Heart Failure with Mildly Reduced Ejection Fraction: Therapeutical Considerations and Reasons for This Renaming.

Introdução

A Insuficiência Cardíaca (IC) tem sido classicamente dividida em IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e IC com fração de ejeção preservada (ICFEp). No entanto, para classificar melhor os pacientes com IC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) entre 41 e 49%, diretrizes anteriores introduziram o termo IC com fração de ejeção intermediária (ICFEi).[1] No entanto, logo após sua introdução formal, a ICFEi passou a ser chamada de IC com fração de ejeção levemente reduzida (ICFLER).[2] Neste artigo, exploramos as razões por trás dessa renomeação e o motive que torna essa mudança mais importante do que parece.

Prevalência, características e prognóstico

A ICFLER afeta 13-24% da população com IC.[1] Precisamente no Brasil, 19,6% dos pacientes com IC foram classificados como ICFLER pela comunidade médica.[3] Enquanto diretrizes anteriores indicavam que a ICFLER se assemelhava mais à ICFEp,[1] muitas evidências publicadas desde a introdução do termo mostraram que esse grupo se assemelha mais à ICFEr ou tem características intermediárias.[1] O prognóstico da ICFLER, por outro lado, é melhor do que o da ICFEr.[1] É importante ressaltar que a ICFEr compreende indivíduos com diferentes trajetórias de Fração de Ejecção de Ventrículo Esquerdo (FEVE) (por exemplo, ICFEp com FEVE deteriorada; ICFEr com FEVE melhorada, ou ICFLER com FEVE inalterada), cujos prognósticos são diferentes.[1] Isso reflete a heterogeneidade da ICFLER em comparação com a ICFEr e a ICFEp. Os fenótipos de IC de acordo com a FEVE estão descritos na Figura 1.

Figura 1

Fenótipos de Insuficiência Cardíaca de acordo com a Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo. ICFLER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida; ICmFE: insuficiência cardíaca com melhora da fração de ejeção; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo. A ICFEr abrange pacientes com FEVE ≤ 40%. No entanto, alguns deles podem ter um aumento de 10 pontos em relação à FEVE basal e se tornar ICmFE. A ICFEr compreende FEVE de 41-49%, podendo ser pacientes com FEVE inalterada, com FEVE deteriorada e com FEVE melhorada antes de atingir os critérios de ICmFE. Por fim, os pacientes com FEVE ≥ 50% são classificados como ICFEp.

Considerações terapêuticas para insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida

Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA), Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina (BRAs) e Inibidores do Receptor da Angiotensina-Neprilisina (IRAN)

As evidências de eficácia dos BRAs para ICFEr são controversas. Em uma análise post-hoc do estudo CHARM-Preserved, a candesartana mostrou-se eficaz em comparação ao placebo para redução do desfecho de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por IC (HR: 0,76, IC95%: 0,61-0,96) e hospitalização por IC isolada (HR: 0,72; IC95%: 0,55-0,95).[4] No entanto, em uma análise de desfechos pré-especificados do estudo I-PRESERVE, o irbesartan não teve efeito sobre morte por problemas cardiovasculares ou hospitalização por IC (HR: 0,98; 95%IC: 0,85-1,12) em pacientes com FEVE entre 45 e 59%.[5]

As evidências sobre o efeito de IECAs na ICFLER também são limitadas. No estudo PEP-CHF, o perindopril não teve efeito de redução da mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular ou hospitalização por IC.[6] No entanto, o estudo incluiu uma grande proporção de pacientes com ICFEp.

Em relação aos IRAN, em uma análise pré-especificada do estudo PARAGON-HF, a combinação sacubitril/valsartana reduziu significativamente os casos de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em comparação com apenas valsartana em pacientes com FEVE <57%.[7] Uma análise post-hoc adicional, que combinou dados dos estudos PARAGON-HF e PARADIGM-HF, mostrou uma redução significativa do risco no desfecho composto de hospitalização por IC ou morte cardiovascular em indivíduos com ICFEr e ICFLER.[8] Por esse motivo, o Food and Drug Administration (FDA) expandiu as indicações na bula de sacubitril/valsartana, incluindo ICFEr e ICFLER. Assim, embora essa evidência apenas gere hipóteses, os pacientes com ICFLER provavelmente se beneficiam de sacubitril/valsartana.

Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticoides (ARM)

Uma análise post-hoc do estudo TOPCAT mostrou que, embora a espironolactona traga mais benefícios em casos de FEVE mais baixa, ela não melhorou os resultados em pacientes com FEVE entre 44 e 50%.[9] No entanto, uma diferença regional significativa foi observada. Enquanto os pacientes das Américas tiveram uma redução significativa de 18% no risco de desfecho primário, na Rússia e na Geórgia, a espironolactona não melhorou o prognóstico.[10] Análises adicionais mostraram uma proporção substancial de pacientes da Rússia e da Geórgia que não receberam ou tomaram espironolactona,[11] o que pode explicar essa diferença. Além disso, dados de uma meta-análise que incluiu 11 ensaios clínicos randomizados (ECRs) mostrou que a espironolactona reduziu significativamente o risco de hospitalizações, melhorou a classe funcional da New York Heart Association e diminuiu os níveis de peptídeo natriurético tipo B em pacientes com ICFLER e ICFEp.[12] Assim, a espironolactona é provavelmente eficaz para ICFLER.

Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2)

No estudo EMPEROR-PRESERVED, a empagliflozina reduziu significativamente o risco combinado de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em comparação com placebo em pacientes com FEVE >40%, embora esse benefício tenha vindo da redução nas hospitalizações por IC.[13] Em uma análise de subgrupo pré-especificada, a empagliflozina foi ainda mais eficaz para a ICFLER e reduziu significativamente o risco do desfecho composto em 29% da amostra em comparação com placebo.[13]

Betabloqueadores e Digoxina

Em uma metanálise de dados de pacientes individuais, os betabloqueadores reduziram o risco de mortalidade cardiovascular em pacientes com ICFLER em ritmo sinusal, mas não melhoraram os desfechos de pacientes com ICFLER com fibrilação atrial (FA).[14] A digoxina, por sua vez, não melhorou o prognóstico em um análise post-hoc do estudo DIG, com pacientes com ICFLER.[15] Os ensaios clínicos que investigaram o efeito de terapias medicamentosas para ICFEr estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1

Ensaios clínicos descrevendo o efeito de terapias medicamentosas na insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida

Estudo	Medicação	Metodologia	Intervalo FEVE para o efeito	Mortalidade por todas as causas	mortalidade CV	Morte CV ou internação por IC	Internação por IC
PEP-CHF[6]	Perindopril	Ensaio randomizado	> 45%	1,09 (0,75-1,58)	0,98 (0,63-1,53)	NR	0,86 (0,61-1,20)
CHARM[4]	Candesartana	Análise post-hoc de um estudo randomizado	40-49%	0,79 (0,60-1,04)	0,81 (0,60-1,11)	0,76 (0,61-0,96)	0,72 (0,55-0,95)
I-PRESERVE[5]	Irbesartana	Ensaio randomizado	45-59%	NR	NR	0,98 (0,85-1,12)	NR
PARAGON-HF[7,8]	Sacubitril-Valsartana	Ensaio randomizado	45-50%	NR	NR	0,82 (0,63–1,06)	NR
TOPCAT[9,10]	Espironolactona	Análise post-hoc de um estudo randomizado	44-50%	0,73 (0,49-1,10)	0,69 (0,43-1,12)	0,72 (0,50-1,05)	0,76 (0,46-1,27)
Xiang et al.[12]	Espironolactona	Metanálise de estudos randomizados	> 40%	NR	0,72 (0,31–1,69)	NR	0,84 (0,73–0,95)
Cleland et al.[14]	Bloqueadores beta	Metanálise de dados de pacientes individuais	40-49%	SR: 0,59 (0,34-1,03); AF: 1,30 (0,63-2,67)	SR: 0,48 (0,24-0,97); AF: 0,86 (0,36-2,03)	SR: 0,83 (0,60-1,13); AF: 1,06 (0,58-1,94)	SR: 0,95 (0,68-1,32); AF: 1,15 (0,57-2,32)
EMPEROR-Preserved[13]	Empagliflozina	Ensaio randomizado	> 40%	1,00 (0,87-1,15)	0,91 (0,76-1,09)	0,79 (0,69-0,90)	0,73 (0,61-0,88)
DIG[15]	Digoxina	Análise post-hoc de um estudo randomizado	40-49%	1,08 (0,85-1,37)	1,24 (0,94-1,64)	0,96 (0,79-1,17)	0,80 (0,63-1,03)

CV: cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NR: não reportado.

Necessidades atuais

Diretrizes anteriores sugeriram que pacientes com ICFLER deveriam ser tratados como ICFEp. No entanto, como mencionado anteriormente, esses pacientes se beneficiam de múltiplas terapias das quais os pacientes com ICFEp não tiram proveito. Além disso, a ICFLER é semelhante à ICFEr. Futuros ECRs devem alocar pacientes com ICFLER para que as recomendações possam ser estendidas a esse grupo. Isso poderia ser feito pela inclusão da ICFLER em estudos sobre ICFEr ou por meio de estudos específicos para essa população, embora seja uma alternativa desafiadora.

Conclusões

A ICFEi se assemelha principalmente à ICFEr e se beneficia de várias terapias. A transição de seu antigo nome para ICFLER é apropriada e dá a sensação de que esses pacientes se beneficiam das terapias de ICFEr. Isso pode levar a um aumento na adoção de terapias baseadas em diretrizes, melhorando os resultados nesse grupo de pacientes historicamente esquecido.

Introduction

Heart failure (HF) has been classically divided into HF with reduced ejection fraction (HFrEF) and HF with preserved ejection fraction (HFpEF). However, to better classify HF patients with a left ventricular ejection fraction (LVEF) between 41 and 49%, previous guidelines have introduced the term HF with mid-range ejection fraction.[1] Nonetheless, shortly after its formal introduction, HF with mid-range ejection fraction is now called HF with mildly reduced ejection fraction (HFmrEF).[2] In this letter, we explore the reasons behind this renaming and why this change is more important than it may seem.

Prevalence, Characteristics and Prognosis

HFmrEF comprises 13-24% of the HF population.[1] Specifically in Brazil, 19.6% of HF patients were classified as HFmrEF in the community.[3] While previous guidelines indicated that HFmrEF resembled more HFpEF,[1] extensive evidence published since its introduction showed this group is more similar to HFrEF or have intermediate characteristics.[1] On the other hand, prognostically, HFmrEF has better outcomes than HFrEF.[1] Importantly, HFmrEF comprehends individuals with different LVEF trajectories (e.g. HFpEF with a deteriorated LVEF; HFrEF with an improved LVEF or HFmrEF with an unchanged LVEF) that have different prognosis.[1] This highlights the heterogeneity of HFmrEF compared with HFrEF and HFpEF. HF phenotypes according to LVEF are described in Figure 1.

Figure 1

Heart Failure Phenotypes according to Left Ventricular Ejection Fraction. HFmrEF – heart failure with mildly reduced ejection fraction; HFimpEF – heart failure with improved ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; LVEF> left ventricular ejection fraction. HFrEF covers patients with a LVEF ≤ 40%. Nonetheless, some of these patients can have a 10-point increase from baseline LVEF and become HFimpEF. HFmrEF comprises patients with LVEF from 41-49%, which could be patients with an unchanged LVEF; patients with a deteriorate LVEF and patients with an improved LVEF before reaching HFimpEF criteria. Finally, patients with a LVEF ≥ 50% are classified as HFpEF.

Therapeutical Considerations for Heart Failure with Mildly Reduced Ejection Fraction

Angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEi), Angiotensin receptor blockers (ARBs) and Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors (ARNI)

Evidence for the effectiveness of ARBs in HFmrEF is controversial. In a post-hoc analysis of the CHARM-Preserved trial, candesartan was shown to be effective compared to placebo in reducing the composite end-point of cardiovascular (CV) death or HF hospitalization (HR: 0.76, 95%CI: 0.61-0.96) and HF hospitalization alone (HR: 0.72; 95%CI: 0.55-0.95).[4] However, in a prespecified analysis of the I-PRESERVE trial, irbesartan had no effect on CV death or HF hospitalization (HR: 0.98; 95%CI: 0.85-1.12) in patients with a LVEF between 45 and 59%.[5] Evidence on the effect of ACEi in HFmrEF is limited. In the PEP-CHF trial observed perindopril had no effect on reducing all-cause mortality, CV death or HF hospitalization.[6] Nevertheless, this trial included a large proportion of HFpEF patients. Regarding ARNI, in a prespecified analysis of the PARAGON-HF trial, sacubitril/valsartan significantly reduced CV death or HF hospitalization compared with valsartan alone in patients with a LVEF <57%.[7] A further post-hoc analysis that combined data from the PARAGON-HF and PARADIGM-HF trials, showed that individuals with HFrEF and HFmrEF had a significant risk reduction in the composite endpoint of HF hospitalization or CV death.[8] For this reason, the FDA extended the indication of sacubitril/valsartan in the package insert to include HFrEF and HFmrEF. Therefore, although this evidence is hypothesis-generating only, patients with HFmrEF probably benefit from sacubitril/valsartan.

Mineralocorticoid receptor antagonists (MRA)

A post-hoc analysis of the TOPCAT trial showed that, although spironolactone had greater benefits at lower LVEF, it did not improve outcomes in patients with LVEF between 44 and 50%.[9] Nonetheless, a significant regional difference was observed in the TOPCAT trial. While patients enrolled in the Americas had a significant 18% risk reduction in the primary outcome, in Russia and Georgia, spironolactone did not improve prognosis.[10] Further analysis showed that a substantial proportion of patients enrolled in Russia and Georgia did not receive or take spironolactone,[11] which can explain this difference. Also, data from a meta-analysis that included 11 randomized controlled trials (RCTs) showed spironolactone significantly reduced the risk of hospitalizations, improved New York Heart Association functional class and decreased levels of b-type natriuretic peptide in HFmrEF and HFpEF patients.[12] Thus, spironolactone is probably effective in HFmrEF.

Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors

In the EMPEROR-PRESERVED trial, empagliflozin significantly reduced the combined risk of CV death or HF hospitalization compared with placebo in patients with a LVEF >40%, although this benefit came from the reduction in HF hospitalizations.[13] In a prespecified subgroup analysis, empagliflozin was even more effective in HFmrEF, and significantly reduced the risk of the composite outcome by 29% compared with placebo.[13]

Beta-blockers and Digoxin

In an individual patient data meta-analysis, beta-blockers reduced the risk of CV mortality in HFmrEF patients in sinus rhythm, but did not improve endpoints in HFmrEF patients with AF.[14] Digoxin, on the other hand, did not improve prognosis in a post-hoc analysis of the DIG trial for HFmrEF patients.[15] Clinical Trials that investigated the effect of drug therapies for HFmrEF are described in Table 1.

Table 1

Clinical trials describing the effect of drug therapies in Heart Failure with Mildly Reduced Ejection Fraction

Study	Drug	Methodology	LVEF range for the Effect	All-Cause Mortality	CV Mortality	CV Death or HF Hospitalization	HF Hospitalization
PEP-CHF[6]	Perindopril	Randomized Trial	> 45%	1.09 (0.75-1.58)	0.98 (0.63-1.53)	NR	0.86 (0.61-1.20)
CHARM[4]	Candesartan	Post-hoc analysis of a randomized trial	40-49%	0.79 (0.60-1.04)	0.81 (0.60-1.11)	0.76 (0.61-0.96)	0.72 (0.55-0.95)
I-PRESERVE[5]	Irbesartan	Randomized Trial	45-59%	NR	NR	0.98 (0.85-1.12)	NR
PARAGON-HF[7,8]	Sacubitril-Valsartan	Randomized Trial	45-50%	NR	NR	0.82 (0.63–1.06)	NR
TOPCAT[9,10]	Spironolactone	Post-hoc analysis of a randomized trial	44-50%	0.73 (0.49-1.10)	0.69 (0.43-1.12)	0.72 (0.50-1.05)	0.76 (0.46-1.27)
Xiang et al.[12]	Spironolactone	Meta-analysis of randomized trials	> 40%	NR	0.72 (0.31–1.69)	NR	0.84 (0.73–0.95)
Cleland et al.[14]	Beta-blockers	Meta-analysis of individual patient data	40-49%	SR: 0.59 (0.34-1.03); AF: 1.30 (0.63-2.67)	SR: 0.48 (0.24-0.97); AF: 0.86 (0.36-2.03)	SR: 0.83 (0.60-1.13); AF: 1.06 (0.58-1.94)	SR: 0.95 (0.68-1.32); AF: 1.15 (0.57-2.32)
EMPEROR-Preserved[13]	Empagliflozin	Randomized Trial	> 40%	1.00 (0.87-1.15)	0.91 (0.76-1.09)	0.79 (0.69-0.90)	0.73 (0.61-0.88)
DIG[15]	Digoxin	Post-hoc analysis of a randomized trial	40-49%	1.08 (0.85-1.37)	1.24 (0.94-1.64)	0.96 (0.79-1.17)	0.80 (0.63-1.03)

AF: atrial fibrillation; CV: cardiovascular; HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; SR: sinus rhythm.

Current needs

Previous guidelines suggested HFmrEF patients should be treated as HFpEF. However, as previously mentioned, these patients benefit from multiple therapies that HFpEF patients do not. In addition, as seen, HFmrEF is similar to HFrEF. Future RCTs should randomize HFmrEF patients so guideline recommendations can be extended to this group. This could be accomplished through the inclusion of HFmrEF in HFrEF trials or by conducting trials specifically for this population, although this is a challenging alternative.

Conclusions

HFmrEF mostly resembles HFrEF and benefits from multiple therapies. The transition from its former name HF with mid-range ejection fraction to HFmrEF is appropriate and gives the sense that these patients benefit from HFrEF therapies. This may lead to an increase in the adoption of guideline-directed medical therapies, improving outcomes in this historically forgotten group of patients.