Riociguat: An Alternative to Treat Pulmonary Hypertension.

Nos últimos anos, avanços significativos foram alcançados no conhecimento da patologia da hipertensão pulmonar (HP), o que foi realizado em um esforço de pesquisa para identificar novas estratégias de tratamento. Entre os 5 subgrupos clínicos da HP, a mais comum é a hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática, associada ao aumento da morbidade e mortalidade.[1] Capacidade de exercício, classe funcional da OMS, valores hemodinâmicos, achados de imagem e biomarcadores de disfunção miocárdica são parâmetros utilizados para predizer a sobrevida de pacientes com HP.[2] Este é um grande desafio clínico; a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a variabilidade entre as terapias pioram porque se espera uma decisão adequada do profissional de saúde, pois pode afetar o resultado. O diagnóstico rápido é essencial e pode justificar que todos os pacientes com diagnósticos suspeitos sejam encaminhados a um centro especializado. O diagnóstico rápido é essencial e pode justificar que todos os pacientes com diagnósticos suspeitos sejam encaminhados a um centro especializado. O tratamento depende da classificação da HP, incluindo principalmente as drogas específicas isoladas ou em combinação que têm como alvo os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5i),[3] estimuladores solúveis da guanilato ciclase (GCs), antagonistas do receptor de endotelina, análogos de prostaciclina e agonistas do receptor de prostaciclina que interferem na disfunção vascular das artérias pulmonares.[4] Como a HAP é uma doença que inclui vasoconstrição de arteríolas pré-capilares e lesões obstrutivas, hiperproliferativas e vasculares, essas drogas não têm como alvo o remodelamento vascular e certamente não melhoram a função cardíaca. Assim, é essencial a busca de vasodilatadores pulmonares que interfiram nestas relevantes vias moleculares.[5]

Na edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Spilimbergo et al.,[6] relatam um estudo de acompanhamento no qual pacientes com HP foram tratados com um estimulante do GCs, riociguate, que é aprovado para o tratamento da HAP porque aumenta a via do GMP cíclico do óxido nítrico (NO). Os autores descrevem a evolução dos casos vivos ao longo de 3 anos, com foco na HAP (tipo 1) e HP tromboembólica crônica (HPTEC, tipo 4). O riociguate aumenta a atividade do GCs, que é o receptor intracelular do NO, que tem efeitos vasodilatadores e antiproliferativos nos vasos sanguíneos, incluindo as artérias pulmonares. Considerando a coorte de 31 pacientes, 32% estavam em classe funcional II da OMS e esse valor aumentou para 71% após 3 anos de tratamento com riociguate. Os autores destacam que o riociguate interferiu no processo da doença porque a maioria dos pacientes tratados com riociguate demonstrou parâmetros de risco estáveis ou melhores em 3 anos de seguimento. Anteriormente, Ghofrani et al.,[7] demonstraram que o riociguate, por meio da ativação direta do GCs, promoveu aumento do GMP cíclico e consequentemente vasodilatação pulmonar, e sua administração 3 vezes ao dia em pacientes com HAP melhorou as concentrações séricas de peptídeo natriurético tipo N terminal pro B (NT-proBNP), tempo para piora clínica e classe funcional da OMS.[7] A redução dos níveis de NT-proBNP não foi observada por Spilimbergo et al.,[6] possivelmente explicada pelo pequeno número de pacientes incluídos no estudo. Da mesma forma, em 2015, o estudo CHEST-2 descreveu que a administração prolongada de riociguate em pacientes com HPTEC melhorou o exercício e a capacidade funcional.[8,9] Todas as classes de agentes específicos para HP são caras e não proporcionam a cura, mas reduzem a internação hospitalar e melhoram a capacidade funcional. O riociguate pode ser uma opção alternativa para pacientes com HAP que não respondem ao tratamento com PDE5i9, pois pode estimular GCs independentemente do NO.[10]

Há fortes evidências que sugerem que o riociguate é uma intervenção promissora para melhorar o prognóstico de pacientes com HP.

In recent years, significant progress has been achieved regarding the knowledge of the pathobiology of pulmonary hypertension (PH), which was conducted in a research effort to identify new treatment strategies. Among the 5 clinical subgroups of PH, the most common is idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH), associated with increased morbidity and mortality rate.[1] Exercise capacity, WHO functional class, hemodynamic values, findings on imaging, and biomarkers of myocardial dysfunction are parameters used to predict the survival of patients with PH.[2] This is a great clinical challenge; the improvement of patients’ quality of life and the variability between therapies worsens because a proper care provider decision is expected since it might affect the outcome. Rapid diagnosis is essential and could justify that all patients with suspected diagnoses should be referred to an expert center. Treatment depends on the classification of PH, including primarily the specific drugs alone or in combination which target the phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5i),[3] soluble guanylate cyclase (GCs) stimulators, endothelin receptor antagonists, prostacyclin analogs, and prostacyclin receptor agonists which interfere with the vascular dysfunction of pulmonary arteries.[4] Since PAH is a disease that includes vasoconstriction of pre-capillary arterioles and obstructive, hyperproliferative and vascular lesions, these drugs do not target vascular remodeling and certainly do not improve cardiac function. Thus, it is essential to search for pulmonary vasodilators that interfere with this relevant molecular pathways.[5]

In issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Spilimbergo et al.[6] report a follow-up study in which patients with PH were treated with an GCs stimulant, riociguat, which is approved for treating PAH because it augments the nitric oxide (NO)-cyclic GMP pathway. The authors describe live cases outcome spanning 3 years, focusing on PAH (type 1) and chronic thromboembolic PH (CTEPH, type 4). Riociguat increases the activity of GCs, which is the intracellular receptor for NO, that has vasodilatory and antiproliferative effects on blood vessels, including the pulmonary arteries. Considering the cohort of 31 patients, 32% were in WHO functional class II and this value increased to 71% after 3 years of treatment with riociguat. The authors highlighted that riociguat interfered with the disease process because most patients treated with riociguat demonstrated stable or better risk parameters at 3 years of follow-up. Previously, Ghofrani et al.[7] demonstrated that riociguat, through the direct activation of GCs, promoted an increase in cyclic GMP and consequently pulmonary vasodilation, and its administration 3 times daily in patients with PAH improved serum N terminal pro B type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations, time to clinical worsening, and WHO functional class.[7] Reduction of NT-proBNP levels was not observed by Spilimbergo et al.,[6] possibly explained by the small number of patients included in the study. Similarly, in 2015, the CHEST-2 study described that long-term administration of riociguat in patients with CTEPH improved exercise and functional capacity.[8,9] All classes of PH-specific agents are expensive and will not provide the cure but reduce hospital admission and improve functional capacity. Riociguat might be an alternative option for patients with PAH who do not respond sufficiently to treatment with PDE5i[9] since it can stimulate GCs independently of NO.[10]

There is strong evidence to suggest that riociguat is a promising intervention to improve the prognosis of patients with PH.