A New Risk Predictor in Acute Myocardial Infarction. Is There Still Room for One More?

A cardiologia é uma das especialidades que tradicionalmente utiliza a evidência científica na prática diária, tanto na estratificação de risco como no diagnóstico, na terapêutica e no prognóstico. Um dos temas mais discutidos neste sentido, é a aterosclerose e a inflamação, despertando um grande interesse pelo contínuo conhecimento adquirido ao longo dos últimos dois séculos. Vários autores se destacam neste contexto histórico, por exemplo, Rudolf Virchow no século 19 que descreveu a associação da aterosclerose com a inflamação; Marchand em 1904 que sugeriu a relação entre a aterosclerose e o processo de obstrução das artérias e em 1908, Ignatowski, que observou a relação entre o colesterol da dieta e a aterosclerose. Ao longo destes últimos 100 anos, uma série de artigos elucidaram a sequência fisiopatogênica que hoje conhecemos. O entendimento da formação e a evolução da placa aterosclerótica, através de complexos mecanismos moleculares e da imunidade inata e adaptativa, que culminam com o infarto agudo do miocárdio (IAM) estão bem estabelecidos.[1-4] Em 1974, Friedman GD et al., descreveram o papel da contagem dos leucócitos no prognóstico do IAM,[5] e na sequência, outros estudos destacaram a importância destas células no processo de deterioração e recuperação do miocárdio infartado.[6-8] Nesta mesma linha de investigação, Coste MER et al., investigaram as citocinas em pacientes com infarto do miocárdio com supra de ST (IAMCSST) e a relação com a função ventricular. Observaram um balanço das citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, exceto da IL-6, sugerindo um risco inflamatório residual.[9]

Além destes aspectos relacionados com a placa aterosclerótica e a atividade inflamatória no IAM, outro processo relacionado com estas células chamadas imuno-inflamatórias, como as plaquetas, os leucócitos, os neutrófilos e os linfócitos, ganharam destaque inicialmente na área da oncologia, ao ser descritos como um marcador prognóstico confiável na progressão de vários tumores malignos, pelo chamado “índice de imuno-inflamação sistêmica” (IIIS). A revisão sistemática e metanálise de Zhong et al.,[10] ressalta a importância deste índice na predição de sobrevida, sendo que elevadas taxas foram associadas a um pior prognóstico em tumores sólidos.[10] Além das neoplasias, outros fatores alteram a IIIS, tais como a idade, obesidade, diabete tipo 2, estresse emocional, esteroides exógenos, hormônios sexuais endógenos, distúrbios hematológicos, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trauma.[11]

As células brancas, como os leucócitos e neutrófilos, são abundantes e as primeiras a atuarem como pró-inflamatórios na área infartada. Já as plaquetas, participam do processo pró-inflamatório e pró-trombótico, além de outras ações a longo prazo na aterosclerose. Os linfócitos são células com características imunes cuja ação anti-inflamatória promove a proteção e a recuperação do tecido infartado ou as células já deterioradas. Por estas funções celulares principalmente na fase aguda do infarto, nos últimos anos, muitos autores relataram estes elementos celulares como valor prognóstico nas síndromes coronarianas agudas (SCA). Takahashi et al. em 2007 estudaram 116 casos de IAM da parede anterior, dentro das 12 primeiras horas, submetidos a angioplastia primária, com o objetivo de verificar o grau de acometimento microvascular do ventrículo esquerdo (VE). A análise multivariada demonstrou que o grau dos neutrófilos foi um preditor independente do acometimento microvascular após a angioplastia.[12]

Além da importância destes índices prognósticos, recentemente alguns estudos demonstraram o papel da terapêutica anti-inflamatória na redução de desfechos cardiovasculares. Como o estudo The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) que demonstrou a redução dos desfechos maiores pelo tratamento anti-inflamatório com esta substância monoclonal com ação na interleucina-1 Beta, diminuindo níveis da proteína C reativa ultrassensível.[13] Outro importante estudo, Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) demonstrou a redução de 23% dos desfechos maiores com a utilização da colchicina na doença coronariana crônica.[14]

Num estudo analisando estes três elementos celulares pela relação entre as plaquetas (P), os neutrófilos (N) e os linfócitos (L) - (IIIS: PxN/L), Yang et al. descreveram este índice como preditor de risco independente, sendo superior aos fatores de risco tradicionais.[15]

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Saylik e Akbulut,[16] relacionam o IIIS, utilizando mesmo critério de Yang et al., estudando 843 pacientes portadores IAMCSST, submetidos a angioplastia primária. O índice elevado, foi associado com a idade avançada, maiores taxas de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca, revascularização miocárdica e eventos cardiovasculares maiores. Eles concluíram que o IIIS é um preditor independente. Este estudo ressalta que a utilização da relação das plaquetas, neutrófilos e linfócitos, é superior na predição de risco, do que a razão do neutrófilo-linfócito e à razão plaqueta-linfócito, utilizadas em outros estudos.[17,18] Isto se deve provavelmente à associação de mecanismos compostos da resposta imuno-inflamatória na resposta da agressão principalmente pelos neutrófilos nos primeiros dias e da regeneração celular pela resposta imune e apoptótica dos linfócitos na sequência.[19]

Devemos considerar alguns aspectos metodológicos, pois o estudo foi retrospectivo, unicêntrico, sendo o acompanhamento por telefone ou registros hospitalares e certificados de óbito para a causa de morte. Além disso, não foram relatadas as medicações prévias utilizadas, como as estatinas, colchicina, corticoides, quimioterápicos e outras que possam influenciar nos resultados. Outro fato que poderia interferir na análise dos resultados, foi a coleta dos dados de mortalidade por telefone, prontuários e certificados de óbito. Porém, com os resultados baseados em exames de entrada do hospital e no método empregado, o estudo permitiu demonstrar que este índice de imuno-inflamação tem muita importância prognóstica, sendo facilmente incorporado na prática diária devido a seu baixo custo e facilidade de acesso.

Concluímos que o tema nos remete a “mais uma” ferramenta de estratificação de risco do infarto do miocárdio, de maneira prática e de baixo custo, que facilmente pode ser incorporada à nossa prática.

Cardiology is one of the specialties that traditionally uses scientific evidence in daily practice, both in risk stratification and diagnosis, therapy and prognosis. One of the most discussed topics is atherosclerosis and inflammation, arousing great interest in the continuous knowledge acquired over the last two centuries. Several authors stand out in this historical context, for example, Rudolf Virchow in the 19th century who described the association of atherosclerosis with inflammation; Marchand in 1904, who suggested the relationship between atherosclerosis and the process of clogging of the arteries and in 1908, Ignatowski who observed the relationship between dietary cholesterol and atherosclerosis. Over the last 100 years, many articles have elucidated the pathophysiological sequence that we know today. Understanding atherosclerotic plaque formation and evolution through complex molecular mechanisms and innate and adaptive immunity, which culminate in acute myocardial infarction (AMI), is well established.[1-4] In 1974, Friedman GD et al., described the role of leukocyte count in the prognosis of AMI,[5] and subsequently, other studies highlighted the importance of these cells in the deterioration and recovery of infarcted myocardium.[6-8] In the same line of investigation, Coste MER et al. investigated cytokines in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and the relationship with ventricular function. They observed a balance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, except for IL-6, suggesting a residual inflammatory risk.[9]

In addition to these aspects related to atherosclerotic plaque and inflammatory activity in AMI, another process related to these so-called immuno-inflammatory cells, such as platelets, leukocytes, neutrophils, and lymphocytes, initially gained prominence in the field of oncology when described as a reliable prognostic marker in the progression of various malignant tumors, by the so-called “systemic immuno-inflammation index” (IIIS). The systematic review and meta-analysis by Zhong et al.[10] emphasize the importance of this index in predicting survival since high rates were associated with a worse prognosis in solid tumors.[10] In addition to neoplasms, other factors alter IIIS, such as age, obesity, type 2 diabetes, emotional stress, exogenous steroids, endogenous sex hormones, hematological disorders, stroke, pulmonary embolism, and trauma.[11]

White cells, such as leukocytes and neutrophils, are abundant and the first to act as pro-inflammatory in the infarcted area. On the other hand, platelets participate in the pro-inflammatory and prothrombotic processes and other long-term actions in atherosclerosis. Lymphocytes are cells with immune characteristics whose anti-inflammatory action promotes the protection and recovery of infarcted tissue or cells that have already deteriorated. Due to these cellular functions, mainly in the acute phase of infarction, in recent years, many authors have reported these cellular elements as a prognostic value in acute coronary syndromes (ACS). Takahashi et al. in 2007, studied 116 cases of anterior wall AMI, within the first 12 hours, submitted to primary angioplasty to verify the degree of microvascular involvement of the left ventricle (LV). Multivariate analysis showed that neutrophil grade was an independent predictor of microvascular involvement after angioplasty.[12]

In addition to the importance of these prognostic indices, recently, some studies have demonstrated the role of anti-inflammatory therapy in reducing cardiovascular outcomes. The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) demonstrated the reduction of major outcomes by anti-inflammatory treatment with this monoclonal substance with action on interleukin-1 Beta, decreasing levels of ultrasensitive C-reactive protein.[13] Another important study, the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT), demonstrated a 23% reduction in major outcomes using colchicine in chronic coronary heart disease.[14]

In a study analyzing these three cellular elements by the relationship between platelets (P), neutrophils (N) and lymphocytes (L) - (IIIS: PxN/L), Yang et al. described this index as an independent risk predictor, being superior to traditional risk factors.[15]

In this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Saylik and Akbulut,[16] list the IIIS, using the same criteria as Yang et al., studying 843 patients with STEMI who underwent primary angioplasty. The high index was associated with older age, higher cardiovascular mortality rates, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, hospitalization for heart failure, myocardial revascularization, and major cardiovascular events. They concluded that IIIS is an independent predictor. This study emphasizes that the use of the ratio of platelets, neutrophils and lymphocytes is superior in predicting risk than the neutrophil-lymphocyte ratio and the platelet-lymphocyte ratio used in other studies.[17,18] This is probably due to the combination of mechanisms composed of the immuno-inflammatory response in response to aggression mainly by neutrophils in the first days and cell regeneration by the immune and apoptotic response of lymphocytes in the sequence.[19]

We must consider some methodological aspects, as the study was retrospective, single center, with follow-up by telephone or hospital records and death certificates for the cause of death. In addition, previous medications used, such as statins, colchicine, steroids, chemotherapy drugs and others that could influence the results, were not reported. Another fact that could interfere in the analysis of the results was the collection of mortality data by telephone, medical records and death certificates. However, with the results based on hospital entrance exams and the method used, the study showed that this index of immuno-inflammation has great prognostic importance, being easily incorporated into daily practice due to its low cost and ease of access.

We conclude that the topic reminds us of “one more” tool for stratifying the risk of myocardial infarction in a practical and low-cost way, which can easily be incorporated into our practice.