Soluble Guanylate Cyclase Stimulators (Riociguat) in Pulmonary Hypertension: Data from Real-Life Clinical Practice in a 3-Year Follow-Up.

BACKGROUND: Pulmonary hypertension (PH) is a rare and complex disease with poor prognosis, which requires lifelong treatment.
OBJECTIVE: To describe 3-year follow-up real-life data on treatment with soluble guanylate cyclase stimulators (Riociguat) of patients with PH, measuring current risk assessment parameters.
METHODS: This study retrospectively collected clinical and epidemiological data of patients with PH of group 1 (pulmonary arterial hypertension) and group 4 (chronic thromboembolic PH). Non-invasive and invasive parameters corresponding to the risk assessment were analyzed at baseline and follow-up. Statistical analyses were performed using the SPSS 18.0 software, and p-values < 0.050 were considered statistically significant.
RESULTS: In total, 41 patients receiving riociguat were included in the study. Of them, 31 had already completed 3 years of treatment and were selected for the following analysis. At baseline, 70.7% of patients were in WHO functional class III or IV. After 3 years of treatment, the WHO functional class significantly improved in all patients. In addition, the median of the 6-minute walk test (6MWT) significantly increased from 394 ± 91 m at baseline to 458 ± 100 m after 3 years of follow-up (p= 0.014). The three-year survival rate was 96.7%.
CONCLUSION: In our real-life cohort, most patients with PH treated with riociguat showed stable or improved risk parameters, especially in the 6MWT, at 3 years of follow-up.

Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é uma condição clínica progressiva caracterizada pela elevação da pressão arterial pulmonar média (PAPm) acima de 20 mmHg em repouso[1] Antes da era moderna da terapia para HP, a expectativa de vida média após o diagnóstico era 2,8 anos para adultos com HP.[2] O desenvolvimento e a disponibilidade de novas terapias aumentaram significativamente a qualidade de vida e a sobrevida de pacientes com HP.[3 , 4]

A HP é classificada em cinco subgrupos clínicos: hipertensão arterial pulmonar (HAP), HP devido a doença cardíaca esquerda, HP devido a doença pulmonar crônica; HP tromboembólica crônica (HPTEC), e HP com mecanismos multifatoriais e/ou pouco claros.[3] Essa categorização considera a apresentação clínica similar, achados patológicos, características hemodinâmicas, e estratégia de tratamento.[5] Especificamente, a HAP (grupo 1) e HPTEC (grupo 4) são caracterizadas como HP pré-capilares, com pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥3 unidades Wood.1 Embora a HPTEC tenha origem um tromboembolismo pulmonar crônico, as doenças HAP e HPTEC apresentam perda e remodelagem obstrutiva do leito vascular pulmonar, resultando em pressão arterial pulmonar elevada e RVP, insuficiência cardíaca direita progressiva e morte.[6]

Além de apresentar semelhanças fisiopatológicas, a HAP e a HPTEC também têm semelhanças no tratamento farmacológico. A endarterectomia pulmonar ainda é o tratamento de escolha para pacientes com HPTEC cirúrgica; entretanto, para aqueles considerados inoperáveis, a evidência científica justificar o início de uma terapia médica e a consideração de angioplastia pulmonar por balão.[7]

O estimulador de guanilato ciclase solúvel (riociguate) tem um modo de ação duplo: 1) estimula diretamente a guanilato ciclase solúvel independentemente do óxido nítrico e 2) aumenta a sensibilidade da guanilato ciclase solúvel ao óxido nítrico.[8 , 9] Como se sabe que pacientes com HAP ou HPTEC têm níveis reduzidos de óxido nítrico,[10] esse modo de ação é muito importante para melhorar a dinâmica da vasculatura pulmonar. Estudos anteriores demonstraram que o riociguate melhorou significativamente a capacidade de exercício, bem como desfechos secundários, tais como RVP, classe funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS) e peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal (NT-proBNP) em pacientes com HAP[11] e HPTEC.[12] Com base nesses resultados, o riociguate foi aprovado para tratamento de adultos com HAP em monoterapia ou em combinação,[5] e é o único medicamento aprovado por agências regulatórias americanas, europeias e brasileiras para o tratamento de HPTEC inoperável ou HP residual.[13 , 14] Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi descrever dados de vida real do tratamento de pacientes com HP do grupo 1 (HAP) e do grupo 4 (HPTEC) com riociguate no Brasil, medindo parâmetros de avaliação de risco atuais.

Métodos

Seleção dos pacientes

Todos os pacientes com HAP e HPTEC que iniciaram o tratamento com riociguate entre 2010 e 2020 no Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre foram incluídos e analisados retrospectivamente ( Figura 1 ). Trata-se de um centro de referência para o tratamento da HP que participa dos principais estudos clínicos multicêntricos na região desde 2005. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (número: 30199714.6.0000.5335). O diagnóstico da HP foi confirmado por um cateterismo do coração direito (CCD) em todos os pacientes.

Figura 1

– Fluxograma dos pacientes durante o estudo. HAP: hipertensão arterial pulmonar; HPTEC: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.

Procedimentos

Características demográficas e clínicas foram coletadas na linha de base, aos 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos de acompanhamento. Esses parâmetros incluíram a determinação da etiologia da HP, classe funcional da OMS, teste da caminhada de seis minutos (TC6M), NT-proBNP, e medições hemodinâmicas.

A linha de base foi definida no momento da estabilidade do medicamento antes de iniciar o tratamento com riociguate. A classe funcional da OMS foi determinada pelo médico atendente em cada visita. O TC6M foi realizado de acordo com as diretrizes da ATS.[15] O CCD foi realizado usando-se um cateter Swan-Ganz. O débito cardíaco foi medido por termodiluição. A sobrevida foi estabelecida com base em registros médicos eletrônicos.

Análise estatística

A distribuição normal foi verificada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal são expressas como médias ± desvio padrão (DP). Variáveis com distribuição distorcida passaram por transformação logarítmica antes das análises e são apresentadas como medianas (25º – 75º percentis).[16] Dados categóricos são expressos como números absolutos e porcentagens.

Características clínicas, laboratoriais e hemodinâmicas foram comparadas entre os grupos (HAP e HPTEC) por testes t de Student não pareado[16] ou χ2, conforme apropriado. As diferenças entre linha de base, aos 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos de acompanhamento foram comparadas pelo teste t de Student pareado. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se testes de correlação de Pearson. Foram realizadas análises estatísticas usando o software SPSS 18.0 (SPSS, Chicago, IL), e os p-valores <0,050 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Um total de 41 pacientes que haviam sido tratados com riociguate se qualificaram para a análise. Entre eles, 31 já tinham concluído 3 anos de tratamento e foram selecionados para a seguinte análise ( Figura 1 ).

As características demográficas e clínicas de linha de base da população do estudo são apresentadas na Tabela 1 . Dos 41 pacientes cadastrados neste estudo, 24 pacientes foram classificados como portadores de HAP (grupo 1) e 17 pacientes, como portadores de HPTEC (grupo 4). As etiologias mais comuns da HAP foram idiopáticas (67%). Os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (70,7%), com uma idade média no momento do diagnóstico de HP de 42,2 ± 3,5 anos. A maioria dos participantes apresentaram manifestações moderadas a graves da doença na linha de base, com 70,7% dos pacientes apresentando classe funcional da OMS III ou IV. No geral, os níveis medianos de NT-proBNP foram 655 pg/ml e a média do TC6M foi de 386 metros. Hemodinamicamente, os pacientes apresentaram uma PAPm de 45,5 ± 11,7 mmHg; RVP de 9,8 ± 1,0 Wood; índice cardíaco (IC) de 2,7 ± 0,1 L/min ( Tabela 1 ). É importante notar que não há diferença entre os grupos de HAP e HPTEC em relação às características analisadas ( Tabela 1 ).

Tabela 1

– Características de linha de base de pacientes tratados com riociguate

Características da linha de base	Total (n= 41)	HAP (n= 24)	HPTEC (n= 17)	P- valor *
Sexo, n (% masculino)	12 (29,3)	7 (29,1)	5 (29,4)	0,889
Idade no diagnóstico, anos	42,2 ± 3,5	40,0 ± 4,3	55,7 ± 15,1	0,514
IMC (kg/m2)	27,3 ± 1,5	26,7 ± 4,6	29,0 ± 1,5	0,732
Classificação HAP (n)
Idiopática	-	16	-	-
Familiar	-	1	-
Associada a doença do tecido conjuntivo	-	4	-
Associada a doença cardíaca congênita	-	1	-
Associada a uso de anorexígeno ou anfetamina	-	1	-
Associada a HIV	-	1	-
Classe funcional OMS, n (%)
II	12 (29,3)	7 (29,2)	5 (29,5)	0,087
III	26 (63,4)	17 (70,8)	9 (52,9)
IV	3 (7,3)	0 (0,0)	3 (17,6)
Medicamentos para HP concomitantes, n (%)
Antagonista do receptor da endotelina	18	14 (77,8)	4 (22,2)	0,080
Prostanoide	2	1 (50,0)	1 (50,0)	0,999
Anticoagulante	17	10 (58,8)	7 (41,2)	0,999
Diuréticos	15	9 (60,0)	6 (30,0)	0,999
Distância na caminhada de 6 minutos (m)	386,1 ± 99,2	410,4 ± 72,4	346,5 ± 136,5	0,201
NT-proBNP (pg/mL)	655 (127 - 1191)	190 (90 – 1028)	793 (259 - 2554)	0,570
PAP sistólica (mmHg)	81,1 ± 3,0	79,9 ± 18,3	82,9 ± 21,3	0,487
PAP diastólica (mmHg)	36,2 ± 1,7	38,8 ± 11,7	33,8 ± 6,6	0,121
PAPm (mmHg)	45,5 ± 11,7	55,4 ± 13,4	44,6 ± 8,4	0,410
POAP (mmHg)	7,8 ± 0,4	7,3 ± 0,5	9,5 ± 0,3	0,131
RVP	9,8 ± 1,0	11,4 ± 0,8	9,0 ± 0,5	0,211
Índice cardíaco (L/min)	2,7 ± 0,1	2,7 ± 0,8	2,5 ± 0,8	0,921
Débito cardíaco (L/min)	4,9 ± 0,3	4,7 ± 1,3	4,9 ± 0,7	0,778

Os resultados são apresentados como média ± DP, n (%), ou mediana (25º - 75º), conforme apropriado. HPTEC: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; PAPm: pressão arterial pulmonar média; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal; IMC: índice de massa corporal; HAP: hipertensão arterial pulmonar; PAP: pressão arterial pulmonar; POAP: pressão de oclusão da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; OMS: Organização Mundial de Saúde. *p-valor calculado usando o teste χ

Durante os 3 anos de acompanhamento do paciente, observou-se uma melhoria da capacidade funcional, conforme ilustrado na Figura 2 . Durante o acompanhamento, o número de pacientes na classe funcional III diminuiu, e o da classe funcional II aumentou ( Figura 2a ). Considerando apenas os pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento (n= 31), na linha de base, 61% dos pacientes estavam na classe funcional III e após 3 anos de tratamento com riociguate, 10% dos pacientes continuaram na classe funcional III. Da mesma forma, na linha de base, 32% dos pacientes estavam na classe funcional II e, depois do tratamento, 71% dos pacientes estavam na classe funcional II. Particularmente, o número de pacientes na classe funcional I aumentou de 0, na linha de base, para 5, após 3 anos de tratamento ( Figura 2b ).

Figura 2

– Alteração ao longo do tempo na classe funcional da OMS para pacientes com hipertensão pulmonar. A) Dados de todos os 41 pacientes na linha de base e nos períodos de acompanhamento. B) Dados de todos os 31 pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento.

As características clínicas dos 31 pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento estão descritas na Tabela 2 . Nossos resultados demonstraram uma melhora significativa de 64 m após 3 anos de tratamento com riociguate em comparação com a linha de base (p= 0,014). Após a estratificação por etiologia de HP, observou-se uma redução de 59 m nos pacientes com HAP (p= 0,045) e de 70 m em pacientes com HPTEC (p= 0,080). Além disso, conforme mostrado na Figura 3 , o TC6M melhorou significativamente a 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos, em comparação com os resultados da linha de base. Embora a redução nos níveis de NT-proBNP não seja estatisticamente significativa, pode-se observar uma redução clinicamente importante de 663 pg/ml nos níveis de NT-proBNP após o tratamento com riociguate ( Tabela 2 e Figura 4 ). Ademais, há uma correlação negativa entre o TC6M e os níveis de NT-proBNP após 3 anos de acompanhamento (r= -0,520, p= 0,027). Não se observou nenhuma alteração significativa em PAD ou IC nas aferições de linha de base em comparação com o acompanhamento de 3 anos. De acordo com a estratificação de risco não invasiva francesa, nenhum paciente tinha risco baixo na linha de base e 7 pacientes chegaram ao status de risco baixo após 3 anos de tratamento. Durante o período de acompanhamento, um único paciente (3,2%) morreu devido a causas associadas a HP, e essa morte ocorreu em um paciente com classe funcional III na linha de base.

Tabela 2

– Alterações em aferições clínicas e laboratoriais após 3 anos de tratamento com riociguate

Característica	Linha de base (n= 31)	3 anos (n= 31)	Δ	p-valor*
PAP sistólica (mmHg)	81,6 ± 16,1	78,2 ± 14,2	-3,4	0,500
PAP diastólica (mmHg)	35,1 ± 5,2	34,2 ± 4,7	-0,9	0,618
PAPm (mmHg)	43,5 ± 9,0	39,6 ± 3,4	-3,9	0,253
POAP (mmHg)	7,3 ± 1,8	9,6 ± 3,1	2,3	0,013
RVP	9,3 ± 3,0	7,9 ± 3,1	-1,4	0,157
Índice cardíaco (L/min)	2,9 ± 0,8	2,7 ± 0,7	-0,2	0,170
Débito cardíaco (L/min)	5,2 ± 1,5	5,0 ± 1,5	-0,2	0,504
Distância na caminhada de 6 minutos (m)	394 ± 91	458 ± 100	64	0,014
NT-proBNP (pg/mL)	793 (145 - 1235)	130 (58 - 980)	-663	0,197

Os resultados são apresentados como média ± DP, ou mediana (25º - 75º), conforme apropriado. PAPm: pressão arterial pulmonar média; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal; PAP: pressão arterial pulmonar; POAP: pressão de oclusão da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar. *p-valor calculado usando o teste t de Student pareado em comparação à linha de base.

Figura 3

– Alteração ao longo do tempo no teste da caminhada de seis minutos (TC6M) em pacientes com hipertensão pulmonar. *p-valor< 0,05; +p-valor< 0,10; Teste t de Student pareado comparado com a linha de base.

Figura 4

– Alteração ao longo do tempo no fragmento do Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal (NT-proBNP) para pacientes com hipertensão pulmonar.

Além disso, nosso centro também observou os resultados de um subgrupo de 10 pacientes que completaram 10 anos de uso de riociguate. Na mesma linha dos resultados de 3 anos de acompanhamento, os status clínicos desses pacientes também foram satisfatórios com baixo risco e boa tolerância ao tratamento.

Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a detalhar a experiência em vida real de tratamento de HAP e HPTEC com riociguate por pelo menos 3 anos. Nessa coorte da vida real, demonstrou-se uma melhoria no TC6M e na classe funcional da OMS nos dois grupos, HAP e HPTEC.

O TC6M é uma ferramenta simples para a avaliação da capacidade funcional de exercício, que reflete a capacidade do indivíduo de desempenhar atividades de rotina. Além disso, os pacientes estão familiarizados com ela[5] e ela foi o desfecho mais utilizado principalmente em ensaios clínicos de terapias de HP.[17] Entre os testes ergométricos, o TC6M demonstrou ter a melhor capacidade de capturar as alterações na capacidade de exercício além de demonstrar ser um preditor independente de morbidade e mortalidade na HP.[18 - 20]

Nossos resultados demonstraram uma melhora significativa de 64 m após 3 anos de tratamento com riociguate, que está de acordo com os achados de melhorias em TC6M em vários estudos, em ensaios randomizados controlados[11 , 12] bem como em estudos de extensão,[21 , 22] de rótulo aberto[23 , 24] e de vida real.[25] Além disso, nossos dados apresentaram um aumento gradual da distância de TC6M, de 3 meses a 3 anos após o início do tratamento, com uma mediana final acima de 440 m, que é considerado um status de baixo risco para os pacientes.[5]

As diretrizes de tratamento de 2015 da Sociedade Europeia de Cardiologia ( European Society of Cardiology –ESC)/Sociedade Europeia Respiratória (European Respiratory Society – ERS) recomendam avaliações de risco regulares em pacientes de HAP, para controlar os pacientes com foco no baixo risco.[5] A avaliação de risco é realizada usando-se uma abordagem multidimensional, mas há versões abreviadas, tais como o método não invasivo de registro francês, que avalia TC6M, NT-proBNP e classe funcional da OMS.[17] Nesse contexto, também foram identificadas melhorias em NT-proBNP e na classe funcional da OMS em nossos pacientes tratados com riociguate. Além disso, sete pacientes alcançaram o status de baixo risco. Esses resultados enfatizam os benefícios do medicamento para alcançar os objetivos do tratamento e, talvez, reduzir a mortalidade de 1 ano estimada. Relatórios anteriores encontraram melhorias significativas nesses parâmetros[11 , 12] e o alcance do escore de baixo risco[17] após o tratamento com riociguate. Nossos dados provavelmente não alcançaram a significância estatística devido ao tamanho pequeno da amostra.

Nosso estudo teve algumas limitações. Primeiramente, devido ao desenho de coorte de vida real de nosso estudo, o número de pacientes em cada visita variou. Segundo, esse é um estudo retrospectivo com uma amostra reduzida. Terceiro, os resultados vêm de um centro único. Portanto, essas limitações devem ser consideradas ao se interpretar os resultados.

Conclusão

Em nossa coorte de vida real, a maioria dos pacientes com HP tratados com riociguate demonstraram parâmetros de risco estáveis ou melhores, especialmente o TC6M, aos 3 anos de acompanhamento. Além disso, nossos dados conseguiram reproduzir os resultados de estudos fundamentais durante nosso acompanhamento.

Introduction

Pulmonary hypertension (PH) is a progressive clinical condition, characterized by the elevation of mean pulmonary arterial pressure (mPAP) to greater than 20 mmHg when at rest.[1] Prior to the modern era of PH therapy, the average life expectancy after diagnosis had been 2.8 years for adults with PH.2 The development and availability of new therapies have significantly improved the quality of life and the survival of PH patients.[3 , 4]

PH is classified into five clinical subgroups: pulmonary arterial hypertension (PAH), PH due to left-sided heart disease, PH due to chronic lung disease, chronic thromboembolic PH (CTEPH), and PH with an unclear and/or multifactorial mechanisms.[3] This categorization considers a similar clinical presentation, pathological findings, hemodynamic characteristics, and treatment strategy.[5] Specifically, PAH (group 1) and CTEPH (group 4) are characterized as pre-capillary PH, with pulmonary arterial wedge pressure ≤15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) ≥3 Wood Units.[1] Although CTEPH originates from a chronic pulmonary thromboembolism, PAH and CTEPH diseases present loss and obstructive remodeling of the pulmonary vascular bed, resulting in elevated pulmonary arterial pressure and PVR, progressive right heart failure, and death.[6]

In addition to presenting pathophysiological similarities, PAH and CTEPH also have similarities in pharmacological treatment. Pulmonary endarterectomy remains the treatment of choice for patients with surgical CTEPH; however, for those considered inoperable, scientific evidence supports the initiation of medical therapy and the consideration of balloon pulmonary angioplasty.[7]

The soluble guanylate cyclase stimulator (riociguat) has a dual mode of action: 1) it directly stimulates soluble guanylate cyclase independently of nitric oxide and 2) it increases the sensitivity of soluble guanylate cyclase to nitric oxide.[8 , 9] As it is known that patients with PAH or CTEPH have reduced levels of nitric oxide,[10] this mode of action is very important to improve the dynamics of the pulmonary vasculature. Previous studies have shown that riociguat significantly improved exercise capacity, as well as secondary endpoints, such as PVR, the World Health Organization (WHO) functional class, and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with PAH[11] and CTEPH.[12] Based on these results, riociguat was approved for the treatment of adults with PAH in monotherapy or in combination,[5] and it is the only medication approved by American, European, and Brazilian regulatory agencies for the treatment of inoperable CTEPH or residual PH.[13 , 14] In this context, the aim of this study was to describe real-life data on the treatment of patients with PH from group 1 (PAH) and group 4 (CTEPH) with riociguat in Brazil, measuring current risk assessment parameters.

Methods

Selection of patients

All patients with PAH and CTEPH who started the treatment with riociguat between 2010 and 2020 at the Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre were included and analyzed retrospectively ( Figure 1 ). This is a Reference Center for PH treatment, which participates in the main multicenter clinical studies in the area since 2005. This study was approved by the local ethics committee (number: 30199714.6.0000.5335). Diagnosis of PH was confirmed by right heart catheterization (RHC) in all patients.

Figure 1

– Flowchart of patients throughout the study. PAH: pulmonary arterial hypertension; CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Procedures

Demographic and clinical characteristics were collected at baseline, 3 months, 1 year, and 3 years of follow-up. These parameters included the determination of PH etiology, the WHO functional class, the 6-minute walking test (6MWT), NT-proBNP, and hemodynamic measurements.

Baseline was defined as the time of stable medication before starting treatment with riociguat. The WHO functional class was determined by the treating physician at each visit. The 6MWT was carried out according to ATS guidelines.[15] RHC was performed using a Swan-Ganz catheter. Cardiac output was measured by thermodilution. Survival was established based on the electronic medical records.

Statistical analysis

Normal distribution was checked using the Shapiro-Wilk test. The continuous variables with normal distribution are presented as mean ± standard deviation (SD). Variables with skewed distribution were log-transformed before analyses and are presented as medians (25th – 75th percentiles).[16] Categorical data are shown as absolute number and percentages.

Clinical, laboratorial, and hemodynamics characteristics were compared between groups (PAH and CTEPH), using the unpaired Student’s t -test[16] or χ2tests, as appropriate. Differences between baseline, 3 months, 1 year, and 3 years of follow-up were compared using the paired Student’s t -test. Correlation analyses were performed using Pearson’s correlation tests. Statistical analyses were performed using the SPSS 18.0 software (SPSS, Chicago, IL), and p-values < 0.050 were considered statistically significant.

Results

A total of 41 patients who had been treated with riociguat were eligible for the analysis. Of these, 31 had completed 3 years of follow-up and were selected for the following analysis ( Figure 1 ).

Baseline demographic and clinical characteristics of the study population are shown in Table 1 . Of the 41 patients enrolled in this study, 24 patients were classified as PAH (group 1) and 17 patients as CTEPH (group 4). The most common PAH etiologies were idiopathic (67%). Patients were predominantly female (70.7%), with a mean age at PH diagnosis of 42.2 ± 3.5 years. Most participants showed moderate to severe disease manifestations at baseline, with 70.7% of the patients presenting WHO functional class III or IV. Overall, the median levels of NT-proBNP were 655 pg/ml, and the mean 6MWT was 386 meters. Hemodynamically, patients showed mPAP of 45.5 ± 11.7 mmHg; PVR of 9.8 ± 1.0 Wood; and a cardiac index (CI) of 2.7 ± 0.1 L/min ( Table 1 ). It is important to note that no difference was found between the PAH and CTEPH groups regarding the analyzed characteristics ( Table 1 ).

Table 1

– Baseline characteristics of patients treated with riociguat

Baseline characteristics	Total (n= 41)	PAH (n= 24)	CTEPH (n= 17)	p-value*
Gender, n (% male)	12 (29.3)	7 (29.1)	5 (29.4)	0.889
Age at diagnosis, years	42.2 ± 3.5	40.0 ± 4.3	55.7 ± 15.1	0.514
BMI (kg/m2)	27.3 ± 1.5	26.7 ± 4.6	29.0 ± 1.5	0.732
PAH classification (n)
Idiopathic	-	16	-	-
Familiar	-	1	-
Associated with connective-tissue disease	-	4	-
Associated with congenital heart disease	-	1	-
Associated with anorexigen or amphetamine use	-	1	-
Associated with HIV	-	1	-
WHO functional class, n (%)
II	12 (29.3)	7 (29.2)	5 (29.5)	0.087
III	26 (63.4)	17 (70.8)	9 (52.9)
IV	3 (7.3)	0 (0.0)	3 (17.6)
Concomitant PH medications, n (%)
Endothelin-receptor antagonist	18	14 (77.8)	4 (22.2)	0.080
Prostanoid	2	1 (50.0)	1 (50.0)	0.999
Anticoagulant	17	10 (58.8)	7 (41.2)	0.999
Diuretics	15	9 (60.0)	6 (30.0)	0.999
6-min walking distance (m)	386.1 ± 99.2	410.4 ± 72.4	346.5 ± 136.5	0.201
NT-proBNP (pg/ml)	655 (127 - 1191)	190 (90 – 1028)	793 (259 - 2554)	0.570
Systolic PAP (mmHg)	81.1 ± 3.0	79.9 ± 18.3	82.9 ± 21.3	0.487
Diastolic PAP (mmHg)	36.2 ± 1.7	38.8 ± 11.7	33.8 ± 6.6	0.121
mPAP (mmHg)	45.5 ± 11.7	55.4 ± 13.4	44.6 ± 8.4	0.410
PAWP (mmHg)	7.8 ± 0.4	7.3 ± 0.5	9.5 ± 0.3	0.131
PVR	9.8 ± 1.0	11.4 ± 0.8	9.0 ± 0.5	0.211
Cardiac index (L/min)	2.7 ± 0.1	2.7 ± 0.8	2.5 ± 0.8	0.921
Cardiac output (L/min)	4.9 ± 0.3	4.7 ± 1.3	4.9 ± 0.7	0.778

Results are presented as mean ± SD, n (%), or median (25

During a 3-year patient follow-up, a functional capacity improvement was noted, as illustrated in Figure 2 . During the follow-up, the number of patients in functional class III decreased, and that of functional class II increased ( Figure 2a ). Considering only the patients who completed 3 years of follow-up (n= 31), at baseline, 61% patients were functional class III, and after 3 years of treatment with riociguat, 10% of patients continued as functional class III. In the same way, at baseline, 32% of the patients were functional class II, and after treatment, 71% of the patients were in functional class II. In particular, the number of patients in functional class I increased from 0 at baseline to 5 patients after 3 years of treatment ( Figure 2b ).

Figure 2

– Change of WHO functional class over time in patients with pulmonary hypertension. A) Data from all 41 patients in baseline and follow-up periods. B) Data from the 31 patients who completed 3 years of follow-up.

Clinical characteristics of the 31 patients who completed the 3 years of follow-up are described in Table 2 . Our results showed a significant improvement of 64 m after 3 years of treatment with riociguat when compared to the baseline (p= 0.014). After stratification by PH etiology, a reduction of 59 m was observed in PAH (p= 0.045) and of 70 m in CTEPH patients (p= 0.080). Moreover, as shown in Figure 3 , 6MWT significantly improved in 3 months, 1 year, and 3 years when compared to baseline results. Although the decrease in NT-proBNP levels is not statically significant, a clinically important reduction of 663 pg/ml could be observed in NT-proBNP levels after treatment with riociguat ( Table 2 and Figure 4 ). Moreover, there is a negative correlation between 6MWT and NT-proBNP levels after 3 years of follow-up (r= -0.520, p= 0.027). No significant changes were observed in RAP and CI in baseline measurements when compared to 3 years of follow-up. According to the French non-invasive risk stratification, no patient was at low risk at baseline and 7 patients achieved low risk status after 3 years of treatment. During the follow-up period, a total of one (3.2%) patient died of PH-related causes; and this death occurred in patient with functional class III at baseline.

Table 2

– Changes in clinical and laboratorial measurements after 3 years of treatment with riociguat

Characteristic	Baseline (n= 31)	3 years (n= 31)	Δ	p-value*
Systolic PAP (mmHg)	81.6 ± 16.1	78.2 ± 14.2	-3.4	0.500
Diastolic PAP (mmHg)	35.1 ± 5.2	34.2 ± 4.7	-0.9	0.618
mPAP (mmHg)	43.5 ± 9.0	39.6 ± 3.4	-3.9	0.253
PAWP (mmHg)	7.3 ± 1.8	9.6 ± 3.1	2.3	0.013
PVR	9.3 ± 3.0	7.9 ± 3.1	-1.4	0.157
Cardiac Index (L/min)	2.9 ± 0.8	2.7 ± 0.7	-0.2	0.170
Cardiac output (L/min)	5.2 ± 1.5	5.0 ± 1.5	-0.2	0.504
6-min walk distance (m)	394 ± 91	458 ± 100	64	0.014
NT-proBNP (pg/ml)	793 (145 - 1235)	130 (58 - 980)	-663	0.197

Results are presented as mean ± SD or median (25

Figure 3

– Change of 6-min walking test (6MWT) over time in patients with pulmonary hypertension. *p-value< 0.05; +p-value< 0.10; Paired Student’s t-test compared to Baseline.

Figure 4

– Change of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) over time in patients with pulmonary hypertension.

Additionally, our center also observed the results of a sub-group of 10 patients who have completed 10-years using riociguat. In the same line of 3 years of follow-up results, the clinical status of these patients was also satisfactory, with low risk and good treatment tolerability.

Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study to detail the real-life experience of treating PAH and CTEPH with riociguat for at least 3 years. In this real-life cohort, we show an improvement in 6MWT and WHO functional class in both groups, PAH and CTEPH.

The 6MWT is a simple tool for the evaluation of functional exercise capacity, which reflects the capacity of the individual to perform activities of daily living. Moreover, it is familiar to patients[5] and has been the most employed primary endpoint in clinical trials of PH therapies.[17] Among exercise tests, the 6MWT has proven to have the best ability to capture changes in exercise capacity and has regularly proven to be an independent predictor of morbidity and mortality in PH.[18 - 20]

Our results showed a significant improvement of 64 m after 3 years of treatment with riociguat, which is in accordance with the findings of improvements in 6MWT of many studies, both randomized controlled trials[11 , 12] as well as extension,[21 , 22] open-label[23 , 24] and real-life studies.[25] In addition, our data presented a gradual increase in 6MWT distance, from 3 months to 3 years after the start of treatment, with a final median greater than 440m, which is considered a low-risk status for patients.[5]

The 2015 European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) treatment guidelines recommend regular risk assessment in PAH patients, to manage the patients, focusing on low risk.[5] This risk assessment is performed using a multidimensional approach, but there are abbreviated versions, such as the French registry non-invasive method, which evaluate 6MWT, NT-ProBNP, and WHO functional class.[17] In this context, we also found improvements in NT-ProBNP and WHO functional class in our patients treated with riociguat. Moreover, seven patients achieved the low-risk status. These results emphasize the benefits of medication to the achievement of treatment goals and, perhaps, to reduce the estimated 1-year mortality. Previous reports found significant improvements in these parameters[11 , 12] and in the low-risk score achievement[17] after treatment with riociguat. It is likely that our data did not reach statistical significance because of the small sample size.

Our study has some limitations. First, due to the real-life cohort design of this study, the number of patients at each visit varied. Second, this is a retrospective study with a reduced sample size. Third, the results are from a single center. Therefore, these limitations should be considered when interpreting the results.

Conclusion

In our real-life cohort, most patients with PH treated with riociguat showed stable or improved risk parameters, especially the 6MWT, at 3 years of follow-up. Moreover, our data was able to reproduce the results of pivotal studies during our follow-up.