Albumin-Bilirubin Score to Predict Outcomes in Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy.

BACKGROUND: Liver dysfunction is a postulated variable for poor prognosis in dilated cardiomyopathy (DCM).
OBJECTIVE: This study aimed to investigate the prognostic value of the albumin-bilirubin (ALBI) score, a relatively new model for evaluating liver function, in patients with idiopathic DCM.
METHODS: A total of 1025 patients with idiopathic DCM were retrospectively included and divided into three groups based on ALBI scores: grade 1 (≤ -2.60, n = 113), grade 2 (-2.60 to -1.39, n = 835), and grade 3 (> -1.39, n = 77). The association of ALBI score with in-hospital major adverse clinical events (MACEs) and long-term mortality was analyzed. P-value less than 0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: The in-hospital MACEs rate was significantly higher in the grade 3 patients (2.7% versus 7.1% versus 24.7%, p < 0.001). Multivariate analysis showed that ALBI score was an independent predictor for in-hospital MACEs (adjusted odds ratio = 2.80, 95%CI: 1.63 - 4.80, p < 0.001). After a median 27-month follow-up, 146 (14.2%) patients died. The Kaplan-Meier curve indicated that the cumulative rate of long-term survival was significantly lower in patients with higher ALBI grade (log-rank = 45.50, p < 0.001). ALBI score was independently associated with long-term mortality (adjusted hazard ratio = 2.84, 95%CI: 1.95 - 4.13, p < 0.001).
CONCLUSION: ALBI score as a simple risk model could be considered a risk-stratifying tool for patients with idiopathic DCM.

Introdução

A cardiomiopatia dilatada (CMD), uma das principais causas de insuficiência cardíaca, caracteriza-se por dilatação ventricular e disfunção sistólica.[1] Cerca de 50% dos casos têm causa desconhecida, o que é denominado CMD idiopática.[2] Dados epidemiológicos indicam que a mortalidade em um ano da CMD é de 25% a 30%, e que aumentou continuamente em 5 anos.[3] Portanto, a avaliação contínua do risco é essencial para identificar pacientes com alto risco de morte e estabelecer estratégias de tratamento ideais para melhorar o prognóstico.

A lesão hepática é comum em pacientes com insuficiência cardíaca por causa da perfusão prejudicada e da congestão sistêmica devido a alterações hemodinâmicas.[4] A disfunção hepática foi identificada como um dos fatores de risco para desfechos desfavoráveis em pacientes com CMD.[5] O escore albumina-bilirrubina (ALBI) é um método simples e objetivo para avaliar a função hepática. Em estudos anteriores, o escore ALBI tem sido amplamente utilizado em pacientes com hepatopatias, incluindo carcinoma hepatocelular, cirrose hepática e insuficiência hepática.[6-8] Além disso, Matsue e colaboradores indicaram que o escore ALBI está associado à sobrecarga hídrica e ao prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca aguda.[9] No entanto, ainda não está claro se esse escore pode ser considerado uma ferramenta de estratificação de risco em pacientes com CMD idiopática. Portanto, o presente estudo foi realizado para investigar a associação do escore ALBI e desfechos adversos na CMD idiopática.

Métodos

Desenho do estudo e pacientes

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo realizado no Hospital Popular da Província de Guangdong. Pacientes diagnosticados com CMD idiopática foram incluídos consecutivamente entre janeiro de 2010 e novembro de 2015. O diagnóstico de CMD estava de acordo com a declaração do grupo de trabalho de doenças miocárdicas e pericárdicas da Sociedade Europeia de Cardiologia.[10] Os critérios de exclusão foram os seguintes: 1) idade < 18 anos; 2) presença de tumor maligno; 3) gravidez; 4) doença autoimune; 5) histórico de terapia de sincronização cardíaca ou transplante cardíaco; e 6) CMD com etiologia definida, como cardiopatia hipertensiva, doença arterial coronariana (> 50% de lesão obstrutiva em um ou mais vasos epicárdicos), valvopatia, cardiopatia congênita, desencadeantes de miocardite, cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatia periparto, cardiomiopatia causada por distúrbio endócrino, não compactação do miocárdio ventricular e cardiomiopatia induzida por arritmia. Além disso, também excluímos pacientes sem registros de albumina ou bilirrubina sérica de admissão. Foram incluídos um total de 1.025 pacientes com CMD idiopática. O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Popular da Província de Guangdong, com dispensa de consentimento informado.

Examinação e coleta de dados

Foram coletadas amostras de sangue venoso para medir as concentrações de albumina e bilirrubina pela manhã após pernoite. Os níveis séricos de albumina e bilirrubina foram detectados em um analisador bioquímico automatizado (Beckman Coulter AU5821 ou AU5831; Beckman Coulter Inc, Califórnia, EUA). O ecocardiograma transtorácico foi realizado rotineiramente dentro de 24 horas da admissão. Foram medidos diâmetro do átrio esquerdo (DAE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e outros índices de ecocardiograma de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.[11]

As variáveis clínicas foram coletadas do prontuário eletrônico por um pesquisador e verificadas aleatoriamente por outro. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, expressa em mL/min/1,73 m2) foi calculada usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation.[12] O escore ALBI foi calculado usando a fórmula seguinte: (0,66× log10 bilirrubina-0,085×albumina).

Acompanhamento e desfechos

Todos os pacientes com sobrevida intra-hospitalar foram acompanhados por meio de entrevistas telefônicas. Também revisamos os registros de readmissão hospitalar e entrevistas ambulatoriais para possíveis eventos. O desfecho primário foi mortalidade a longo prazo e o desfecho secundário compreendeu eventos clínicos adversos maiores (ECAM) intra-hospitalares, como morte, acidente vascular cerebral, diálise e insuficiência cardíaca aguda durante a hospitalização.

Análise estatística

Os pacientes incluídos foram divididos em 3 grupos com base na pontuação ALBI: grau 1 (≤ −2,60, n = 113); grau 2 (−2,60 a −1,39, n = 835); e grau 3 (> −1,39, n = 77). A distribuição das variáveis foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas como média ± desvio padrão e as variáveis contínuas com distribuição não normal são apresentadas como mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas são apresentadas em números e percentuais. As variáveis contínuas foram comparadas usando ANOVA de uma via quando normalmente distribuídas e o teste Kruskal-Wallis H quando não normalmente distribuídas. O teste do qui-quadrado foi realizado para as variáveis categóricas. A análise da curva característica de operação do receptor (ROC) foi usada para determinar os níveis de corte ideais do escore ALBI para predizer eventos adversos. Foram usadas a regressão logística e a análise de sobrevivência de Cox para avaliar o efeito do escore ALBI em ECAM intra-hospitalares e mortalidade a longo prazo, respectivamente. Variáveis significativas na análise univariada (exceto os elementos do ALBI) foram incluídas na análise multivariada. Além disso, curvas de Kaplan-Meier foram elaboradas e comparadas pelo teste log-rank entre os grupos. Para todas as análises, p < 0,05 foi considerado como indicativo de significância estatística. Todas as análises foram realizadas no software SPSS (versão 16,0; SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA).

Resultados

Em total, foram incluídos 1.025 pacientes nesta análise. As características basais entre os grupos são apresentadas na Tabela 1. Os pacientes no grupo com grau 3 eram mais propensos a serem masculinos. Além disso, pacientes com grau maior de ALBI apresentaram pior função cardíaca, isto é, foi maior a taxa de pacientes com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) > II. Foram observadas tendências positivas para creatinina sérica, alanina transaminase (ALT), bilirrubina total e DAE em relação ao aumento do escore de ALBI. No entanto, observou-se tendência negativa para hemoglobina e albumina sérica em relação ao aumento do escore ALBI. Diuréticos (incluindo furosemida e espironolactona) e digoxina foram usados com mais frequência em pacientes com grau mais alto de ALBI.

Tabela 1

Características basais classificadas por tercil de grau de ALBI

Variáveis clínicas		Grau 1 (n=113)	Grau 2 (n=835)	Grau 3 (n=77)	p
Idade (anos)		52,8±12,5	55,9±13,6	52,7±16,2	0,018
Sexo
	Masculino, n (%)	70(61,9)	609(72,9)	65(84,4)	0,003
	Feminino, n (%)	43(38,1)	226(27,1)	12(15,6)
Hipertensão, n (%)		31(27,4)	221(26,5)	18(23,4)	0,809
Diabetes, n (%)		15(13,3)	148(17,7)	9(11,7)	0,228
Tabagismo, n (%)		29(25,7)	233(27,9)	20(26,0)	0,840
Classe funcional da NYHA>II		43(38,1)	445(53,3)	53(68,8)	<0,001
Hemoglobina (g/L)		143,3±17,0	139,4±18,4	134,0±24,6	0,004
Creatinina sérica, (umol/L)		85,0(69,3,102,5)	94,0(78,5,113,0)	113,5(90,0,152,0)	<0,001
Testes de função hepática
	ALT (U/L)	24,5(16,8,34,0)	29,0(19,0,48,0)	31,5(20,3,106,8)	0,001
	Albumina (g/L)	41,9±2,2	34,8±3,5	25,9±3,3	<0,001
Bilirrubina total, (μmol/L)		15,6(11,4,20,8)	21,6(15,1,31,2)	45,7(23,7,78,3)	<0,001
Dados ecocardiográficos
	DAE, (mm)	41,4±7,0	44,6±7,2	46,8±9,5	<0,001
	DDFVE, (mm)	67,1±8,3	67,0±8,7	68,0±8,0	0,604
	FEVE, (%)	30,1±7,5	29,2±7,7	27,5±8,7	0,075
Medicamentos durante a hospitalização
	IECA/BRA	95(84,1)	708(84,8)	60(77,9)	0,286
	Betabloqueadores	90(79,6)	658(78,8)	54(70,1)	0,196
	Lasix	90(79,6)	730(87,4)	72(93,5)	0,015
	Aldactone	89(78,8)	741(88,7)	72(93,5)	0,003
	Digoxina	48(42,5)	509(61,0)	65(84,4)	<0,001
	ECAM intra-hospitalares	3(2,7)	59(7,1)	19(24,7)	<0,001

ALBI: albumina-bilirrubina; ALT: alanina transaminase; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; DDFVE: dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; ECAM: eventos cardíacos adversos maiores; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; NYHA: New York Heart Association.

Durante a internação hospitalar, 15 pacientes (1,5%) foram a óbito; 48 (4,7%) apresentaram insuficiência cardíaca aguda; 23 (2,2%) necessitaram de diálise renal e 23 (2,2%) apresentaram acidente vascular cerebral. A taxa de ECAM intra-hospitalar foi significativamente maior em pacientes com grau 3 do que naqueles com graus 1 e 2 (2,7% versus 7,1% versus 24,7%, p < 0,001, Tabela 1). Na análise de regressão logística univariada, escore ALBI, classe funcional da NYHA > II, anemia, TFGe < 60 mL/min/1,73 = m2, lgALT(log[10]ALT), bilirrubina total, DAE, DDFVE, FEVE, e uso de betabloqueador foram associados aos ECAM intra-hospitalares (Tabela 2). Após ajuste para potenciais fatores de risco, o escore ALBI foi um preditor independente de ECAM intra-hospitalares (odds ratio ajustada = 2,80, intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,63 – 4,80, p < 0,001, Tabela 2).

Tabela 2

Análise de regressão logística univariada e multivariada para para ECAM intra-hospitalares

Variáveis clínicas	Análise univariada			Análise multivariada
	OR	p	OR	95% IC	p
Escore ALBI	4,07	<0,001	2,80	1,63 – 4,80	<0,001
Idade (anos)	1,01	0,440
Sexo feminino	0,92	0,754
Hipertensão	0,85	0,540
Diabetes	1,24	0,456
Tabagismo	0,85	0,554
Classe funcional da NYHA>II	1,88	0,010	1,20	0,70 – 2,05	0,506
Anemia	2,16	0,015	1,75	0,88 – 3,47	0,112
TFGe<60mL/min/1,73 m2	2,42	<0,001	1,70	1,02 – 2,83	0,040
lgALT	2,73	<0,001	1,77	1,08 – 2,92	0,025
Hipoproteinemia	2,48	<0,001
Bilirrubina total	1,01	0,001
DAE	1,03	0,049	1,01	0,97 – 1,04	0,680
DDFVE	1,04	0,004	1,03	1,00 – 1,06	0,085
FEVE	0,95	0,001	0,97	0,94 – 1,01	0,152
Uso de IECA/BRA	0,74	0,312
Uso de betabloqueador	0,41	<0,001	0,47	0,28 – 0,79	0,004
Uso de lasix	1,21	0,603
Uso de aldactone	0,97	0,921
Uso de digoxina	1,59	0,065

ALBI: albumina-bilirrubina; ALT: alanina transaminase; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; BT: bilirrubina total; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; DB: direct bilirubin; DDFVE: dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: intervalo de confiança; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Após seguimento mediano de 27 meses, 146 (14,2%) pacientes foram a óbito. A curva de Kaplan-Meier indicou que a taxa cumulativa de sobrevida a longo prazo foi significativamente menor em pacientes com grau mais alto de ALBI (teste log-rank = 45,50, p < 0,001, Figura 1). O modelo de risco proporcional univariado de Cox de mortalidade a longo prazo é mostrado na Tabela 3. O escore ALBI foi associado com risco aumentado de morte a longo prazo (hazard ratio não ajustada = 3,16, IC 95%: 2,31 – 4,33, p < 0,001). Outras variáveis significativas incluíram idade, classe funcional da NYHA, anemia, TFGe < 60 mL/min/1,73 m2, lgALT, hipoproteinemia, bilirrubina total, DAE, DDFVE, FEVE, e uso de betabloqueador e digoxina. Esses fatores de risco significativos, exceto os componentes do escore ALBI, foram incluídos no modelo multivariado de sobrevivência de Cox, que revelou que o escore ALBI permaneceu um preditor independente para mortalidade a longo prazo (hazard ratio ajustada = 2,84, IC 95%: 1,95 – 4,13, p < 0,001, Tabela 4). Além disso, o escore ALBI foi incluído neste modelo como uma variável categórica e não contínua. O resultado mostrou que, em comparação com grau 1 de ALBI, a hazard ratio ajustada foi de 5,69 (IC 95%: 1,40 – 23,18, p = 0,015, Tabela 4) e 16,79 (IC 95%: 3,91 – 72,04, p < 0,001, Tabela 4) para grau 2 e 3, respectivamente.

Figura 1

Curva Kaplan–Meier de sobrevida geral.

Tabela 3

Risco proporcional univariado de Cox de mortalidade a longo prazo

Variáveis clínicas	HR	IC 95%	p
Escore ALBI	3,16	2,31 – 4,33	<0,001
Idade (anos)	1,03	1,02 – 1,04	<0,001
Sexo feminino	0,96	0,67 – 1,39	0,845
Hipertensão	0,99	0,69 – 1,44	0,975
Diabetes	0,96	0,62 – 1,49	0,854
Tabagismo	1,03	0,72 – 1,49	0,859
Classe funcional da NYHA>II	1,81	1,28 – 2,54	0,001
Anemia	1,97	1,25 – 3,10	0,003
TFGe<60mL/min/1,73 m2	2,09	1,51 – 2,91	<0,001
lgALT	1,78	1,21 – 2,62	0,004
Hipoproteinemia	2,46	1,73 – 3,48	<0,001
Bilirrubina total	1,01	1,00 – 1,01	<0,001
DAE	1,03	1,01 – 1,05	0,016
DDFVE	1,04	1,03 – 1,06	<0,001
FEVE	0,96	0,94 – 0,98	<0,001
Uso de IECA/BRA	0,93	0,60 – 1,44	0,733
Uso de betabloqueador	0,53	0,37 – 0,75	<0,001
Uso de lasix	1,08	0,67 – 1,76	0,742
Uso de aldactone	1,43	0,83 – 2,48	0,202
Uso de digoxina	1,55	1,09 – 2,20	0,016

ALBI: albumina-bilirrubina; ALT: alanina transaminase; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; DDFVE: dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; NYHA: New York Heart Association; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Tabela 4

Risco proporcional multivariado de Cox de mortalidade a longo prazo

Variáveis clínicas		HR	IC 95%	p
Modelo 1
ALBI		2,84	1,95 – 4,13	<0,001
Idade (anos)		1,03	1,02 – 1,05	<0,001
Classe funcional da NYHA>II		1,25	0,86 – 1,82	0,236
Anemia		1,25	0,76 – 2,06	0,382
TFGe<60mL/min/1,73 m2		1,30	0,91 – 1,85	0,156
lgALT		1,46	1,00 – 2,14	0,050
DAE		1,00	0,98 – 1,03	0,898
DDFVE		1,04	1,02 – 1,06	<0,001
FEVE		0,99	0,97 – 1,01	0,348
Uso de betabloqueador		0,65	0,45 – 0,95	0,024
Uso de digoxina		1,05	0,72 – 1,54	0,804
Modelo 2
ALBI
	Grau 1	-	-	-
	Grau 2	5,69	1,40 – 23,18	0,015
	Grau 3	16,79	3,91 – 72,04	<0,001
Idade (anos)		1,03	1,02 – 1,05	<0,001
Classe funcional da NYHA>II		1,24	0,85 – 1,81	0,262
Anemia		1,37	0,84 – 2,24	0,205
TFGe<60mL/min/1,73 m2		1,29	0,90 – 1,84	0,168
lgALT		1,57	1,08 – 2,28	0,019
DAE		1,00	0,98 – 1,03	0,758
DDFVE		1,04	1,02 – 1,07	<0,001
FEVE		0,98	0,96 – 1,01	0,180
Uso de betabloqueador		0,59	0,41 – 0,85	0,005
Uso de digoxina		1,08	0,74 – 1,58	0,702

ALBI: albumina-bilirrubina; ALT: alanina transaminase; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; DDFVE: dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; NYHA: New York Heart Association; TFGe: taxa de filtração

A análise da curva ROC indicou que a área sob a curva do escore ALBI, albumina sérica e bilirrubina total para predizer a morte a longo prazo foi de 0,684 (IC 95%: 0,654 – 0,714, Figura 2), 0,662 (IC 95%: 0,631 – 0,692, Figura 2) e 0,588 (IC 95%: 0,556 – 0,619, Figura 2), respectivamente. O escore ALBI demonstrou capacidade preditiva relativamente superior para morte a longo prazo do que a albumina sérica (0,684 versus 0,662, p = 0,026, Figura 2) e bilirrubina total (0,684 versus 0,588, p = 0,002, Figura 2).

Figura 2

Análise ROC de mortalidade a longo prazo.

Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar o papel prognóstico do escore ALBI em pacientes com CMD idiopática. Os resultados mostraram que o escore ALBI foi um fator de risco independente para ECAM intra-hospitalares e mortalidade a longo prazo. Além disso, o escore ALBI apresentou melhor capacidade preditiva para morte a longo prazo do que a albumina sérica e a bilirrubina total. O escore ALBI pode ser facilmente medido e seria útil na identificação de pacientes com CMD idiopática que apresentam alto risco de desfechos desfavoráveis.

A CMD é caracterizada por remodelação ventricular que pode evoluir gradualmente para insuficiência cardíaca esquerda e até insuficiência cardíaca global.[13,14] Além disso, a disfunção ventricular direita é prevalente em pacientes com CMD,[15] e tem demonstrado influenciar o curso e o prognóstico da CMD.[16] A progressão da disfunção ventricular direita pode levar à congestão sistêmica, resultando em congestão sinusoidal e edema perissinusoidal, que prejudicam o fornecimento de oxigênio e nutrientes aos hepatócitos.[17-19] Além disso, o débito cardíaco diminuído e a perfusão hepática inadequada podem desencadear lesão hipóxica. Essa lesão dos hepatócitos pode se manifestar como albumina sérica diminuída e bilirrubina elevada.

A albumina, que reflete a função sintética do fígado, tem múltiplos papéis fisiológicos, como contrabalançar a pressão hidrostática, funções antioxidantes e anti-inflamatórias e transportar moléculas e drogas.[20] Verificamos que a hipoalbuminemia estava relacionada a resultados adversos em pacientes com CMD idiopática. Isso pode ser explicado por várias teorias. Em primeiro lugar, além de ser um marcador de lesão hepática, a hipoalbuminemia está frequentemente associada à disfunção renal.[20,21] A albumina é restringida pela barreira glomerular normal, e a albumina filtrada pode ser reabsorvida pelas células tubulares proximais.[22] No entanto, o aumento da secreção urinária de proteína pode ser encontrada na insuficiência renal, que resulta em hipoalbuminemia. Portanto, a hipoalbuminemia pode refletir a disfunção renal concomitante e pressagiar desfechos desfavoráveis. Em segundo lugar, a hipoalbuminemia resulta em pressão osmótica sérica mais baixa e pode exacerbar o edema pulmonar e o derrame pleural, precipitando insuficiência cardíaca refratária em pacientes com CMD.[21] Em terceiro lugar, tem sido demonstrado que os níveis séricos de albumina e pré-albumina refletem o estado nutricional.[23,24] A má-nutrição às vezes pode evoluir para caquexia cardíaca, que é caracterizada por desnutrição protéico-calórica com perda muscular e edema periférico, levando a pior qualidade de vida e aumento da mortalidade.[24]

De forma semelhante, em pacientes com CMD avançada, vários processos metabólicos da bilirrubina no fígado, incluindo captação, conjugação e secreção, são atenuados pela hipóxia e a congestão hepatocelular, levando a um aumento maior da bilirrubina sérica total. Embora a bilirrubina tenha propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, níveis extremamente elevados de bilirrubina representam comprometimento hemodinâmico causado por disfunção ventricular direita, que tem um efeito prognóstico adverso em pacientes com CMD.[16] Além disso, a hiperbilirrubinemia reflete um estado cardíaco adverso latente na insuficiência cardíaca crônica.[25] Lang et al. indicaram que a bilirrubina tem efeitos adversos nos eritrócitos, induzindo eriptose. O dano excessivo aos eritrócitos leva à anemia grave e afeta ainda mais o prognóstico.[26] Essas evidências corroboram o nosso achado de que a hiperbilirrubinemia é um fator de risco para pacientes com CMD idiopática.

Tanto a hipoalbuminemia quanto a hiperbilirrubinemia foram fatores de risco para o prognóstico adverso em pacientes com CMD idiopática. O escore ALBI, combinando esses dois efeitos, tem sido amplamente testado como um método objetivo, simples e diferenciador para avaliar a função hepática.[27] Até onde sabemos, nenhum estudo tem avaliado o valor prognóstico do escore ALBI em pacientes com CMD. O presente estudo demonstrou que o escore ALBI foi independentemente associado a desfechos adversos intra-hospitalares e de longo prazo. O escore ALBI consiste em apenas duas variáveis e é uma ferramenta simples de estratificação de risco em pacientes com CMD idiopática. Com base no presente estudo, a aplicação clínica do escore ALBI pode ser estendida de doenças hepáticas para a CMD idiopática.

Limitações

Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, este foi um estudo de coorte retrospectivo; portanto, alguns níveis de bilirrubina e albumina de admissão estavam ausentes, o que pode afetar os resultados. Em segundo lugar, a bilirrubina e a albumina não foram detectadas dinamicamente. A relação entre o prognóstico e o escore ALBI em diferentes momentos é desconhecida. Finalmente, como a nossa população de estudo incluída não representava pacientes com CMD idiopática em contextos diversos, por exemplo, em países ocidentais, os resultados do estudo devem ser validados em diferentes coortes com CMD idiopática.

Conclusões

O presente estudo demonstrou que o escore ALBI foi independentemente associado ao aumento do risco de ECAM intra-hospitalares e mortalidade a longo prazo em pacientes com CMD idiopática. Além disso, comparado à bilirrubina e à albumina, o escore ALBI apresentou capacidade preditiva relativamente superior para mortalidade a longo prazo, que pode identificar mais pacientes com alto risco de desfechos desfavoráveis.

Introduction

Dilated cardiomyopathy (DCM), one of the leading causes of heart failure, is characterized by ventricular dilation and systolic dysfunction.[1] About 50% of the cases have an unknown cause, which is termed as idiopathic DCM.[2] Epidemiological data have indicated that the one-year mortality of DCM is 25% to 30%, which continuously increased at 5 years.[3] Therefore, continued risk assessment is essential to identify patients at high risk of death and establish optimal treatment strategies to improve prognosis.

Liver injury is common in patients with heart failure owing to impaired perfusion and systemic congestion due to hemodynamic changes.[4] Hepatic dysfunction has been identified as one of the risk factors for poor outcomes in patients with DCM.[5] The albumin-bilirubin (ALBI) score is a simple and objective method to assess liver function. In previous studies, ALBI score has been widely used in patients with liver diseases, including hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, and liver failure.[6-8] In addition, Matsue et al indicated that the ALBI score is associated with fluid overload and the prognosis of patients with acute heart failure.[9] However, it is yet unclear whether this score can be considered a risk-stratifying tool in patients with idiopathic DCM. Hence, this study was conducted to investigate the association of the ALBI score and adverse outcomes in idiopathic DCM.

Methods

Study design and patients

This was a retrospective cohort study conducted at Guangdong Provincial People's Hospital. Patients diagnosed with idiopathic DCM were consecutively enrolled between January 2010 and November 2015. The diagnosis of DCM was in agreement with the statement of the European Society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases.[10] The exclusion criteria were as follows: 1) age < 18 years; 2) presence of malignant tumor; 3) pregnancy; 4) autoimmune disease; 5) previous cardiac synchronization therapy or heart transplantation; and 6) DCM with definite etiology such as hypertensive heart disease, coronary artery disease (> 50% obstructive lesion in one or more epicardial vessels), valvular heart disease, congenital heart disease, myocarditis triggers, alcoholic cardiomyopathy, peripartum cardiomyopathy, cardiomyopathy caused by endocrine disorder, noncompaction of the ventricular myocardium, and arrhythmia-induced cardiomyopathy. Furthermore, we also excluded patients without admission serum albumin or bilirubin records. A total of 1025 idiopathic DCM patients were enrolled. The present study was approved by the ethics committee of Guangdong Provincial People's Hospital, with a waiver of informed consent.

Examination and data collection

Venous blood samples were collected for measurement of albumin and bilirubin concentrations in the morning after an overnight stay. Serum albumin and bilirubin levels were detected on an automated biochemical analyzer (Beckman Coulter AU5821 or AU5831; Beckman Coulter Inc, CA, USA). Transthoracic echocardiography was routinely performed within 24 hours of admission. Left atrial diameter (LAD), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF), and other echocardiogram indices were measured according to the recommendations of the American Society of Echocardiography.[11]

Clinical variables were collected from the electronic case report form by one researcher and randomly checked by another. Estimated glomerular filtration rate (eGFR, expressed in mL/min/1.73 m2) was calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation.[12] The ALBI score was calculated using the following formula: 0.66× log10 bilirubin-0.085×albumin.[6]

Follow-up and outcomes

All in-hospital survival patients were followed up through telephone interviews. We also reviewed hospital readmission records and outpatient clinic interviews for possible events. The primary outcome was long-term mortality, and the secondary outcome was in-hospital major adverse clinical events (MACEs) such as death, stroke, dialysis, and acute heart failure during hospitalization.

Statistical analysis

Included patients were divided into three groups based on ALBI score: grade 1 (≤ −2.60, n = 113); grade 2 (−2.60 to −1.39, n = 835); and grade 3 (> −1.39, n = 77). The distribution of variables was assessed by the Kolmogorov-Smirnov test. Normally distributed continuous variables are presented as mean ± standard deviation, and non-normally distributed continuous variables are presented as median and interquartile range. Categorical variables are presented as numbers and percentage. Continuous variables were compared using one-way ANOVA when normally distributed or the Kruskal-Wallis H test when not normally distributed. The chi-square test was performed for categorical variables. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to determine the optimum cut-off levels of ALBI score for predicting adverse events. Logistic regression and Cox survival analysis were used to assess the effect of ALBI score on in-hospital MACEs and long-term mortality, respectively. Significant variables in univariate analysis (except the elements of ALBI) were included into the multivariate analysis. In addition, Kaplan–Meier curves were drawn and compared using the log-rank test among groups. For all analyses, p < 0.05 was considered to indicate statistical significance. All analyses were conducted using SPSS software (version 16.0; SPSS Inc, Chicago, IL, USA).

Results

In all, 1025 patients were included in this analysis. Baseline characteristics among the groups are displayed in Table 1. Patients in the grade 3 group were more likely to be male. In addition, patients with higher ALBI grade had worse cardiac function; namely, the rate of patients with New York Heart Association (NYHA) functional class > II was higher. Positive trends were observed for serum creatinine, alanine transaminase (ALT), total bilirubin, and LAD in relation to increasing ALBI score. However, a negative trend was observed for hemoglobin and serum albumin in relation to increasing ALBI score. Diuretics (including furosemide and spironolactone) and digoxin were more frequently used in patients with higher ALBI grade.

Table 1

Baseline characteristics classified by tertile of ALBI grade

Clinical variables		Grade 1 (n=113)	Grade 2 (n=835)	Grade 3 (n=77)	p
Age (years)		52.8±12.5	55.9±13.6	52.7±16.2	0.018
Sex
	Male, n (%)	70(61.9)	609(72.9)	65(84.4)	0.003
	Female, n (%)	43(38.1)	226(27.1)	12(15.6)
Hypertension, n (%)		31(27.4)	221(26.5)	18(23.4)	0.809
Diabetes, n (%)		15(13.3)	148(17.7)	9(11.7)	0.228
Smokers, n (%)		29(25.7)	233(27.9)	20(26.0)	0.840
NYHA functional class>II		43(38.1)	445(53.3)	53(68.8)	<0.001
Hemoglobin (g/L)		143.3±17.0	139.4±18.4	134.0±24.6	0.004
Serum creatinine, (μmol/L)		85.0(69.3.102.5)	94.0(78.5.113.0)	113.5(90.0.152.0)	<0.001
Liver function tests
	ALT (U/L)	24.5(16.8.34.0)	29.0(19.0.48.0)	31.5(20.3.106.8)	0.001
	Albumin (g/L)	41.9±2.2	34.8±3.5	25.9±3.3	<0.001
Total bilirubin, (μmol/L)		15.6(11.4.20.8)	21.6(15.1.31.2)	45.7(23.7.78.3)	<0.001
Echocardiography data
	LAD, (mm)	41.4±7.0	44.6±7.2	46.8±9.5	<0.001
	LVEDD, (mm)	67.1±8.3	67.0±8.7	68.0±8.0	0.604
	LVEF, (%)	30.1±7.5	29.2±7.7	27.5±8.7	0.075
Medicine during hospitalization
	ACEI/ARB	95(84.1)	708(84.8)	60(77.9)	0.286
	Beta-blockers	90(79.6)	658(78.8)	54(70.1)	0.196
	Lasix	90(79.6)	730(87.4)	72(93.5)	0.015
	Aldactone	89(78.8)	741(88.7)	72(93.5)	0.003
	Digoxin	48(42.5)	509(61.0)	65(84.4)	<0.001
	In-hospital MACEs	3(2.7)	59(7.1)	19(24.7)	<0.001

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ALBI: albumin-bilirubin; ALT: alanine transaminase; ARB: angiotensin receptor blocker; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; LVEF: left ventricular ejection fraction; MACEs: major adverse cardiac events; NYHA: New York Heart Association.

During hospitalization, 15 patients (1.5%) died; 48 (4.7%) suffered from acute heart failure; 23 (2.2%) required renal dialysis, and 23 (2.2%) suffered a stroke. The in-hospital MACE rate was significantly higher in patients with grade 3 than in those with grades 1 and 2 (2.7% versus 7.1% versus 24.7%, p < 0.001, Table 1). In univariate logistic regression analysis, ALBI score, NYHA functional class > II, anemia, eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, lgALT(log10ALT), total bilirubin, LAD, LVEDD, LVEF, and β-blocker usage were associated with in-hospital MACEs (Table 2). After adjusting for potential risk factors, ALBI score was an independent predictor of in-hospital MACEs (adjusted odds ratio = 2.80, 95% confidence interval [CI]: 1.63 – 4.80, p < 0.001, Table 2).

Table 2

Univariate and multivariable logistic regression analysis for in-hospital MACEs

Clinical variables	Univariate analysis			Multivariate analysis
	OR	p	OR	95% CI	p
ALBI score	4.07	<0.001	2.80	1.63 – 4.80	<0.001
Age (years)	1.01	0.440
Female sex	0.92	0.754
Hypertension	0.85	0.540
Diabetes	1.24	0.456
Smokers	0.85	0.554
NYHA functional class>II	1.88	0.010	1.20	0.70 – 2.05	0.506
Anemia	2.16	0.015	1.75	0.88 – 3.47	0.112
eGFR<60mL/min/1.73 m2	2.42	<0.001	1.70	1.02 – 2.83	0.040
lgALT	2.73	<0.001	1.77	1.08 – 2.92	0.025
Hypoproteinemia	2.48	<0.001
Total bilirubin	1.01	0.001
LAD	1.03	0.049	1.01	0.97 – 1.04	0.680
LVEDD	1.04	0.004	1.03	1.00 – 1.06	0.085
LVEF	0.95	0.001	0.97	0.94 – 1.01	0.152
ACEI/ARB usage	0.74	0.312
Beta-blocker usage	0.41	<0.001	0.47	0.28 – 0.79	0.004
Lasix usage	1.21	0.603
Aldactone usage	0.97	0.921
Digoxin usage	1.59	0.065

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ALBI: albumin-bilirubin; ALT: alanine transaminase; ARB: angiotensin receptor blocker; CI: confidence interval; DB: direct bilirubin; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; TB: total bilirubin.

After a median 27 months of follow-up, 146 (14.2%) patients died. The Kaplan–Meier curve indicated that the cumulative rate of long-term survival rate was significantly lower in patients with higher ALBI grade (log-rank test = 45.50, p < 0.001, Figure 1). The univariate Cox proportional hazard model of long-term mortality is shown in Table 3. ALBI score was associated with increased risk of long-term death (unadjusted hazard ratio = 3.16, 95% CI: 2.31 – 4.33, p < 0.001). Other significant variables included age, NYHA functional class > II, anemia, eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, lgALT, hypoproteinemia, total bilirubin, LAD, LVEDD, LVEF, and β-blocker and digoxin use. These significant risk factors, except the components of ALBI score, were included in the multivariate Cox survival model, which revealed that ALBI score remained an independent predictor for long-term mortality (adjusted hazard ratio = 2.84, 95% CI: 1.95 – 4.13, p < 0.001, Table 4). In addition, the ALBI score was included in this model as a categorical variable rather than a continuous one. The result showed that, compared with ALBI grade 1, the adjusted hazard ratio was 5.69 (95% CI: 1.40 – 23.18, p = 0.015, Table 4) and 16.79 (95% CI: 3.91 – 72.04, p < 0.001, Table 4) for Grade 2 and 3, respectively.

Figure 1

Kaplan–Meier curve of overall survival.

Table 3

Univariate Cox proportional hazard of long-term mortality

Clinical variables	HR	95% CI	p-value
ALBI score	3.16	2.31 – 4.33	<0.001
Age (years)	1.03	1.02 – 1.04	<0.001
Female sex	0.96	0.67 – 1.39	0.845
Hypertension	0.99	0.69 – 1.44	0.975
Diabetes	0.96	0.62 – 1.49	0.854
Smokers	1.03	0.72 – 1.49	0.859
NYHA functional class>II	1.81	1.28 – 2.54	0.001
Anemia	1.97	1.25 – 3.10	0.003
eGFR<60mL/min/1.73 m2	2.09	1.51 – 2.91	<0.001
lgALT	1.78	1.21 – 2.62	0.004
Hypoproteinemia	2.46	1.73 – 3.48	<0.001
Total bilirubin	1.01	1.00 – 1.01	<0.001
LAD	1.03	1.01 – 1.05	0.016
LVEDD	1.04	1.03 – 1.06	<0.001
LVEF	0.96	0.94 – 0.98	<0.001
ACEI/ARB usage	0.93	0.60 – 1.44	0.733
Beta-blocker usage	0.53	0.37 – 0.75	<0.001
Lasix usage	1.08	0.67 – 1.76	0.742
Aldactone usage	1.43	0.83 – 2.48	0.202
Digoxin usage	1.55	1.09 – 2.20	0.016

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ALBI: albumin-bilirubin; ARB: angiotensin receptor blocker; ALT: alanine transaminase; CI: confidence interval; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HR: hazard ratio; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association.

Table 4

Multivariate Cox proportional hazard of long-term mortality

Clinical variables		HR	95% CI	p-value
Model 1
ALBI		2.84	1.95 – 4.13	<0.001
Age (years)		1.03	1.02 – 1.05	<0.001
NYHA functional class>II		1.25	0.86 – 1.82	0.236
Anemia		1.25	0.76 – 2.06	0.382
eGFR<60mL/min/1.73 m2		1.30	0.91 – 1.85	0.156
lgALT		1.46	1.00 – 2.14	0.050
LAD		1.00	0.98 – 1.03	0.898
LVEDD		1.04	1.02 – 1.06	<0.001
LVEF		0.99	0.97 – 1.01	0.348
Beta-blocker usage		0.65	0.45 – 0.95	0.024
Digoxin usage		1.05	0.72 – 1.54	0.804
Model 2
ALBI
	Grade 1	-	-	-
	Grade 2	5.69	1.40 – 23.18	0.015
	Grade 3	16.79	3.91 – 72.04	<0.001
Age (years)		1.03	1.02 – 1.05	<0.001
NYHA functional class>II		1.24	0.85 – 1.81	0.262
Anemia		1.37	0.84 – 2.24	0.205
eGFR<60mL/min/1.73 m2		1.29	0.90 – 1.84	0.168
lgALT		1.57	1.08 – 2.28	0.019
LAD		1.00	0.98 – 1.03	0.758
LVEDD		1.04	1.02 – 1.07	<0.001
LVEF		0.98	0.96 – 1.01	0.180
Beta-blocker usage		0.59	0.41 – 0.85	0.005
Digoxin usage		1.08	0.74 – 1.58	0.702

ALBI: albumin-bilirubin; ALT: alanine transaminase; CI: confidence interval; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HR: hazard ratio; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association.

ROC curve analysis indicated that the area under the curve of ALBI score, serum albumin, and total bilirubin for predicting long-term death were 0.684 (95% CI: 0.654 – 0.714, Figure 2), 0.662 (95% CI: 0.631 – 0.692, Figure 2) and 0.588 (95% CI: 0.556 – 0.619, Figure 2) respectively. ALBI score exhibited relatively superior predictive ability for long-term death than serum albumin (0.684 versus 0.662, p = 0.026, Figure 2) and total bilirubin (0.684 versus 0.588, p = 0.002, Figure 2).

Figure 2

ROC analysis of long-term mortality.

Discussion

To our knowledge, this is the first study to evaluate the prognostic role of ALBI score in patients with idiopathic DCM. The results showed that ALBI score was an independent risk factor for in-hospital MACEs and long-term mortality. In addition, ALBI score exhibited better predictive ability for long-term death than serum albumin and total bilirubin. The ALBI score can be easily measured and would be useful in identifying idiopathic DCM patients who are at a high risk of poor outcomes.

DCM is characterized by ventricular remodeling which can gradually develop into left heart failure and even global heart failure.[13,14] In addition, right ventricular dysfunction is prevalent in patients with DCM, [15] and it has been demonstrated to influence the course and prognosis of DCM.[16] Progression of right ventricular dysfunction can lead to systemic congestion, resulting in sinusoidal congestion and peri-sinusoidal edema, which impair delivery of oxygen and nutrients to hepatocytes.[17-19] In addition, decreased cardiac output and inadequate liver perfusion may trigger hypoxic injury. This injury of hepatocytes can manifest as decreased serum albumin and elevated bilirubin.

Albumin, which reflects the synthetic function of the liver, has multiple physiological roles, such as counterbalancing hydrostatic pressure, antioxidant and anti-inflammatory functions, and transporting molecules and drugs.[20] We found that hypoalbuminemia was related to adverse outcome in patients with idiopathic DCM. This could be explained by several theories. First, in addition to being a marker of liver injury, hypoalbuminemia is frequently associated with renal dysfunction.[20,21] Albumin is restricted by the normal glomerular barrier, and filtered albumin can be reabsorbed by proximal tubular cells.[22] However, increased protein urine discharge can be found in renal insufficiency, which results in hypoalbuminemia. Therefore, hypoalbuminemia might reflect the concurrent renal dysfunction and portend poor outcomes. Second, hypoalbuminemia results in lower serum osmotic pressure and can exacerbate pulmonary edema and pleural effusion, precipitating refractory heart failure in patients with DCM.[21] Third, serum albumin and prealbumin levels have been shown to reflect nutritional status.[23,24] Malnutrition at times may progress to cardiac cachexia, which is characterized by protein-calorie malnutrition with muscle wasting and peripheral edema, leading to poor quality of life and increased mortality.[24]

Similarly, in patients with advanced DCM, several metabolic processes of bilirubin in the liver, including uptake, conjugation, and secretion, are attenuated by hepatocellular hypoxia and congestion, leading to greater increase in serum total bilirubin. Although bilirubin has antioxidant and anti-inflammatory properties, extremely elevated bilirubin levels represent impaired hemodynamics caused by right ventricular dysfunction, which has an adverse prognostic effect on patients with DCM.[16] In addition, hyperbilirubinemia reflects poor latent cardiac status in chronic heart failure.[25] Lang et al. indicated that bilirubin had adverse effects on erythrocytes, inducing suicidal death of erythrocytes. Excessive damage to erythrocytes leads to severe anemia and further affects the prognosis.[26] These pieces of evidence support our finding that hyperbilirubinemia is a risk factor for patients with idiopathic DCM.

Both hypoalbuminemia and hyperbilirubinemia were risk factors for poor prognosis in patients with idiopathic DCM. The ALBI score, combining these two effects, has been extensively tested as an objective, simple, and distinguishing method for assessing liver function.[27] To the best of our knowledge, no study yet has evaluated the prognostic value of ALBI score in patients with idiopathic DCM. The present study demonstrated that ALBI score was independently associated with in-hospital and long-term adverse outcomes. The ALBI score consists of only two variables, and it is a simple risk-stratifying tool in patients with idiopathic DCM. Based on the current study, the clinical application of the ALBI score might be extended from hepatic diseases to idiopathic DCM.

Limitations

Our study has some limitations. First, this was a retrospective cohort study; therefore, some admission bilirubin and albumin levels were missing, which may affect the results. Second, bilirubin and albumin were not dynamically detected. The relationship between prognosis and ALBI score at different time points is unknown. Finally, as our included study population did not represent patients with idiopathic DCM in different settings, such as in western countries, the study results should be validated in different idiopathic DCM cohorts.

Conclusions

This study showed that the ALBI score was independently associated with increased risk of in-hospital MACEs and long-term mortality in patients with idiopathic DCM. Moreover, compared to bilirubin and albumin, the ALBI score exhibited relatively superior predictive ability for long-term mortality, which might identify more patients at high risk of poor outcomes.