Early Outcomes of the Norwood Procedure in a Reference Center in Brazil.

BACKGROUND: Only two papers have addressed the early outcomes of patients with hypoplastic left heart syndrome (HLHS) undergoing the Norwood operation, in Brazil.
OBJECTIVES: We evaluated patients with HLHS undergoing the first-stage Norwood operation in order to identify the predictive factors for early (within the first 30 days after surgery) and intermediate (from early survival up to the Glenn procedure) mortality.
METHODS: Patients with HLHS undergoing the stage I Norwood procedure from January 2016 through April 2019, in our service, were enrolled. Demographic, anatomical, and surgical data were analyzed. Endpoints were early mortality (within the first 30 days after surgery), intermediate mortality (from early survival up to the Glenn procedure) and the need for postoperative ECMO support. Univariate and multivariate analyses were performed, and odds ratios, with 95% confidence intervals, were calculated. A p-value <0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: A total of 80 patients with HLHS underwent the stage I Norwood procedure. The 30-day survival rate was 91.3% and the intermediate survival rate 81.3%. Fourteen patients (17.5%) required ECMO support. Lower weight (p=0.033), aortic stenosis (vs aortic atresia; p=0.036), and the need for postoperative ECMO support (p=0.009) were independent predictive factors for 30-day mortality. Mitral valve stenosis (vs mitral valve atresia; p=0.041) was an independent predictive factor for intermediate mortality.
CONCLUSION: The present study includes the largest Brazilian cohort of patients with HLHS undergoing the stage I Norwood procedure in the recent era. Our survival rates were comparable to the highest survival rates reported globally. Low body weight, aortic valve stenosis, and the need for postoperative ECMO support were independent predictors for 30-day mortality. Mitral valve stenosis was the only independent predictive factor for intermediate mortality.

Introdução

A síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SHCE) é um defeito cardíaco congênito complexo que resulta em um coração subdesenvolvido com ventrículo esquerdo hipoplásico, valvas mitral e aórtica estenóticas ou atrésicas e hipoplasia da aorta ascendente e arco aórtico. A doença está associada a uma alta taxa de mortalidade e é atualmente tratada com uma estratégia de paliação cirúrgica em três estágios. No primeiro estágio, uma neoaorta é reconstruída e é criado um shunt sistêmico-pulmonar ou um conduto do ventrículo direito para a artéria pulmonar. No segundo estágio, é feita uma conexão cavopulmonar parcial (procedimento de Glenn) e, no terceiro estágio, uma conexão cavopulmonar total (procedimento de Fontan-Kreutzer).

A SHCE é quase sempre fatal sem paliação cirúrgica. No entanto, desde que Norwood descreveu pela primeira vez sua técnica de reconstrução paliativa de SHCE,[1] as taxas de sobrevida aumentaram progressivamente.[2] Atualmente, a taxa de sobrevida precoce é menor do que para outras cardiopatias congênitas, que requerem intervenção cirúrgica neonatal.[3] Notavelmente, maior mortalidade ocorre no período entre os procedimentos de Norwood e Glenn, chegando perto de 25%.[4] Muitos fatores diferentes podem contribuir para as taxas de sobrevida, incluindo peso corporal e idade na cirurgia, tamanho e função das valvas e câmaras cardíacas, tamanho da aorta nativa e variáveis intrínsecas ao procedimento cirúrgico (tempo de circulação extracorpórea (CEC), tamanho do shunt, e bandagem do shunt para controlar a taxa de fluxo pulmonar excessiva). A identificação desses fatores de risco pode contribuir para o aprimoramento dos conceitos gerais de tratamento, técnica cirúrgica e medidas terapêuticas auxiliares, a fim de melhorar as taxas de sobrevida.

Poucos relatos abordam os resultados precoces de pacientes com SHCE submetidos à operação de Norwood no Brasil.[7 , 8] Esses relatos vêm de épocas anteriores e descrevem coortes de pacientes acumuladas por longos períodos de tempo. Aqui, objetivamos avaliar a sobrevida precoce (primeiros 30 dias de pós-operatório) e intermediária (período entre a sobrevida precoce e o procedimento de Shunt e Glenn) de pacientes com SHCE submetidos à operação de Norwood-Sano durante um período rigoroso de tempo (40 meses) na era do suporte de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) e outros avanços médicos, em um centro de referência no Brasil. O objetivo do estudo foi identificar fatores preditivos para mortalidade pós-operatória precoce e intermediária, bem como para suporte pós-operatório de ECMO.

Métodos

O presente estudo segue a declaração Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).[9] Foi avaliada uma coorte retrospectiva incluindo uma série sucessiva de pacientes, do setor privado ou público, diagnosticados com SHCE (Classificação Internacional de Doenças, 10° revisão, código Q23.4) e submetidos ao procedimento de Norwood por parte do nosso grupo no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, entre janeiro de 2016 e abril de 2019. Os critérios de exclusão incluíram pacientes sindrômicos, lactentes com hemorragia cerebral grave ou infarto, ou aqueles com complicações graves (por exemplo, suporte de ECMO) durante o período pré-operatório.

As variáveis independentes avaliadas neste estudo foram demográficas (idade, peso e sexo), anatômicas (tipo e tamanho da comunicação interatrial, presença de atresia aórtica e/ou mitral, diâmetro da aorta ascendente e tamanho da persistência do canal arterial), e cirúrgicas (diâmetro do shunt, bandagem do tubo Gore-Tex e tempos de CEC (pinçamento aórtico e parada circulatória total). Os dois objetivos principais foram determinar as taxas de sobrevida precoce (do pós-operatório imediato a 30 dias de cirurgia) e intermediária (de 30 dias até o procedimento de Glenn). Também investigamos a necessidade de suporte de ECMO.

Todos os dados clínicos e cirúrgicos desta coorte de pacientes foram recuperados do banco de dados institucional. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.

Manejo pré-operatório

Pacientes do setor privado vieram de todas as partes do Brasil e todas tinham diagnóstico fetal prévio. O parto foi realizado em nosso serviço e a paciente imediatamente transferida para nossa unidade de terapia intensiva cardíaca (UTIC). Normalmente, a cesárea é marcada para 38 ou 39 semanas de gestação, porém trabalho de parto normal também podia ocorrer de acordo com o desejo da família. Em nosso serviço ocorrem em média 50 partos por ano (dois partos SHCE/mês). Pacientes encaminhados de serviços públicos geralmente foram diagnosticados após o nascimento e internados o mais rápido possível.

Na UTIC, um cateter venoso umbilical é inserido e prostaglandina E1 em baixa dose (PGE1 0,005-0,01mcg/kg/min) é iniciada para manter a permeabilidade ductal com baixo risco de apnéia. Se não houver necessidade de manipulação imediata do septo atrial, a cirurgia ocorre com 3-5 dias de vida. A técnica de preferência é a cirurgia de Norwood-Sano, conforme detalhado adiante. O débito cardíaco é monitorado por medidas clínicas e laboratoriais (débito urinário, perfusão periférica, pressão arterial, NIRS, gasometria arterial, lactato e saturação venosa central). Os lactentes clinicamente instáveis podem receber milrinona, epinefrina em baixa dose e mistura de gases hipóxicos, adicionando nitrogênio para reduzir a FiO2 até 17%, para tratar a síndrome do baixo débito cardíaco. Lactentes com apnéia secundária a PGE1 ou hemodinâmica instável persistente secundária à hipercirculação pulmonar geralmente se beneficiam de intubação endotraqueal e ventilação controlada antes da cirurgia.

Técnica operatória

Abertura do tórax através de esternotomia mediana e um fragmento de pericárdio é retirado e tratado com glutaraldeído 0,6% por 30 minutos. A aorta ascendente, arco aórtico, canal arterial e aorta descendente proximal foram expostos. A circulação extracorpórea é estabelecida por canulação do canal arterial e do apêndice atrial direito. A cânula arterial foi levada através do canal arterial até a aorta descendente e um torniquete é apertado ao redor do canal e da cânula, o que permite que parte da operação fosse realizada sem parada circulatória. Enquanto o paciente está sendo resfriado, o ducto arterial é seccionado próximo à artéria pulmonar e seu coto proximal, saturado. A artéria pulmonar é então seccionada próxima à sua bifurcação, desconectando a artéria pulmonar distal e seus ramos pulmonares da artéria pulmonar principal. A abertura do coto distal da artéria pulmonar foi reduzida com uma pequena plicatura transversal, com a com a colocação de um ou dois pontos de Prolene 7.0 nas bordas da parede anterior e posterior. Em seguida, um conduto de politetrafluoretileno (PTFE) (geralmente 5 mm) é biselado para corresponder ao tamanho da abertura resultante na artéria pulmonar e suturado diretamente em seu coto distal, completando o preparo da artéria pulmonar distal. À medida que a temperatura esofágica foi gradualmente reduzida para 18ºC, pinçamos a aorta ascendente hipoplásica nativa distalmente. Em seguida, fazemos uma pequena incisão aórtica anterolateral longitudinal próximo ao local do pinçamento para introduzir uma agulha dobrável de ponta em forma de oliva em direção à artéria coronária. Esse instrumento especial, cujo tamanho atenderia ao diâmetro da aorta ascendente, serve para infundir a solução de cardioplegia Del Nido na aorta proximal. Às vezes, é necessário apertar a aorta ascendente ao redor da agulha com uma pinça para evitar a perda de cardioplegia. Alternativamente, um torniquete pode ser colocado ao redor da aorta para apertar suavemente a aorta ao redor da agulha de cardioplegia. Em seguida, estendemos essa incisão aórtica inicial longitudinalmente até perto da artéria coronária. A porção proximal da aorta ascendente é anastomosada na face lateral do tronco da artéria pulmonar com sutura contínua de Prolene 7.0, iniciando-se a reconstrução da neoaorta. Somente neste momento, a CEC é interrompida e a cânula arterial é retirada da parte distal do canal arterial. O tecido ductal remanescente é completamente excisado, e a abertura resultante estendeu-se proximalmente em direção ao arco aórtico e à aorta ascendente, bem como distalmente. Um enxerto de pericárdio autólogo tratado com glutaraldeído 0,6% foi utilizado para ampliação da aorta ascendente, do arco aórtico e da aorta descendente, que foi anastomosada ao tronco pulmonar, completando a neoaorta. Não são feitos testes para pontos de vazamento na linha anastomótica. A cânula arterial é novamente colocada no tronco pulmonar (neoaorta). A retirada de ar do coração e da aorta é realizada pelo enchimento lento da linha arterial, mantendo-se torniquetes aplicados nos ramos do arco, bem como uma pequena abertura na linha de sutura anterior da neoaorta proximal. A CEC é reiniciada com restabelecimento do fluxo e preparo para anastomose proximal do tubo VD-TP. A CEC é novamente interrompida por 2-3 minutos para ampliação da comunicação interatrial ou para uma anuloplastia tricúspide, quando necessário. A ampliação do septo atrial foi realizada através de uma atriotomia abaixo da bolsa da cânula venosa.

Para completar a circulação pulmonar, uma pequena incisão é feita na via de saída do VD e um orifício de aproximadamente 5 mm é confeccionado. Em seguida, o conduto PTFE que já estava anastomosado às artérias pulmonares passou a ser conectado a esse orifício. Para essa anastomose, utilizamos a técnica de sutura contínua de Prolene 6.0 que transpassa todas as camadas miocárdicas. Geralmente não biselamos o lado proximal do conduíte PTFE. Nenhuma cola cirúrgica é aplicada rotineiramente. Em geral, o batimento cardíaco retorna espontaneamente quando a CEC é reiniciada juntamente com o reaquecimento. O tórax é mantido aberto com uma membrana de látex suturada nas bordas da pele. Um adesivo plástico estéril foi aplicado sobre a membrana e a pele circundante para melhor isolamento da ferida. O fechamento esternal tardio geralmente é realizado em 24 a 48 horas, uma vez alcançada a estabilidade circulatória.

A cirurgia de Norwood-Sano foi utilizada na grande maioria dos casos, principalmente para prevenir a redução do fluxo coronariano durante a diástole, facilitando o manejo pós-operatório. Essa estratégia foi baseada nos resultados publicados anteriormente por nosso grupo, mostrando menor mortalidade nos pacientes submetidos a Norwood-Sano.[7]

Usamos a mesma técnica mesmo para aortas muito pequenas, mas, nesses casos, ampliamos a aorta nativa até mais próximo do plano ostial da artéria coronária, ajustando a anastomose com uma pequena incisão realizada no coto do tronco pulmonar (TP) proximal. Em alguns pacientes < 2,5Kg (n=2, 2,5%), a operação de Norwood foi adiada, e a bandagem cirúrgica seletiva de ambas as artérias pulmonares foi realizada, enquanto a infusão de prostaglandina foi mantida. Esses pacientes foram submetidos à operação de Norwood quando atingiram um peso alvo em tormo de 3 kg. A operação não foi contra-indicada a nenhum paciente e nem foram oferecidos apenas cuidados de suporte clínico.

Nos pacientes com peso corporal entre 2,5 e 2,7 kg, foi utilizado um conduto VD-TP de 4 mm. No pós-operatório, todos os pacientes com hemodinâmica instável associada a fluxo pulmonar excessivo foram tratados com bandagem do tubo VD-TP com fio absrovível Monocryl 5-0, estenosado a critério do cirurgião. No momento do fechamento do toráx, avalia-se a retirada da bandagem. Em pacientes com suspeita de alta resistência vascular pulmonar por encaminhamento tardio para tratamento cirúrgico ou comunicação interatrial restritiva, preferimos realizar o procedimento clássico de Norwood com shunt de Blalock-Taussig modificado de 3,5 ou 4,0 mm.

Manejo pós-operatório

Todos os pacientes foram transferidos para a UTIC com o tórax aberto. O tórax foi geralmente fechado com 24-48h de pós- operatório, desde que a estabilidade hemodinâmica já tivesse sido alcançada. O suporte inotrópico e vasoativo foi realizado regularmente com milrinona e adrenalina e, se possível, associado à infusão contínua de Amplictyl (clorpromazina). Usamos um cateter de diálise peritoneal (DP) na maioria das crianças, mesmo naquelas com débito urinário adequado. A DP geralmente foi iniciada nos primeiros dias de pós-operatório com dialisato isotônico e/ou hipertônico para controlar a sobrecarga hídrica. Utilizamos suporte com ECMO em pacientes que evoluíram para síndrome refratária de baixo débito cardíaco (baixo débito urinário, hipotensão, alta necessidade de suporte inotrópico e/ou elevação de lactato), hipoxemia persistente, arritmias, parada cardíaca ou falha no desmame de CEC. A maioria dos pacientes foi colocada em suporte de ECMO na UTI, antes do fechamento do esterno. Em apenas dois pacientes (14,3%) foi iniciada ECMO no centro cirúrgico para desmame da CEC. A arritmia foi responsável pelo início da ECMO em apenas um paciente (7%). A assistência da ECMO sempre foi realizada por meio de canulação central e a ferida operatória foi mantida aberta até que a estabilização clínica permitisse a decanulação.

Devido ao referenciamento muitas vezes distante, adotamos uma política comum de manter todos os pacientes desta coorte internados até a recuperação do segundo estágio cirúrgico.

Análise estatística

Os dados qualitativos foram descritos como frequências com porcentagens e os quantitativos como medianas com intervalos interquartis. Todos os dados foram tratados como não paramétricos devido ao tamanho da amostra. Para avaliar as associações entre os dados qualitativos, foi realizado o teste exato de Fisher. Para comparar dados quantitativos entre sobreviventes e não sobreviventes, foi utilizado o teste U de Mann-Whitney. Uma análise de sobrevida de Kaplan-Meier foi realizada e o teste log-rank foi usado para determinar diferenças significativas na sobrevida entre os estratos. A regressão logística foi realizada para identificar os preditores univariados e multivariados de mortalidade. Variáveis com p<0,25 na análise univariada foram incluídas na análise multivariada e o método backward conditional stepwise foi utilizado para definir o modelo final. Os resultados são apresentados como odds ratios com intervalos de confiança de 95% e valores de p. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os dados foram analisados e plotados usando IBM SPSS Statistics para Windows (Versão 25.0; IBM Corp, Armonk, NY) e GraphPad Prism (Versão 6.01; GraphPad Software, Inc., La Jolla, Estados Unidos).

Resultados

Um total de 80 pacientes com SHCE foram submetidos ao procedimento de Norwood (estágio I) entre janeiro de 2016 e abril de 2019. O procedimento de Norwood estágio I foi realizado em 80 pacientes (do sector privado, n=79, 98,7%; do sector público, n=1, 1,3%). O procedimento de Norwood-Sano foi realizado em 78 (97,5%) pacientes e o Norwood clássico, em 2 (2,5%). A taxa de sobrevida precoce da coorte total foi de 91,3% (n=73), enquanto a taxa de sobrevida intermediária foi de 81,3% (n=65).

Demografia

Cinquenta e um pacientes (63,8%) foram do sexo masculino, a idade mediana na cirurgia foi de 3,0 (1,0-147,0) dias e o peso médio foi de 3.080 (2.765-3.360) gramas. Os dados estratificados para sobreviventes (73 pacientes) e não sobreviventes (7 pacientes), bem como as comparações entre os grupos, estão descritos na Tabela 1 . Resumidamente, os não sobreviventes de 30 dias de pós-operatório apresentaram menor peso no momento da cirurgia (p=0,0257). Não foram encontradas diferenças para as demais características demográficas.

Tabela 1

Características demográficas

Sexo (masculino)	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
	46/73 (63,0%)	5/7 (71,4%)	1,000
Peso (g)	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
	3115 (2820-3440)	2740 (2500-2990)	0,0257
Idade(dias)	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
	3,0 (1,0-147,0)	3,0 (2,0-5,0)	0,1893

Anatomia

As características anatômicas foram descritas em relação ao tamanho da comunicação interatrial, anatomia das valvas mitral e aórtica, tamanho da aorta ascendente e persistência do canal arterial. Para pacientes com um único defeito do septo atrial (DSA), o tamanho médio do defeito foi de 3,55 (2,65-4,73) mm. Para pacientes com múltiplos defeitos do septo atrial, a área total estimada do DSA foi de 10,8 (6,1-18,1) mm2. A valva mitral estava normal em 1,3% (n=1) dos pacientes, estenótica em 53,7% (n=43), atrésica em 43,7% (n=35) e um caso apresentava valva atrioventricular única. A valva aórtica estava normal em 2,5% dos pacientes (n=2), estenótica em 30% (n=24) e atrésica em 67,5% (n=54). O tamanho da aorta ascendente foi de 2,7 (2,0-4,3) mm e o tamanho da persistência do canal arterial foi de 5,8 (5,00-6,5) mm. As variáveis anatômicas dos grupos de pacientes sobreviventes e não sobreviventes foram semelhantes ( Tabela 2 ). Não encontramos diferenças significativas em relação à anatomia dos pacientes.

Tabela 2

Características anatômicas

DSA
Área (mm2)	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
área total estimada do DSA	10,95 (5,93-18,10)	8,7 (7,10-20,40)	0,7714
Válvulas do Coração (Esquerda)
Valva mitral	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
normal	1/72 (1,4%)	0/7 (0,0%)	0,2187
estenose	37/72 (51,4%)	6/7 (85,7%)
atresia	34/72 (47,2%)	1/7 (14,3%)
Valva aórtica	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
normal	2/73 (2,7%)	0/7 (0,0%)	0,2508
estenose	20/73 (27,4%)	4/7 (57,1%)
atresia	51/73 (69,9%)	3/7 (42,9%)
Subgrupos	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
MS/AS	17/73 (23,3%)	4/7 (57,1%)	0,3267
MS/AA	19/73 (26,0%)	2/7 (28,6%)
MA/AS	2/73 (2,7%)	0/7 (0,0%)
MA/AA	32/73 (43,8%)	1/7 (14,3%)
outro	3/73 (4,1%)	0/7 (0,0%)
Aorta
Aorta ascendente	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
tamanho (mm)	2,80 (2,00-4,30)	2,00 (2,00-6,20)	0,6612
Persistência do canal arterial	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
tamanho (mm)	5,75 (5,00-6,50)	6,70 (4,50-7,30)	0,5569

NA: não aplicável. DSA: defeito do septo atrial.

Dados cirúrgicos

O diâmetro do shunt nos dois pacientes submetidos à operação clássica de Norwood foi de 3,5 mm. Naqueles que foram submetidos à operação de Norwood-Sano, foi selecionado um enxerto de 4,0 mm (n=21; 27%) ou 5,0 mm (n=57; 73%). Em 25 (32,4%) pacientes foi utilizada bandagem de shunt. Os tempos medianos de CEC, pinçamento aórtico e parada circulatória foram, respectivamente, 188 (170-214) min, 76 (70-80) min e 48 (45-53) min. Não foi encontrada diferença significativa entre os grupos de pacientes sobreviventes e não sobreviventes ( Tabela 3 ).

Tabela 3

Cirurgia

Diâmetro da derivação (mm)	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
3.5	1/41 (2.4%)	0/3 (0.0%)	0.9403
4.0	11/41 (26.8%)	1/3 (33.3%)
5.0	29/41 (70.7%)	2/3 (66.7%)
Faixas	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
pacientes submetidos a bandagem do shunt	11/32 (34,4%)	0/2 (0%)	0,3134
Horários da cirurgia	Sobreviventes	Não sobreviventes (30 dias)	valor p
CEC (min)	185 (170-210)	205 (180-240)	0,2202
Pinçamento aórtico (min)	76 (70-80)	77 (59-82)	0,7057

Obs.: Faltaram dados para as variáveis “tamanho do shunt” e “bandagem do shunt” para 36 e 44 pacientes respectivamente. Por esse motivo, não utilizamos essas variáveis na análise uni ou multivariada. CEC: circulação extracorpórea.

Mortalidade precoce e intermediária e suporte com ECMO

Nos primeiros 30 dias de pós-operatório, 7 pacientes (8,7%) morreram, resultando em uma taxa de sobrevida precoce de 91,3% ( Figura 1A ). Além disso, durante esses primeiros 30 dias, 14 pacientes (17,5%) necessitaram de suporte com ECMO. Entre os 73 pacientes que sobreviveram, apenas 13,7% receberam ECMO, contra 57,1% dos 7 não sobreviventes(p=0,0039). As curvas de sobrevida estratificada para pacientes que necessitam ou não de ECMO estão ilustradas na Figura 1B . A comparação das curvas de sobrevida indica pior resultado para aqueles que necessitaram de suporte circulatório (teste Log-rank, p=0,0020).

Figura 1

Taxas de sobrevida precoce (até 30 dias pós-operatórios) após o procedimento de Norwood estágio I. A) Coorte inteira (n=80). B) Comparação entre pacientes com ECMO (n=14) vs sem ECMO (n=66). ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea.

A taxa de sobrevida intermediária foi de 81,3%, uma vez que 8 pacientes adicionais morreram entre o 30º dia de pós-operatório e o procedimento de Glenn ( Fig.2A ). A ECMO foi empregada em 33,3% (n=3) dos 8 não sobreviventes, e em 13,8% (n=9) dos que receberam a operação de Glenn. A Figura 2B mostra que os pacientes suportados pela ECMO apresentaram pior resultado em relação aos que não necessitaram de ECMO (teste Log-rank, p=0,0088).

Figura 2

Taxas de sobrevida intermediárias (de 30 dias de pós-operatório até o procedimento de Glenn). A) Coorte inteira (n=73). B) Comparação entre pacientes com ECMO (n=9) vs sem ECMO (n=64). ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea.

Lesão neurológica irreversível ocorreu em 4 crianças (28%) submetidas ao tratamento com ECMO. A diálise foi necessária em 85% (n=68) dos casos. Todos os sobreviventes recuperaram a função renal. A coarctação pós-operatória da aorta exigiu reintervenção em 6 (7,5%) pacientes (implante percutâneo de stent, n=4; ampliação cirúrgica simultânea ao procedimento de Glenn, n= 2).

Preditores de assistência com ECMO, mortalidade cirúrgica em 30 dias e mortalidade intermediária

As Tabelas 4 a 6 exploram os potenciais preditores para assistência com ECMO, mortalidade precoce e intermediária, respectivamente. Pela análise univariada, o tempo de CEC foi único fator preditivo para assistência com ECMO, pois nenhuma outra variável atingiu o limiar de p< 0,250 ( Tabela 4 ). Por esse motivo, não foi possível realizar uma análise multivariada e nenhuma variável pôde ser confirmada como preditora independente de ECMO.

Tabela 4

Preditores de assistência com ECMO segundo regressão logística univariada e multivariada

	univariada		multivariada
	OR (95%CI)	valor p	OR (95%CI)	valor p
Demografia
Sexo (para homens)	1,524 (0,432-5,383)	0,513	-	-
Peso (por g)	1,000 (0,998-1,001)	0,515	-	-
Idade (por dia)	0,860 (0,606-1,220)	0,397	-	-
Anatomia
área total estimada de DSA (por mm2)	0,982 (0,944-1,021)	0,354	-	-
Valva mitral (atresia vs. estenose)	0,905 (0,282-2,909)	0,867	-	-
Valva aórtica (atresia vs. estenose)	1,791 (0,451-7,112)	0,408	-	-
Tamanho Asc Ao (por mm)	0,907 (0,635-1,295)	0,590	-	-
Cirurgia
CEC (por minuto)	1,006 (0,996-1,016)	0,248	1,006 (0,996-1,016)	0,248
Pinçamento aórtico (por min)	0,997 (0,944-1,054)	0,922	-	-

DSA: defeito do septo atrial; CEC: circulação extracorpórea.

Em relação à mortalidade pós-operatória em 30 dias ( Tabela 5 ), peso corporal, anatomia das valvas mitral e aórtica, tempo de CEC e assistência com ECMO foram considerados fatores preditivos pela análise univariada. No entanto, pela análise multivariada, a anatomia da valva mitral e o tempo de CEC não se mantiveram como preditores independentes, em contraste com o peso corporal, a anatomia da valva aórtica e a necessidade de suporte com ECMO, que se confirmaram como fatores de risco independentes. Quanto maior o peso, menor o risco (OR 0,997 por grama; CI 95% 0,995-1,000; p=0,033). A atresia da valva aórtica foi fator protetor em relação à estenose (OR 0,090; CI 95% 0,009-0,857; p=0,036), e a necessidade de ECMO pós-operatória foi um importante fator de risco independente para mortalidade (OR 20,975; CI 95% 2,116-207,886; p=0,009). O tamanho do shunt e a bandagem do tubo Sano não puderam ser analisados por regressão logística uni/multivariada devido à falta de dados.

Tabela 5

Preditores de mortalidade em 30 dias segundo regressão logística univariada e multivariada

	univariada		multivariada
	OR (95%CI)	valor p	OR (95%CI)	valor p
Demografia
Sexo (para homens)	1,467 (0,266-8,091)	0,660	-	-
Peso (por g)	0,998 (0,996-1,000)	0,056	0,997 (0,995-1,000)	0,033
Idade (por dia)	0,734 (0,382-1,413)	0,355	-	-
Anatomia
área total estimada de DSA (por mm2)	1,010 (0,983-1,037)	0,465	-	-
válvula mitral (atresia vs. estenose)	0,181 (0,021-1,585)	0,123	0,491 (0,024-10,089)	0,645
válvula aórtica (atresia vs. estenose)	0,294 (0,060-1,433)	0,130	0,090 (0,009-0,857)	0,036
Tamanho Asc Ao (por mm)	0,981 (0,620-1,552)	0,935	-	-
Cirurgia
CEC (por minuto)	1,010 (0,999-1,021)	0,089	1,018 (0,992-1,044)	0,173
Pinçamento aórtico (por min)	0,952 (0,874-1,037)	0,260	-	-
ECMO	8,400 (1,631-43,256)	0,011	20,975 (2,116-207,886)	0,009

DSA: defeito do septo atrial; CEC: circulação extracorpórea; ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea.

Pela análise univariada, anatomia das valvas mitral e aórtica, tempo de CEC e suporte com ECMO foram fatores preditivos de mortalidade intermediária ( Tabela 6 ). Na análise multivariada, porém, a anatomia da valva mitral surgiu como o único preditor de mortalidade. A estenose valvar levou a um pior prognóstico em relação à atresia valvar (OR 0,242; 95% CCI 0,062-0,942; p=0,041).

Tabela 6

Preditores intermediários de mortalidade segundo regressão logística univariada e multivariada

	univariada		multivariada
	OR (95%CI)	valor p	OR (95%CI)	valor p
Demografia
Sexo (para homens)	1,719 (0,493-5,991)	0,395	-	-
Peso (por g)	1,000 (0,998-1,001)	0,511	-	-
Idade (por dia)	1,008 (0,986-1,031)	0,457	-	-
Anatomia
Área total estimada de DSA (por mm2)	1,010 (0,989-1,031)	0,354	-	-
Valva mitral (atresia vs. estenose)	0,242 (0,062-0,942)	0,041	0,242 (0,062-0,942)	0,041
Valva aórtica (atresia vs. estenose)	0,422 (0,133-1,343)	0,144	0,357 (0,059-2,174)	0,264
Tamanho Asc Ao (por mm)	1,003 (0,723-1,392)	0,984	-	-
Cirurgia
CEC (por minuto)	1,008 (0,998-1,018)	0,131	1,017 (0,998-1,037)	0,080
Pinçamento aórtico (por min)	0,992 (0,936-1,051)	0,785	-	-
ECMO	3,111 (0,862-11,231)	0,083	3,011 (0,623-14,542)	0,170

DSA: defeito do septo atrial; CEC: circulação extracorpórea; ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea.

Discussão

Desde o estabelecimento dos procedimentos clássicos de Norwood ou Norwood-Sano como tratamento cirúrgico padrão para o tratamento de pacientes com SHCE, houve uma melhora progressiva em todo o mundo na taxa de sobrevida. O presente estudo incluiu 80 pacientes consecutivos operados a partir de 2016 que foram extraídos de nossa série de mais de 500 pacientes para representar os resultados iniciais atuais na era do suporte com ECMO. Nossa taxa de mortalidade precoce de 8,7% para pacientes submetidos aos procedimentos de Norwood/Norwood-Sano está entre as mais baixas relatadas.[10 , 11] Outros relataram uma mortalidade pós-operatória em 30 dias de 15,2%.[12] A mortalidade provisória (depois da alta hospitalar após o procedimento de Norwood até a operação de Glenn) varia de 5-28%.[13] De acordo com o Banco de Dados de Cirurgia Cardíaca Congênita da Society of Thoracic Surgeons (STS’s),[20] a mortalidade geral é de 22%, enquanto a mortalidade para pacientes com qualquer complicação (27%) é muito maior (p<0,0001) em comparação aos pacientes que não sofreram complicações (7%).

No presente estudo, o baixo peso corporal foi encontrado como preditor independente de mortalidade precoce após a operação de Norwood estágio I, de acordo com o descrito por vários estudos anteriores.[12 , 16 , 21 , 22]

A anatomia das valvas aórtica e mitral também foi reconhecida como preditora de mortalidade precoce em estudos anteriores.[23 - 29] A presença de atresia aórtica e/ou mitral geralmente está associada a maiores taxas de mortalidade, principalmente quando a estenose mitral é acompanhada de atresia aórtica,[23 , 24 , 29] ou está associada a uma CIA restritiva.[25] Na presente investigação, tanto a anatomia da valva aórtica quanto a necessidade de assistência com ECMO mostraram-se como fatores de risco independentes para mortalidade precoce. Curiosamente, em nosso estudo, a atresia valvar aórtica, em comparação com a estenose valvar aórtica, foi fator protetor contra a mortalidade, e o mesmo ocorreu em relação à anatomia valvar mitral.

Além disso, detectamos a necessidade de suporte com ECMO como um importante fator de risco independente para mortalidade precoce. De fato, os pacientes com ECMO tiveram um risco de mortalidade 20 vezes maior do que os pacientes que não precisaram de suporte circulatório mecânico. Infelizmente, não conseguimos isolar nenhum fator preditivo independente para assistência com ECMO, embora estudos anteriores tenham relatado peso ao nascer <2,5 kg e maior tempo de CEC como independentemente associados à necessidade de ECMO após a operação de Norwood.[30]

No presente estudo, a atresia valvar mitral e o tempo prolongado de CEC apareceram como preditores de mortalidade precoce pela análise univariada, mas não foram confirmados como preditores independentes de mortalidade precoce pela análise multivariada. Quando a mortalidade intermediária foi examinada, apenas a anatomia da valva mitral apareceu como fator de risco independente, estando a estenose da valva mitral correlacionada com pior prognóstico em relação à atresia valvar. Tempos prolongados de CEC não foram relatados como preditores de mortalidade no procedimento de Norwood,[14 , 16 , 18] embora alguns estudos tenham relatado valores de p limítrofes.

Dois outros importantes preditores de mortalidade da operação de Norwood estágio I são os volumes cirúrgicos do centro e do cirurgião. Ambas as variáveis foram significativamente associadas aos resultados após o procedimento de Norwood de acordo com o banco de dados de cirurgia cardíaca congênita da STS.[31] A STS relatou que centros que operam mais de 20 casos por ano e cirurgiões que operam mais de 10 casos por ano apresentam menores taxas de mortalidade. O presente estudo confirma o mesmo fora da América do Norte, já que as baixas taxas de mortalidade aqui relatadas derivam tanto do alto número de casos do centro quanto do cirurgião.

Limitações

Reconhecemos que nosso estudo tem algumas limitações. As análises retrospectivas levaram a perda de dados, pois o registro de informações clínicas estava sendo migrado de manual para digital ao longo do período do estudo. Os resultados podem ter sido afetados negativamente, uma vez que a indicação de ECMO foi mais conservadora e às vezes atrasada no início da série, quando uma equipe interna de ECMO ainda não estava disponível. Consequentemente, o período entre a indicação de ECMO e o início do suporte de ECMO foi muito reduzido mais tarde na série.

Conclusão

O presente estudo relata uma grande coorte brasileira de pacientes com SHCE submetidos ao procedimento de Norwood na era recente. Tivemos uma taxa de sobrevida em 30 dias de 91,3%, que é comparável às maiores taxas de sobrevida relatadas em todo o mundo e uma taxa de sobrevida intermediária de 81,3%. Baixo peso corporal, estenose aórtica (em comparação com atresia aórtica) e necessidade de suporte com ECMO foram preditores independentes de mortalidade em 30 dias, enquanto anatomia valvar mitral e aórtica, tempo de CEC e suporte com ECMO foram fatores preditivos de mortalidade intermediária. Nenhum fator de risco independente para suporte com ECMO pode ser evidenciado. Estudos futuros visando a mortalidade entre estágios, bem como a mortalidade de outros procedimentos envolvidos na reconstrução paliativa da SHCE, podem fornecer evidências adicionais para a taxa de sobrevida em longo prazo e adicionar outros potenciais fatores preditivos de mortalidade.

Introduction

Hypoplastic left heart syndrome (HLHS) is a complex congenital heart defect that results in an underdeveloped heart with a hypoplastic left ventricle, stenotic or atretic mitral and aortic valves, and hypoplasia of the ascending aorta and aortic arch. The disease is associated with a high mortality rate and currently treated with a three-stage surgical palliation strategy. At the first stage, a neoaorta is reconstructed and either a systemic-to-pulmonary shunt or right ventricle to pulmonary artery conduit created. During the second stage, a partial cavopulmonary connection is constructed (Glenn procedure) and, at the third stage, a total cavopulmonary connection is completed (Fontan-Kreutzer procedure).

The HLHS is nearly always fatal without surgical palliation. However, since Norwood first described his technique for the palliative reconstruction of HLHS,[1] survival rates have progressively increased.[2] The early survival rate is currently lower than for other congenital heart defects, which require neonatal surgical intervention.[3] Notably, higher mortality occurs in the interstage period between the Norwood and Glenn procedures, reaching close to 25%.[4] Many different factors may contribute to the survival rates, including body weight and age at surgery, size and function of the valves and heart chambers, native aorta size, and variables intrinsic to the surgical procedure (time under cardiopulmonary bypass [CPB], shunt size, and shunt banding in order to manage excessive pulmonary flow rate). The identification of such risk factors could contribute to the improvement in the general treatment concepts, surgical technique, and ancillary therapeutic measures, in order to improve the survival rates.

Few reports have addressed the early outcomes of patients with HLHS undergoing Norwood operation in Brazil.[7 , 8] These reports came from previous eras and describe patient cohorts accumulated over long time periods. Here, we aim to evaluate the early (first 30 postoperative days) and intermediate (interstice between the early survival and the Glenn shunt procedure) survival of patients with HLHS undergoing the Norwood-Sano operation during a strict period of time (40 months) in the era of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) support and other medical advances, in a reference center in Brazil. The aim of the study was to identify predictive factors for early and intermediate post-operative mortalities, as well as for post-operative ECMO support.

Methods

The current study follows the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement.[9] A retrospective cohort including all successive patients, private or public, diagnosed with HLHS (International Classification of Diseases, 10threvision, code q23.4) and undergoing the Norwood procedure by our group at Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, between January 2016 and April 2019, was evaluated. Exclusion criteria included syndromic patients, infants with severe cerebral hemorrhage or infarction, or those with severe complications (e.g ECMO support) during the preoperative period.

The independent variables evaluated in this study were demographic (age, weight, and sex), anatomical (type and size of atrial septal defect, presence of aortic and/or mitral atresia, ascending aorta diameter, and size of the patent ductus arteriosus), and surgical (shunt diameter, Gore-Tex tube banding, and CPB, cross-clamp, and cardiac arrest times). The two main objectives were to determine the early (30-day post-operative) and the intermediate (from 30-day post-operative throughout the Glenn procedure) survival rates. We also investigated the need for ECMO support.

All clinical and surgical data on this patient cohort were retrieved from the institutional database. The study was approved by the Research Ethics Committee of the institution.

Preoperative management

Private patients came from all parts of Brazil and all of them had previous fetal diagnosis. The delivery was done in our service and the patient immediately transferred to our cardiac intensive care unit (CICU). Usually, a C-section is scheduled at 38 or 39 gestational weeks; however, normal labor may also occur according to the family’s desire. A mean of 50 deliveries per year take place in our service (two HLHS births/month). Patients referred from public services were usually diagnosed after birth and were admitted as soon as possible.

In the CICU, an umbilical venous catheter is inserted and low-dose prostaglandin E1(PGE10.005-0.01mcg/kg/min) is initiated to maintain ductal patency with low risk of apnea. If there is no need for immediate atrial septum manipulation, surgery occurs at 3-5 days of life. The technique of preference is the Norwood-Sano surgery, as detailed ahead. Cardiac output is monitored using clinical and laboratorial measures (urine output, peripheral perfusion, blood pressure, NIRS, arterial blood gas, lactate and central venous saturation). The clinically unstable infants may receive milrinone, low dose epinephrine and hypoxic gas mixture by adding nitrogen to lower FiO2to 17%, in order to treat low cardiac output syndrome. Infants with apnea secondary to PGE1or persistent unstable hemodynamics secondary to pulmonary overcirculation usually benefit from endotracheal intubation and controlled ventilation before surgery.

Operative technique

We entered the chest via median sternotomy and harvested a piece of pericardium, which was treated with glutaraldehyde 0.6% for 30 minutes. The ascending aorta, aortic arch, ductus arteriosus, and proximal descending aorta were exposed. Cardiopulmonary bypass was established by cannulation of the ductus arteriosus and the right atrial appendage. The arterial cannula was advanced through the ductus arteriosus into the descending aorta and a tourniquet tightened around the ductus and the cannula, which allows for part of the operation to be performed without circulatory arrest. While the patient was being cooled, the arterial ductus was divided near the pulmonary artery and its proximal stump sutured. The pulmonary artery was then divided close to its bifurcation, thus disconnecting the distal pulmonary artery and its pulmonary branches from the main pulmonary artery. The pulmonary artery distal stump opening was reduced with a small transverse plication, by placing one or two interrupted 7.0 Prolene sutures at its anterior and posterior wall edges. Next, a polytetrafluoroethylene (PTFE) conduit (usually 5 mm) was beveled to match the size of the resulting opening in the pulmonary artery and sutured directly to its distal stump, completing the distal pulmonary artery preparation. As the esophageal temperature was gradually reduced to 18ºC, we cross-clamped the native hypoplastic ascending aorta distally. Then, we made a small longitudinal anterolateral aortic incision near the clamped site to introduce an olive tip bendable needle toward the coronary artery. This special instrument, whose size would meet the ascending aorta diameter, serves to infuse the Del Nido cardioplegia solution into the proximal aorta. Sometimes, it is necessary to tighten the ascending aorta around the needle by pinching the aorta with a forceps to prevent cardioplegia wasting. Alternatively, a tourniquet can be placed around the aorta to gently tighten the aorta around the cardioplegia needle. Next, we extend that initial aortic incisionlongitudinally to near the coronary artery. The proximal portion of the ascending aorta was anastomosed on the lateral surface of the pulmonary artery trunk with 7.0 Prolene continuous suture, starting the neoaorta reconstruction. Only at this point, the CPB was interrupted, and the arterial cannula removed from the distal part of the ductus arteriosus. The remaining ductal tissue was completely excised, and the resulting opening extended proximally towards the aortic arch and ascending aorta, as well as distally. A 0.6% glutaraldehyde-treated autologous pericardial graft was used to enlarge the ascending aorta, aortic arch, and descending aorta, which was anastomosed to the pulmonary trunk, completing the neoaorta. No tests for leakings spots on the long anastomotic line were done. The arterial cannula was again placed in the pulmonary trunk (neoaorta). Aorta deairing was accomplished by slowly flushing the arterial line while keeping tourniquets applied to the aortic arch branches, as well as a small opening in the proximal neoaorta anterior suture line. The CPB was restarted, but rewarming was not yet initiated. The CPB was interrupted again for 2-3 minutes for an enlarged atrial septal defect or tricuspid annuloplasty when necessary. The atrial septal enlargement was performed through an atriotomy below the venous cannula purse string.

To complete the pulmonary circulation, a small incision is made in the RV outflow tract and a 5mm RV hole is punched out. Then, the PTFE conduit that was already anastomosed to the pulmonary arteries is now connected to that hole. For that anastomosis, we use a 6.0 Prolene running suture technique that trespasses all the myocardial layers. We usually don’t bevel the proximal side of the PTFE conduit. No surgical glue is routinely applied. In general, the heartbeat returns spontaneously as CPB is restarted and rewarming is initiated. The thorax was kept open using a latex membrane sutured to the skin edges. A sterile plastic adhesive was applied over the membrane and surrounding skin for better wound insulation. The delayed sternal closure was usually performed within 24 to 48 hours; once circulatory stability was ac hieved.

Norwood-Sano is used in the vast majority of cases, primarily to prevent reduction of coronary flow during diastole, thus facilitating postoperative management. This strategy was based on the results published previously by our group, showing lower mortality in patients undergoing Norwood-Sano.[7]

We used the same technique even for very small aortas but, in these cases, we enlarged the native aorta until closer to the coronary artery ostial plane, adjusting the anastomosis with a small incision performed in the proximal PA stump. In some < 2.5Kg patients (n=2, 2.5%), the Norwood operation was postponed, and surgical selective banding of both pulmonary arteries was otherwise performed, while the prostaglandin infusion was maintained. These patients were submitted to the Norwood operation when they reached a targeted weight short of 3 kg. No patient was denied operation and offered just clinical supportive care instead.

In patients with body weight between 2.5 and 2.7 kg, we used a 4-mm RV-PA conduit. In the post-operative period, all patients with unstable hemodynamics associated with excessive pulmonary flow were managed by banding the RV-PA conduit with a 5-0 Monocryl absorbable suture tied at the surgeon’s discretion. When the chest was closed, removal of the prolene suture band was considered, but we almost always ended up leaving it alone. In patients suspected of high pulmonary vascular resistance due to either late referral for surgical treatment or restrictive atrial septal defect, we preferred to perform the classic Norwood procedure with a 3.5 or 4.0-mm modified Blalock-Taussig shunt.

Postoperative management

All patients were transferred to CICU with the chest left open. The chest was usually closed 24-48h postoperatively, provided that hemodynamic stability had already been achieved. Inotropic and vasoactive support was regularly achieved with milrinone and adrenaline and, if possible, associated with continuous infusion of Amplictyl (chlorpromazine). We used a peritoneal dialysis (PD) catheter in most children, even those with adequate urine output. PD was usually initiated in the first postoperative days with isotonic and/or hypertonic dialysate to manage fluid overload. We used ECMO support on patients who evolved to refractory low cardiac output syndrome (low urinary output, hypotension, high lactate and/or high inotropic requirements), persistent hypoxemia, arrhythmias, cardiac arrest, or failure to wean from cardiopulmonary bypass (CPB). Most patients were placed on ECMO support in the ICU, before the sternum was closed. In just two patients (14.3%), ECMO was started in the OR in order to wean them from CPB. Arrhythmia was responsible for ECMO initiation in just one patient (7%). ECMO assistance was always performed through central cannulation and the chest incision was kept open until clinical stabilization allowed for ECMO decannulation.

Due to the frequent distant referencing, we adopted a common policy of keeping all patients in this cohort hospitalized until they recovered from the second surgical stage.

Statistical analysis

Qualitative data were described as frequencies with percentages, and quantitative data as medians with interquartile ranges. All data were treated as non-parametric due to the size of the sample. To evaluate associations between qualitative data, we performed Fisher’s exact test. To compare quantitative data among survivors and non-survivors, we used Mann–Whitney U test. A Kaplan-Meier survival analysis was performed, and the log-rank test was used to determine significant differences in survival between strata. Logistic regression was performed to identify the univariate and multivariate predictors of mortality. Variables with p<0.25 in the univariate analysis were included in the multivariate analysis and the backward conditional stepwise method used to define the final model. Results are presented as odds ratios with 95% confidence intervals and p-values. A p-value <0.05 was considered statistically significant. Data were analyzed and plotted using IBM SPSS Statistics for Windows (Version 25.0; IBM Corp, Armonk, NY) and GraphPad Prism (Version 6.01; GraphPad Software, Inc., La Jolla, United States).

Results

A total of 80 patients with HLHS underwent the Norwood procedure (stage I) between January 2016 and April 2019. The stage I Norwood procedure was performed in 80 (private, n=79, 98.7%; public, n=1, 1.3%) patients. A Norwood-Sano procedure was performed in 78 (97,5%) patients, and a classic Norwood, in 2 (2.5%). The whole cohort early survival rate was 91.3% (n=73), while the intermediate survival rate was 81.3% (n=65).

Demographics

Fifty-one patients (63.8%) were male, the median age at surgery was 3.0 (1.0-147.0) days, and the mean weight was 3080 (2765-3360) grams. The stratified data for survivors (73 patients) and non-survivors (7 patients), as well as the comparisons between the groups, are described in Table 1 . Briefly, 30 postoperative day non-survivors presented with a lower weight at the time of surgery (p=0.0257). No differences were found for the other demographic characteristics.

Table 1

Demographic characteristics

Sex (males)	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
	46/73 (63.0%)	5/7 (71.4%)	1.000
Weight (g)	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
	3115 (2820-3440)	2740 (2500-2990)	0.0257
Age (days)	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
	3.0 (1.0-147.0)	3.0 (2.0-5.0)	0.1893

Anatomy

Anatomical characteristics were described with regard to the size of the atrial septal defect, the anatomy of the mitral and aortic valves, and the size of the ascending aorta and patent ductus arteriosus. For patients with a single atrial septal defect (ASD), the median size of the defect was 3.55 (2.65-4.73) mm. For patients presenting multiple atrial septal defects, the total estimated ASD area was 10.8 (6.1-18.1) mm2. The mitral valve was normal in 1.3% (n=1) of the patients, stenotic in 53.7% (n=43), atretic in 43.7% (n=35), and one case had a single atrioventricular valve. The aortic valve was normal in 2.5% of patients (n=2), stenotic in 30% (n=24), and atretic in 67.5% (n=54). The ascending aorta size was 2.7 (2.0-4.3) mm and the size of the patent ductus arteriosus was 5.8 (5.00-6.5)mm. Anatomy variables from the survivor and the non-survivor patient groups were similar ( Table 2 ). We found no significant differences regarding the patients’ anatomy.

Table 2

Anatomical characteristics

ASD
Area (mm2)	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
Total estimated ASD area	10.95 (5.93-18.10)	8.7 (7.10-20.40)	0.7714
Heart valves (LEFT)
Mitral valve	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
normal	1/72 (1.4%)	0/7 (0.0%)	0.2187
stenosis	37/72 (51.4%)	6/7 (85.7%)
atresia	34/72 (47.2%)	1/7 (14.3%)
Aortic valve	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
normal	2/73 (2.7%)	0/7 (0.0%)	0.2508
stenosis	20/73 (27.4%)	4/7 (57.1%)
atresia	51/73 (69.9%)	3/7 (42.9%)
Subgroups	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
MS/AS	17/73 (23.3%)	4/7 (57.1%)	0.3267
MS/AA	19/73 (26.0%)	2/7 (28.6%)
MA/AS	2/73 (2.7%)	0/7 (0.0%)
MA/AA	32/73 (43.8%)	1/7 (14.3%)
other	3/73 (4.1%)	0/7 (0.0%)
Aorta
Ascending aorta	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
size (mm)	2.80 (2.00-4.30)	2.00 (2.00-6.20)	0.6612
patent ductus arteriosus	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
size (mm)	5.75 (5.00-6.50)	6.70 (4.50-7.30)	0.5569

NA: not applicable. ASD: atrial septal defect.

Operative data

The shunt diameter in the two patients who underwent the classic Norwood operation was 3.5 mm. In those who were submitted to the Norwood-Sano operation, a 4.0 mm (n=21; 27%) or a 5.0 mm graft (n=57; 73%) was selected. In 25 (32.4%) patients, shunt banding was employed. The median CPB, cross-clamp and circulatory arrest times were respectively 188 (170-214) min, 76 (70-80) min, and 48 (45-53) min. No significant difference was found between the surviving and non-surviving patient groups ( Table 3 ).

Table 3

Surgery

Shunt diameter (mm)	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
3.5	1/41 (2.4%)	0/3 (0.0%)	0.9403
4.0	11/41 (26.8%)	1/3 (33.3%)
5.0	29/41 (70.7%)	2/3 (66.7%)
Banding	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
patients undergoing shunt banding	11/32 (34.4%)	0/2 (0%)	0.3134
Surgery times	Survivors	Nonsurvivors (30-day)	p-value
CPB (min)	185 (170-210)	205 (180-240)	0.2202
Cross-clamp (min)	76 (70-80)	77 (59-82)	0.7057

Obs.: There were missing data for the variables “shunt size” and “shunt banding” for 36 and 44 patients respectively. For this reason, we did not use these variables in uni or multivariate analysis. CPB: cardiopulmonary bypass.

Early and intermediate mortality, and ECMO support

Within the first 30 postoperative days, 7 patients (8.7%) died, resulting in an early survival rate of 91.3% ( Figure 1A ). Also, during these first 30 days, 14 patients (17.5%) required ECMO support. Among the survivors, only 13.7% received ECMO, compared to 57.1% of non-survivors (p=0.0039). The stratified survival curves for patients requiring or not requiring ECMO are illustrated in Figure 1B . The comparison of the survival curves indicates a worse outcome for those requiring circulatory support (Log-rank test, p=0.0020).

Figure 1

Early (up to 30 post-operative days) survival rates following the stage I Norwood procedure. A) Whole cohort (n=80). B) Comparison between ECMO (n=14) vs no ECMO (n=66) patients. ECMO: extracorporeal membrane oxygenation.

The intermediate survival rate was 81.3% once 8 additional patients died between the postoperative day 30 and the Glenn procedure ( Figure 2A ). ECMO was employed in 33,3% (n=3) of the 8 non-survivors, in contrast to 13,8% (n=9) of those who received the Glenn operation. Fig. 2B shows that the ECMO supported patients had a worse outcome as compared to those not requiring ECMO (Log-rank test, p=0.0088).

Figure 2

Intermediate survival rates (from 30 post-operative days through the Glenn procedure). A) Whole cohort (n=73). B) Comparison between ECMO (n=9) vs no ECMO (n=64) patients. ECMO: extracorporeal membrane oxygenation.

Irreversible neurological injury occurred in 4 children (28%) submitted to ECMO treatment. Dialysis was necessary in 85% (n=68) of the cases. All survivors recovered renal function. Post-operative aortic coarctation demanded reintervention in 6 (7.5%) patients (percutaneous stent placement, n=4; surgical enlargement simultaneous with the Glenn procedure, n= 2).

Predictors of ECMO assistance, 30-day operative mortality, and intermediate mortality

Table 4 through 6 explore the potential predictors for ECMO assistance, early and intermediate mortality, respectively. Shunt size and bandage could not be analyzed due to missing data. By univariate analysis, CPB time was the only predictive factor for ECMO assistance, as no other variable reached the p< 0.250 threshold ( Table 4 ). For this reason, a multivariate analysis could not be carried out, and no variable could be confirmed as an independent ECMO predictor.

Table 4

ECMO assistance predictors according to univariate and multivariate logistic regression

	univariate		multivariate
	OR (95%CI)	p-value	OR (95%CI)	p-value
Demographics
Sex (for male)	1.524 (0.432-5.383)	0.513	-	-
Weight (per g)	1.000 (0.998-1.001)	0.515	-	-
Age (per day)	0.860 (0.606-1.220)	0.397	-	-
Anatomy
Total estimated ASD area (per mm2)	0.982 (0.944-1.021)	0.354	-	-
Mitral valve (atresia vs. stenosis)	0.905 (0.282-2.909)	0.867	-	-
Aortic valve (atresia vs. stenosis)	1.791 (0.451-7.112)	0.408	-	-
Asc Ao size (per mm)	0.907 (0.635-1.295)	0.590	-	-
Surgery
CPB (per min)	1.006 (0.996-1.016)	0.248	1.006 (0.996-1.016)	0.248
Cross-clamp (per min)	0.997 (0.944-1.054)	0.922	-	-

ASD: atrial septal defect; CPB: cardiopulmonary bypass.

In regard to 30-day postoperative mortality ( Table 5 ), body weight, mitral and aortic valve anatomy, CPB time, and ECMO assistance were considered predictive factors by the univariate analysis. However, by multivariate analysis, the mitral valve anatomy and the CPB time did not hold as independent predictors, in contrast to body weight, the aortic valve anatomy and the need for ECMO support, which were confirmed as independent risk factors. The greater the weight, the lower the risk (OR 0.997 per gram; 95% CI 0.995- 1.000; p=0.033). Aortic valve atresia was a protective factor as compared to stenosis (OR 0.090; 95% CI 0.009-0.857; p=0.036), and the need for post-operative ECMO was an important independent risk factor for mortality (OR 20.975; 95% CI 2.116-207.886; p=0.009). Shunt size and Sano tube banding could not be analyzed by uni/multivariate logistic regression due to missing data.

Table 5

30-day mortality predictors according to univariate and multivariate logistic regression

	univariate		multivariate
	OR (95%CI)	p-value	OR (95%CI)	p-value
Demographics
Sex (for males)	1.467 (0.266-8.091)	0.660	-	-
Weight (per g)	0.998 (0.996-1.000)	0.056	0.997 (0.995-1.000)	0.033
Age (per day)	0.734 (0.382-1.413)	0.355	-	-
Anatomy
total estimated ASD area (per mm2)	1.010 (0.983-1.037)	0.465	-	-
mitral valve (atresia vs. stenosis)	0.181 (0.021-1.585)	0.123	0.491 (0.024-10.089)	0.645
aortic valve (atresia vs. stenosis)	0.294 (0.060-1.433)	0.130	0.090 (0.009-0.857)	0.036
Asc Ao size (per mm)	0.981 (0.620-1.552)	0.935	-	-
Surgery
CPB (per min)	1.010 (0.999-1.021)	0.089	1.018 (0.992-1.044)	0.173
Cross-clamp (per min)	0.952 (0.874-1.037)	0.260	-	-
ECMO	8.400 (1.631-43.256)	0.011	20.975 (2.116-207.886)	0.009

ASD: atrial septal defect; CPB: cardiopulmonary bypass; ECMO: extracorporeal membrane oxygenation.

By univariate analysis, mitral and aortic valve anatomy, CPB time, and ECMO support were predictive factors for intermediate mortality ( Table 6 ). In the multivariate analysis, however, the mitral valve anatomy came up as the only predictor for mortality. Valvar stenosis led to a worse prognosis as compared to valve atresia (OR 0.242; 95% CCI 0.062-0.942; p=0.041).

Table 6

Intermediate mortality predictors according to univariate and multivariate logistic regression

	univariate		multivariate
	OR (95%CI)	p-value	OR (95%CI)	p-value
Demographics
Sex (for males)	1.719 (0.493-5.991)	0.395	-	-
Weight (per g)	1.000 (0.998-1.001)	0.511	-	-
Age (per day)	1.008 (0.986-1.031)	0.457	-	-
Anatomy
Total estimated ASD area (per mm2)	1.010 (0.989-1.031)	0.354	-	-
Mitral valve (atresia vs. stenosis)	0.242 (0.062-0.942)	0.041	0.242 (0.062-0.942)	0.041
Aortic valve (atresia vs. stenosis)	0.422 (0.133-1.343)	0.144	0.357 (0.059-2.174)	0.264
Asc Ao size (per mm)	1.003 (0.723-1.392)	0.984	-	-
Surgery
CPB (per min)	1.008 (0.998-1.018)	0.131	1.017 (0.998-1.037)	0.080
Cross-clamp (per min)	0.992 (0.936-1.051)	0.785	-	-
ECMO	3.111 (0.862-11.231)	0.083	3.011 (0.623-14.542)	0.170

ASD: atrial septal defect; CPB: cardiopulmonary bypass; ECMO: extracorporeal membrane oxygenation.

Discussion

Since the establishment of the classic Norwood or the Norwood-Sano procedures as the standard surgical management for the treatment of patients with HLHS, there has been a progressive worldwide improvement in the survival rate. The present study included 80 consecutive patients operated on from 2016 who were extracted from our group series of more than 500 patients to represent current early outcomes in the era of ECMO support. Our 8.7% early mortality rate for patients undergoing the Norwood/Norwood-Sano procedures is among the lowest reported.[10 , 11] Others have reported a 30-day postoperative mortality of 15.2%.[12] Interim mortality (from after hospital discharge following the Norwood procedure through the Glenn operation) varies from 5-28%.[13] According to the Society of Thoracic Surgeons’ (STS’s) Congenital Heart Surgery Database,[20] overall mortality is 22%, while the mortality for patients with any complication (27%) is much higher (p<0.0001) as compared to patients who did not suffer a complication (7%).

In the present study, low body weight was found as an independent predictor for early mortality following the stage I Norwood operation, in accordance with what has been described by several previous studies.[12 , 16 , 21 , 22]

The aortic and mitral valve anatomy have also been recognized as predictors of early mortality in previous studies.[23] The presence of aortic and/or mitral atresia is usually associated with higher mortality rates, particularly when mitral stenosis is accompanied by aortic atresia,[23 , 24 , 29] or is associated with a restrictive ASD.[25] In the present investigation, both the aortic valve anatomy and the need for ECMO assistance showed up as independent risk factors for early mortality. Curiously, in our study, aortic valve atresia, as compared to aortic valve stenosis, was a protective factor against mortality, and the same was true concerning the mitral valve anatomy.

Furthermore, we detected the need for ECMO support as an important independent risk factor for early mortality. Indeed, ECMO supported patients had a >20-times mortality risk than patients who did not need mechanical circulatory support. Unfortunately, we could not isolate any independent predictive factor for ECMO assistance, although previous studies reported birth weight <2.5 kg and longer CPB time as independently associated with the need for ECMO after the Norwood operation.[30]

In the present study, mitral valve atresia and prolonged CPB times turned up as predictors for early mortality by univariate analysis, but they were not confirmed as independent predictors for early mortality by multivariate analysis. When intermediate mortality was examined, only the mitral valve anatomy came out as an independent risk factor, mitral valve stenosis correlating with a worse prognosis as compared to valve atresia. Prolonged CPB times have not been reported as a mortality predictor in the Norwood procedure,[14 , 16 , 18] although some studies have reported borderline p- values.

Two other important mortality predictors of the stage I Norwood operation are the center and surgeon surgical volumes. Both these variables have been significantly associated with outcomes following the Norwood procedure according to the STS’s Congenital Heart Surgery Database.[31] The STS reported that centers operating on more than 20 cases per year and surgeons operating on more than 10 cases per year presented lower mortality rates. The present study confirms the same holds true outside North America, as the low mortality rates herein reported derived from both high center and surgeon caseloads.

Limitations

We recognize that our study has some limitations. The retrospective analyses made it impossible to avoid data missing, as clinical information recording was being transitioned from manual to digital over the study period. Outcomes might have been negatively affected once ECMO indication was more conservative and sometimes delayed early in the series, when an in-house ECMO team was not yet available. Accordingly, the interstice between ECMO indication and ECMO support initiation was much reduced later in the series.

Conclusion

The present study reports a large Brazilian cohort of patients with HLHS undergoing the Norwood procedure in the recent era. We had a 30-day survival rate of 91.3%, which is comparable to the highest survival rates reported worldwide and an intermediate survival rate of 81.3%. Low body weight, aortic stenosis (as compared to aortic atresia), and the need for ECMO support were independent predictors of 30-day mortality, whereas mitral and aortic valve anatomy, CPB time, and ECMO support were predictive factors for intermediate mortality. No independent risk factor for ECMO support could be evidenced. Future studies targeting the interstage mortality, as well as the mortality of other procedures involved in the palliative reconstruction of HLHS, may provide additional evidence for the long-term survival rate and add other potential predictive factors for mortality.