Physical Exercise and MicroRNAs: Molecular Mechanisms in Hypertension and Myocardial Infarction.

Introdução

Evidências científicas mostram que a prática regular de exercício físico (EF) é benéfica para diversos órgãos e sistemas do corpo humano, principalmente para o coração e sistema cardiovascular.[1] Em ambos os sistemas, o EF aeróbico e de força promovem hipertrofia cardíaca fisiológica, respectivamente excêntrica e concêntrica, melhorando a função miocárdica.[2]

Além dos benefícios para o coração, o EF impacta os vasos sanguíneos através do estresse de cisalhamento e altera a função vascular em longo prazo, melhorando a função das células endoteliais e das células musculares lisas, gerando remodelação arterial e um potencial efeito antiaterogênico.[3] Esses benefícios sobre o sistema cardiovascular ocorrem tanto em indivíduos saudáveis quanto em indivíduos com doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial sistêmica (HAS)[4] e infarto do miocárdio (IM),[5] por exemplo.

No entanto, os mecanismos moleculares que governam esses benefícios induzidos pelo EF ainda não foram completamente elucidados, principalmente os mecanismos regulados por microRNAs (miRs), que são pequenos RNAs não codificantes que modulam o padrão de expressão gênica e de proteína em indivíduos saudáveis e naqueles com doenças cardiovasculares.[6]

Assim, o presente estudo tem como objetivo enfatizar a importância do EF na prevenção e tratamento da HAS e IM, bem como explicar o papel dos miRs induzidos pelo EF nestas condições patológicas.

Hipertensão arterial sistêmica, miRs e EF

A HAS é uma doença multifatorial e está associada a fatores genéticos e fatores de risco modificáveis, como dieta hipercalórica e rica em sal, tabagismo, estresse, comportamento sedentário e inatividade física, sendo considerada fator de risco independente para IM.[7] O EF, por sua vez, é extremamente benéfico para indivíduos com HAS, pois reduz os níveis pressóricos após o treinamento.[8] Essa diminuição da pressão arterial deve-se, em parte, ao remodelamento arterial, atenuando a resistência vascular periférica e também devido à redução da atividade nervosa simpática.[8] Entretanto, o papel dos miRs na redução da pressão arterial permanece incerto.

Poucos estudos demonstraram o papel regulador dos miRs na redução da pressão arterial. Em um estudo, os autores mostraram que o EF aeróbico reduziu a pressão arterial em ratos hipertensos ao reduzir a expressão do miR-16 que tem como alvo o gene do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), com consequente aumento da expressão do VEGF, melhorando a função endotelial e diminuição da expressão do miR-21, com consequente aumento do seu alvo, Bcl-2, atenuando a apoptose, demonstrando assim que o EF promoveu uma alteração nos fatores angiogênicos e apoptóticos, minimizando as anormalidades microvasculares e gerando revascularização periférica na HAS.[9]

Nesse contexto, também foi demonstrado que o EF aeróbico aumentou a expressão do miR-27a, reduzindo a expressão do seu alvo, o gene ACE, aumentou a expressão do miR-155, reduzindo a expressão do AT1R, e diminuiu a expressão do miR-153, aumentando a expressão do ACE2. Essas alterações moleculares induzidas pelo EF geraram alterações no fenótipo da artéria aorta em ratos hipertensos, como redução do peso e comprimento da aorta, redução da espessura da parede, atenuação da expressão de elastina e hidroxiprolina, com consequente melhora no relaxamento da aorta e da função endotelial, diminuindo a pressão arterial.[10]

Em outro estudo, o EF aeróbico aumentou a expressão de miR-145 com modulação da via de sinalização AKT, induzindo a alteração do fenótipo das células musculares lisas vasculares em ratos hipertensos, diminuindo a espessura da camada média, promovendo remodelamento arterial e reduzindo a pressão arterial sistólica e diastólica.[11]

Corroborando os estudos acima mencionados, outro estudo também mostrou que o EF reduziu a pressão arterial sistólica em ratos hipertensos, mas um aumento na expressão de miR-214 foi observado nesse estudo, exacerbando a disponibilidade de cálcio intracelular e o relaxamento de cardiomiócitos isolados.[12]

Assim, o EF é uma excelente ferramenta para modular a expressão de miRs e regular as vias de sinalização, induzindo alterações fenotípicas cardíacas e vasculares de longo prazo em ratos hipertensos; entretanto, esses experimentos ainda precisam ser feitos em humanos com HAS, para verificar se esses efeitos observados em estudos in vivo ocorrem em humanos.

Infarto do miocárdio, miRs e EF

O IM é uma condição na qual o fluxo sanguíneo é reduzido em uma ou mais artérias coronárias, resultando em redução no fornecimento de oxigênio e nutrientes para alguns cardiomiócitos, com consequente morte dessas células. O IM é considerado uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo.[13] Por outro lado, a prática regular de EF é importante para prevenir e tratar os indivíduos após IM, mas os mecanismos moleculares desses benefícios precisam ser melhor elucidados.

Em relação aos efeitos do EF na expressão de miRs em modelos animais pós-IM, o EF aeróbio aumentou a expressão de miR-29a, miR-29b e miR-29c, diminuindo a expressão dos genes COL1A1 e COL3A1, reduzindo o conteúdo de colágeno no miocárdio de ratos pós-IM quantificados pela concentração de hidroxiprolina, promovendo melhora na função cardíaca avaliada por ecocardiografia.[14]

Outro estudo também mostrou que o EF aeróbio exacerbou a expressão de miR-29a, inibindo a expressão de TGF-β e inativando sua via de sinalização, que é pró-fibrótica. Além do miR-29a, os autores também mostraram que o PE aumentou a expressão do miR-101a, que tem como alvo o gene FOS, reduzindo sua expressão e atenuando ainda mais a via do TGF-β. Essas alterações moleculares induzidas pelo EF resultaram em redução da fibrose intersticial miocárdica em ratos pós-IM[15] (Figura 1).

Figura 1

EF modulando miRs e alvos em HAS e IM.

Portanto, o EF tem um grande potencial para reduzir o perfil fibrótico cardíaco em ratos pós-IM através da modulação de miRs; entretanto, esses resultados também precisam ser elucidados em humanos, tanto a nível molecular quanto tecidual.

Conclusões

Em conclusão, o EF é uma excelente estratégia para prevenir e tratar indivíduos com HAS e pós-IAM. Os miRs modulados por EF têm sido descritos como reguladores das vias de sinalização, induzindo modificação do fenótipo cardíaco e vascular em ratos hipertensos, promovendo redução da pressão arterial, hipertrofia cardíaca fisiológica e remodelação arterial, com melhora da função endotelial. Além disso, miRs modulados por EF também regularam as vias de sinalização associadas ao processo de fibrose cardíaca em ratos pós-IM, melhorando a função cardíaca. No entanto, esses efeitos benéficos dos miRs regulados por EF têm sido descritos em modelos animais, necessitando de ensaios clínicos para confirmar esses resultados obtidos in vivo, sendo essa uma nova linha de pesquisa promissora e desafiadora.

Introduction

Scientific evidence shows that the regular practice of physical exercise (PE) is beneficial for various organs and systems of the human body, mainly for the heart and cardiovascular system.[1] In both systems, aerobic and strength PE promote physiological cardiac hypertrophy, respectively eccentric and concentric, improving myocardial function.[2]

In addition to the benefits for the heart, PE impacts blood vessels through shear stress and alters long-term vascular function, improving endothelial cell and smooth muscle cell function, generating arterial remodeling and a potential antiatherogenic effect.[3] These benefits on the cardiovascular system occur in both healthy individuals and individuals with cardiovascular diseases, such as systemic arterial hypertension (SAH)[4] and myocardial infarction (MI),[5] for example.

However, the molecular mechanisms that govern these PE-induced benefits have not been completely elucidated, especially the mechanisms regulated by microRNAs (miRs), which are small non-coding RNAs that modulate the pattern of gene and protein expression in healthy individuals and those with cardiovascular diseases.[6]

Thus, the present study aims to emphasize the importance of PE in the prevention and treatment of SAH and MI, as well as explaining the role of PE-induced miRs in these pathological conditions.

Systemic arterial hypertension, miRs and PE

SAH is a multifactorial disease and is associated with genetic factors and modifiable risk factors, such as a high-salt and high-calorie diet, smoking, stress, sedentary behavior and physical inactivity, being considered an independent risk factor for MI.[7] PE in turn, is extremely beneficial for individuals with SAH because it reduces pressure levels after training.[8] This decrease in blood pressure is due in part to arterial remodeling, attenuating peripheral vascular resistance and also due to reduced sympathetic nerve activity.[8] However, the role of miRs in reducing blood pressure remains unclear.

Few studies have demonstrated the regulatory role of miRs to reduce blood pressure. In one study, the authors showed that aerobic PE lowered blood pressure in hypertensive rats by reducing the expression of miR-16 that targets the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene, with a consequent increase in VEGF expression, improving endothelial function and decrease in miR-21 expression, with a consequent increase in its target, the Bcl-2, attenuating apoptosis, demonstrating that PE promoted an alteration in angiogenic and apoptotic factors, minimizing microvascular abnormalities, and generating peripheral revascularization in SAH.[9]

In this context, it was also shown that aerobic PE increased the expression of miR-27a, decreasing the expression of its target, the ACE gene, increased the expression of miR-155 reducing the expression of the AT1R and decreased the expression of miR-153, increasing the expression of ACE2. These molecular changes induced by PE, generated changes in the phenotype of the aorta artery in hypertensive rats, such as reduced aortic weight and length, decreased wall thickness, attenuation of elastin and hydroxyproline expression, with consequent improvement in the relaxation of the aorta and endothelial function, decreasing blood pressure.[10]

In another study, aerobic PE increased the expression of miR-145 with modulation of the AKT signaling pathway, inducing the phenotype change of vascular smooth muscle cells in hypertensive rats, decreasing the medial layer thickness, promoting arterial remodeling and decreasing systolic and diastolic blood pressure.[11]

Corroborating the abovementioned studies, another study also showed that PE reduced systolic blood pressure in hypertensive rats, but an increase in miR-214 expression was observed in this study, exacerbating the availability of intracellular calcium and the relaxation of isolated cardiomyocytes.[12]

Thus, PE is an excellent tool to modulate the expression of miRs and regulate signaling pathways, inducing long-term cardiac and vascular phenotypic changes in hypertensive rats; however, these experiments still need to be performed in human beings with SAH, to ascertain whether these effects observed in in vivo studies occur in humans.

Myocardial infarction, miRs and PE

MI is a condition in which blood flow is reduced in one or more coronary arteries, resulting in a reduction in the supply of oxygen and nutrients to some cardiomyocytes, with consequent death of these cells. MI is considered one of the main causes of morbidity and mortality worldwide.[13] On the other hand, regular PE practice is important to prevent and treat the individuals after an MI, but the molecular mechanisms of these benefits need to be further elucidated.

Regarding the effects of PE on the expression of miRs in post-MI in animal models, aerobic PE increased the expression of miR-29a, miR-29b and miR-29c, decreasing the expression of COL1A1 and COL3A1 genes, reducing the collagen content in the myocardium of post-MI rats quantified by the concentration of hydroxyproline, promoting improvement in cardiac function assessed by echocardiography.[14]

Another study also showed that aerobic PE exacerbated the expression of miR-29a, inhibiting the expression of TGF-β, inactivating its signaling pathway, which is pro-fibrotic. In addition to miR-29a, the authors also showed that PE increased the expression of miR-101a, which targets the FOS gene, decreasing its expression and further attenuating the TGF-β pathway. These PE-induced molecular changes resulted in reduced myocardial interstitial fibrosis in rats after MI[15] (Figure 1).

Figure 1

PE modulating miRs and targets in SAH and MI.

Therefore, PE has a great potential to reduce the cardiac fibrotic profile in post-MI rats through the modulation of miRs; however, these outcomes also need to be elucidated in humans, both at the molecular and tissue level.

Conclusions

Finally, PE is an excellent strategy to prevent and treat individuals with SAH and post-MI. PE-modulated miRs have been described as regulators of signaling pathways inducing modification of the cardiac and vascular phenotype in hypertensive rats, promoting blood pressure reduction, physiological cardiac hypertrophy and arterial remodeling, with improved endothelial function. Furthermore, PE-modulated miRs also regulated signaling pathways associated with the cardiac fibrosis process in post-MI rats, improving cardiac function. However, these beneficial effects of PE-regulated miRs have been described in animal models, requiring clinical trials to confirm these results obtained in vivo, being a promising and challenging new line of research.