Longitudinal Changes in Physical Activity Levels and Cardiovascular Risk Parameters in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease.

BACKGROUND: Previous cross-sectional studies have demonstrated that physical activity is associated with lower cardiovascular risk in patients with peripheral artery disease (PAD). However, it is not possible to establish causality, and longitudinal design studies are required.
OBJECTIVE: To analyze the changes in cardiovascular risk parameters and physical activity levels after a 2-year follow-up in patients with symptomatic PAD.
METHODS: This study started in 2015. In the first phase, 268 patients were included. In the second phase, after 2 years (median = 26 months), 72 patients were re-evaluated. Cardiovascular risk parameters, such as blood pressure, cardiac autonomic modulation, and arterial stiffness, and physical activity levels were measured at baseline and after 2 years of follow-up. Association among delta changes (values from follow-up - baseline) in physical activity and cardiovascular parameters were analyzed by multiple linear regression. The significance level was set at p < 0.05.
RESULTS: Patients reduced their total physical activity levels compared to baseline (baseline = 2257.6 ± 774.5 versus follow-up = 2041 ± 676.2 min/week, p = 0.001). After follow-up, ankle-brachial index (0.62 ± 0.20 versus 0.54 ± 0.20, p = 0.003), and standard deviation of all RR intervals (43.4 ± 27.0 versus 25.1 ± 13.4 ms, p < 0.001) were lower, whereas carotid-femoral pulse wave velocity was higher (9.0 ± 3.0 versus 10.7 ± 3.4 m/s, p = 0.002) compared to baseline values. We did not observe any association among delta values of physical activity levels and cardiovascular risk parameters.
CONCLUSION: Patients with PAD had reduced physical activity levels and impaired cardiovascular risk parameters during 2-year follow-up.

Introdução

A claudicação intermitente é o principal sintoma da doença arterial periférica (DAP), e é caracterizada por dor, cãibras ou sensação de queimação que acomete os membros inferiores durante a atividade física, principalmente durante a caminhada.[1] Os pacientes com DAP e sintomas de claudicação intermitente apresentam mobilidade limitada, controle deficiente dos parâmetros cardiovasculares,[2,3] e qualidade de vida comprometida.[4,5]

A atividade física tem sido recomendada para melhorar a capacidade funcional e a função cardiovascular desses pacientes.[6-8] De fato, pacientes com DAP sintomática e níveis mais elevados de atividade física apresentam maior capacidade funcional e menor risco de mortalidade cardiovascular em comparação com pacientes sedentários.[9,10] No entanto, devido ao desenho transversal desses estudos, não é possível estabelecer causalidade, e estudos de desenho longitudinal são necessários. Além disso, não se sabe se ocorrem alterações nesses parâmetros durante o acompanhamento em pacientes com DAP.

Portanto, o presente estudo visou analisar as alterações longitudinais na atividade física e nos parâmetros de risco cardiovascular após 2 anos de acompanhamento em pacientes com DAP. Também analisamos se as alterações nos níveis de atividade física estão associadas a alterações nos parâmetros de risco cardiovascular após 2 anos de acompanhamento. Nossa hipótese foi de que as alterações nos níveis de atividade física estariam associadas a melhores parâmetros de risco cardiovascular.

Métodos

Trata-se de um estudo longitudinal que teve início em 2015, composto por 2 fases. Na primeira fase do estudo, 268 pacientes foram incluídos e submetidos à medidas de atividade física (acelerometria), capacidade funcional e parâmetros de risco cardiovascular (pressão arterial clínica, pressão arterial central, modulação autonômica cardíaca e rigidez arterial). Após 2 anos, todos os pacientes incluídos na primeira fase foram convidados para a fase 2.

Recrutamento, triagem e dimensionamento de amostras

Os pacientes foram recrutados em hospitais de São Paulo, Brasil. Os critérios de inclusão foram: idade > 45 anos de ambos os sexos, índice tornozelo-braquial (ITB) < 0,90 em um ou ambos os membros e presença de sintomas de claudicação intermitente. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional. Antes da coleta dos dados, os pacientes foram informados sobre os procedimentos envolvidos no estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Antes e após o acompanhamento de 2 anos, os pacientes foram avaliados em 2 visitas com intervalo de pelo menos 7 dias. Na primeira consulta, foram obtidos dados clínicos, sociodemográficos e de capacidade funcional, e todos os pacientes receberam um monitor de atividade física acelerômetro triaxial GT3X+ (Actigraph, Pensacola, FL, EUA). Durante a segunda visita, foram obtidas medidas de parâmetros de risco cardiovascular, como pressão arterial clínica, pressão arterial central, modulação autonômica cardíaca e rigidez arterial. Esta sessão começou entre as 13:00 e as 14:00 horas, e os pacientes receberam as seguintes orientações: fazer uma refeição leve, não realizar exercício pelo menos 24 horas antes do dia da avaliação, não ingerir bebidas alcoólicas ou cafeinadas, não fumar 12 horas antes da sessão e manter uma rotina normal de comer e tomar a sua medicação.

Nível de atividade física

Os níveis de atividade física foram obtidos por meio de um acelerômetro triaxial GT3X+ (Actigraph, Pensacola, FL, EUA). Todos os pacientes receberam instruções para usar o acelerômetro durante 7 dias consecutivos, retirando-o apenas para dormir ou tomar banho. O dispositivo foi prendido a um cinto elástico e fixado no lado direito do quadril. Para análise, foi necessário um mínimo de 10 horas de registros de atividade física cotidiana. Foram considerados válidos aqueles que tivessem pelo menos 4 dias de atividade: 3 dias de semana e 1 dia de fim de semana. Os dados foram coletados na frequência de 30 Hz e analisados em épocas de 60 segundos. Períodos com valores consecutivos de 0 (com tolerância de pico de 2 min.) por 60 min. ou mais foram interpretados como “acelerômetro não usado” e excluídos da análise. A média do tempo total gasto em cada intensidade de atividade física foi calculada utilizando os pontos de corte específicos para idosos,[11] adaptados por Buman et al.,[12] considerando o tempo sedentário como 0 a 99 contagens/min; atividade física leve baixa como 100 a 1.040 contagens/min, atividade física leve alta como 1.041 a 1.951 contagens/min, e atividade física moderada a vigorosa como ≥ 1.952 contagens/min utilizando o eixo vertical, analisadas em min/dia, ajustando para a tempo e número de dias em que o dispositivo foi usado. Além disso, também calculamos a porcentagem de pacientes que atenderam às recomendações atuais de atividade física (≥ 150 min/semana) na linha de base e após 2 anos.

Capacidade funcional

Foi realizado um teste de caminhada de 6 minutos em um corredor de 30 metros de comprimento, seguindo o protocolo descrito anteriormente.[13] Dois cones foram colocados a 30 metros de distância e os pacientes foram orientados a caminhar o maior número possível de voltas ao redor dos cones. Também foram orientados a informar quando sintomas de claudicação (dor, desconforto, cãibras e cansaço) ocorreram para determinar a distância de início da claudicação. Além disso, a distância total percorrida foi definida como a distância máxima completada pelo paciente ao final do teste de caminhada de 6 minutos.

Pressão arterial no consultório

A pressão arterial no consultório foi medida por meio de um monitor (HEM-742, Omron Healthcare, Japão), que consiste em um dispositivo eletrônico e digital de pressão arterial braquial com deflação e inflação automáticas. Para isso, os pacientes permaneceram sentados por pelo menos 10 minutos. Foram realizadas 3 medidas consecutivas, com intervalo de 1 minuto, em ambos os braços, com manguito de tamanho adequado. O valor utilizado foi a média das 3 medidas, conforme recomendado pela Sociedade Brasileira de Cardiologia.[14]

Pressão arterial central

A pressão arterial central pela artéria radial por análise da onda de pulso utilizando a técnica de tonometria de aplanação (SphymoCor, AtCor Medical, Austrália). Após pelo menos 15 minutos de repouso em decúbito dorsal, foram utilizados 11 segundos de registro da onda de pressão arterial central radial. Após esse procedimento, o software SphygmoCor ® deriva a onda de pressão da aorta ascendente, equivalente à onda de pressão medida por um cateter invasivo, obtendo a pressão arterial central sistólica e diastólica. Para melhor acurácia da medida, foram considerados válidos apenas os valores com índices superiores a 90%.

Rigidez arterial

A rigidez arterial foi estimada pela velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral utilizando a técnica de tonometria de aplanação, seguindo as recomendações da American Heart Association.[15] A velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral foi registrada sequencialmente por transdutores transcutâneos posicionados acima da artéria carótida e da artéria femoral direita, utilizando um aparelho de tonometria de aplanação (Sphygmocor, AtCor Medical, Australia). O registro eletrocardiográfico foi obtido simultaneamente com as medidas das ondas de pulso carotídeo-femoral como padrão de referência para cálculo do tempo de trânsito da onda. Duas distâncias de superfície foram medidas pelo investigador: uma entre o ponto de registro na artéria carótida e uma na fúrcula esternal (distância 1) e outra entre a fúrcula esternal e a artéria femoral (distância 2). A distância percorrida pela onda de pulso foi calculada com a fórmula seguinte: distância 2 − distância 1. A velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral foi calculada com a fórmula seguinte: velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral = ¼ * distância percorrida pela onda de pulso (m) / tempo de trânsito (s).

Modulação autonômica cardíaca

A modulação autonômica cardíaca foi avaliada pela técnica de variabilidade da frequência cardíaca. Para isso, os pacientes permaneceram em repouso, deitados por 15 minutos e os intervalos RR foram registrados por meio de um monitor de frequência cardíaca (Polar V800, Polar Electro, Finlândia). Para análise, os primeiros 5 minutos foram excluídos, e aqueles com pelo menos 10 minutos de sinal estável foram considerados sinais válidos. Após a coleta, os intervalos RR foram exportados para o programa Kubios HRV (Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Finlândia) e então analisados nos domínios de tempo e de frequência. Os parâmetros de domínio de tempo foram: desvio padrão de todos os intervalos (SDNN), raiz quadrada média das diferenças quadradas dos intervalos RR normais adjacentes (RMSSD) e porcentagem de intervalos adjacentes acima de 50 ms (PNN50).[16] Os parâmetros de domínio de frequência foram obtidos pela técnica de análise espectral pelo método autorregressivo. As frequências entre 0,04 e 0,4 Hz foram consideradas fisiologicamente significativas; o componente de baixa frequência é representado por oscilações entre 0,04 e 0,15 Hz, e o componente de alta frequência por aquelas entre 0,15 e 0,4 Hz. A potência de cada componente espectral foi calculada em termos normalizados, dividindo-se a potência de cada banda pela potência total, da qual foi subtraído o valor da banda de frequência muito baixa (< 0,04 Hz), e o resultado foi multiplicado por 100.[16]

Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software Statistical Package for the Social Sciences e SPSS/PASW versão 20 (IBM Corp, New York, NY, EUA). Os dados de normalidade foram verificados pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram resumidas como média e desvio padrão (dados de distribuição normal) ou mediana e intervalo interquartil (dados de distribuição não normal), enquanto as variáveis categóricas foram resumidas como números absolutos e percentuais, com os respectivos intervalos de confiança.

Foram comparadas as características clínicas na linha de base e no acompanhamento usando o teste t pareado ou Wilcoxon signed-rank para variáveis contínuas e o teste de McNemar para variáveis categóricas. As associações entre as alterações delta (valores após 2 anos – valores da linha de base) na atividade física e nos parâmetros cardiovasculares foram analisadas por regressão linear múltipla ajustada para sexo, idade, mudanças na medicação anti-hipertensiva, ITB, peso e capacidade de caminhada, que são fatores de confusão clássicos na DAP.[17-20]

A análise residual foi realizada. A homocedasticidade foi analisada por análise gráfica (scatterplot), e a aderência à distribuição normal foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. A análise de multicolinearidade foi realizada assumindo fatores de inflação de variância inferiores a 5 e tolerância inferior a 0,20. Para as análises, o nível de significância estatística foi estabelecida em p < 0,05.

Resultados

O recrutamento do estudo foi realizado entre setembro de 2015 e novembro de 2017 (Figura 1). Na primeira fase do estudo, 268 pacientes foram submetidos a medidas basais. Na segunda fase do estudo, 96 pacientes concordaram em participar e 24 destes pacientes não foram elegíveis por falta de dados sobre a atividade física. Portanto, a amostra final deste estudo é composta por 72 pacientes.

Figura 1

Fluxograma do estudo.

A Tabela 1 apresenta as características clínicas dos pacientes no início e no acompanhamento. Após 2 anos, observamos uma dimi-nuição do ITB em relacão aos valores de linha de base.

Tabela 1

Características clínicas de pacientes com doença arterial periférica (n = 72)

Variáveis	Linha de base	Acompanhamento	p
Peso (kg)	74,5±13,5	73,7±12,9	0,128
Índice de massa corporal (kg/m²)	27,5±4,4	27,3±4,0	0,357
Índice tornozelo-braquial	0,62±0,20	0,53±0,20	0,004
Teste de caminhada de 6 minutos	350±90	364±105	0,257
Condições comórbidas
Diabetes mellitus (%)	42,3	47,2	0,375
Hipertensão (%)	82,9	86,1	0,500
Dislipidemia (%)	84,5	91,8	0,063
Obesidade (%)	26,3	38,0	0,359
Doença arterial coronária (%)	34,8	40,3	0,523
Acidente vascular encefálico (%)	15,7	21,9	0,125
Insuficiência cardíaca (%)	13,2	15,9	0,607
Câncer (%)	11,8	9,9	0,998
Medicamento
Antiplaquetário (%)	89,7	84,5	0,549
Inibidor de ECA (%)	23,9	2,8	0,001
Antagonista do receptor de angiotensina (%)	27,9	28,2	0,727
Bloqueador dos canais de cálcio (%)	22,1	26,8	0,508
Diurético (%)	41,2	32,4	0,648
Betabloqueadores (%)	50,0	26,8	0,007
Estatinas (%)	92,6	90,1	0,774
Hipoglicêmicos (%)	47,1	42,3	0,727
Vasodilatador periférico (%)	29,4	47,9	0,004

Dados apresentados como média ± desvio padrão ou frequência relativa. ECA: enzima conversora de angiotensina.

A Tabela 2 apresenta os dados da atividade física na linha de base e no período de acompanhamento. Após 2 anos, observamos uma redução significativa no tempo gasto em atividade física total e aumento do tempo sedentário em relação aos valores de linha de base.

Tabela 2

Nível de atividade física dos pacientes na linha de base e no acompanhamento (n = 72)

Variáveis	Linha de base	Acompanhamento	p
Tempo sedentário	4178 (962)	4442 (809)	0,001
AF leve baixa (min/semana)	2055 (904)	1851 (662)	0,001
AF leve alta (min/semana)	2257,6 ± 774,5	2041 ± 676,2	0,001
AF moderada a vigorosa (min/semana)	85 (177)	41 (79)	0,001
AF total (min/semana)	2257,6 ± 774,5	2041 ± 676,2	0,001
Atendeu as recomendações de AF (n, %)	6 (7,8)	3 (3,9)	0,250

Dados apresentados como mediana (intervalo interquartil) ou como média ± desvio padrão. AF: atividade física.

A Tabela 3 apresenta os dados dos parâmetros de risco cardiovascular na linha de base e no acompanhamento. Observamos aumento da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral e diminuição do SDNN no acompanhamento quando comparados aos valores basais.

Tabela 3

Parâmetros de risco cardiovascular na linha de base e no acompanhamento (n = 72)

Variáveis	n	Linha de base	n	Acompanhamento	p
FC em repouso (bpm)	72	64,4± 11,5	72	67,7 ± 17,2	0,12
PAS braquial (mmHg)	72	133,3 ± 21,0	73	132,5 ± 21,0	0,69
PAD braquial (mmHg)	72	73,0 ± 10,2	73	72,7 ± 10,6	0,74
PA central (mmHg)	62	130,9 ± 22,3	62	128,0 ± 21,4	0,43
PAD central (mmHg)	62	75,2 ± 9,9	62	74,6 ± 9,8	0,79
PP (mmHg)	62	55,7 ± 182	62	52,5 ± 18,3	0,09
IA (%)	60	32,3 ± 11,1	60	30,6 ± 13,2	0,59
IA 75 bpm (%)	60	26,6 ± 9,6	60	26,9 ± 10,6	0,42
VOP-CF (m/s)	43	8,4 (3,21)	43	11,5 (6,2)	0,01
SDNN (ms)	39	45,6 ± 31,4	39	24,3 ± 13,3	0,01
RMSSD (ms)	39	31,7 (29,2)	39	21,1 (33,8)	0,18
PNN50 (%)	39	5,8 (16,8)	39	3,1 (18,5)	0,23
FB (un)	39	63,2 (32,4)	39	61,4 (24,6)	0,97
FA (un)	39	36,8 (32,4)	39	38,6 (24,6)	0,98
FB/FA	39	1,71 (3,11)	39	1,56 (1,69)	0,69

Dados apresentados como média ± desvio padrão ou como mediana (intervalo interquartil). FA: frequência alta; FB: frequência baixa; FC: frequência cardíaca; IA: índice de aumento; PA: pressão arterial; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PNN50: porcentagem de intervalos adjacentes acima de 50 ms; PP: pressão de pulso; RMSSD: raiz quadrada média das diferenças quadradas dos intervalos RR normais adjacentes; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR; VOP-CF: velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral.

Não observamos associação entre tempo sedentário e atividade física com valores delta da pressão arterial clínica e da pressão arterial central (Tabela 3), indicadores de rigidez arterial e parâmetros de variabilidade da frequência cardíaca após 2 anos de acompanhamento em pacientes com DAP sintomática (Tabelas 4 e 5).

Tabela 4

Relação entre sedentarismo e atividade física com alterações na pressão arterial no consultório e central após 2 anos de acompanhamento em pacientes com doença arterial periférica sintomática (n = 72)

Variáveis independentes	Modelos	Δ PAS no consultórioN=72		Δ PAD no consultórioN=72		Δ PAS centralN=62		Δ PAD centralN=62
		b	p	b	p	b	p	b	p
Δ Tempo sedentário (min/semana)	Bruto	0,045	0,707	-0,079	0,512	0,085	0,518	0,113	0,391
	Ajustado	0,172	0,254	-0,117	0,907	0,235	0,183	0,211	0,230
Δ AF leve baixa (min/semana)	Bruto	-0,075	0,531	0,055	0,646	-0,109	0,407	-0,106	0,419
	Ajustado	-0,193	0,202	0,010	0,947	-0,256	0,146	-0,196	0,275
Δ AF leve alta (min/semana)	Bruto	-0,001	0,933	-0,005	0,274	0,001	0,906	0,002	0,726
	Ajustado	-0,002	0,895	-0,005	0,357	-0,003	0,843	0,002	0,784
Δ AFMV (min/semana)	Bruto	0,054	0,653	0,039	0,746	-0,042	0,749	-0,122	0,352
	Ajustado	0,250	0,098	0,227	0,120	0,194	0,270	-0,044	0,806

Todas as análises foram ajustadas para sexo, idade, mudanças na medicação anti-hipertensiva, índice tornozelo-braquial, peso e capacidade de caminhada. AF: atividade física; AFMV: atividade física moderada a vigorosa; b: coeficientes padronizados; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Tabela 5

Relação entre sedentarismo e atividade física com alterações nos indicadores de rigidez arterial e nos parâmetros de variabilidade da frequência cardíaca após 2 anos de acompanhamento em pacientes com doença arterial periférica sintomática (n = 72)

Variáveis independentes	Modelos	Δ VOP-CFN=43		Δ IA N=60		Δ SDNNN=39		Δ FB/FAN=39		Δ FBN=39		Δ FAN=39
		b	p	b	p	b	p	b	p	b	p	b	p
Δ Tempo sedentário (min/semana)	Bruto	-0,148	0,349	0,129	0,331	-0,004	0,557	0,087	0,608	0,001	0,923	-0,001	0,923
	Ajustado	-0,003	0,989	0,100	0,568	-0,007	0,458	-0,061	0,842	-0,002	0,841	0,002	0,841
Δ AF leve baixa (min/semana)	Bruto	0,154	0,330	-0,168	0,203	-0,003	0,596	-0,081	0,634	-0,001	0,837	0,001	0,837
	Ajustado	-0,018	0,936	-0,188	0,279	0,010	0,416	0,066	0,829	0,001	0,911	-0,001	0,911
Δ AF leve alta (min/semana)	Bruto	0,001	0,002	-0,008	0,245	-0,023	0,179	-0,001	0,506	-0,003	0,814	0,003	0,814
	Ajustado	0,002	0,477	-0,006	0,443	-0,019	0,359	-0,002	0,444	-0,021	0,286	0,021	0,286
Δ AFMV (min/semana)	Bruto	-0,070	0,660	0,150	0,256	0,007	0,901	-0,240	0,153	-0,042	0,352	0,042	0,352
	Ajustado	-0,028	0,897	0,038	0,194	-0,019	0,773	-0,196	0,415	-0,015	0,814	0,015	0,814

Todas as análises foram ajustadas para sexo, idade, mudanças na medicação anti-hipertensiva, índice tornozelo-braquial, peso e capacidade de caminhada. AF: atividade física; AFMV: atividade física moderada a vigorosa; b: coeficientes padronizados; FA: frequência alta; FB: frequência baixa; IA: índice de aumento; VOP-CF: velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR.

Discussão

Os resultados do presente estudo indicam que ocorrem alterações importantes nos parâmetros de risco cardiovascular e na atividade física após 2 anos em pacientes com DAP sintomática. Tais alterações incluem aumento da prevalência de comorbidades, diminuição hemodinâmica dos membros inferiores (ITB), aumento da rigidez arterial e redução dos níveis de atividade física com concomitante aumento do tempo gasto em comportamento sedentário.

Os resultados também indicam uma acentuada piora do perfil clínico na nossa amostra, com aumento da prevalência de fatores de risco cardiovascular após 2 anos de acompanhamento. Também foram observadas redução do ITB e variabilidade da frequência cardíaca, bem como aumento da rigidez arterial. Como esses fatores estão altamente relacionados à mortalidade cardiovascular,[21-23] as alterações no perfil clínico e nos parâmetros cardiovasculares observadas ao longo do tempo em pacientes com DAP podem explicar potencialmente o prognóstico grave desses pacientes. Dessa maneira, esses resultados destacam a importância de estratégias agressivas de prevenção secundária, incluindo modificação de fatores de risco, terapia antiplaquetária, terapia hipolipemiante, tratamento anti-hipertensivo e, principalmente, aumento nos níveis de atividade física.[24,25] De fato, estudos prévios mostraram que atividade física regular melhorou diversos parâmetros de saúde em pacientes com DAP, tais como capacidade de caminhar, função vascular, inflamação e saturação de oxigênio da hemoglobina do músculo da panturrilha.[26-28]

As diretrizes de atividade física para a população geral e com DAP recomendam praticar pelo menos 150 minutos de atividade física moderada, 75 minutos de atividade física vigorosa ou uma combinação equivalente de atividade física moderada a vigorosa semanalmente para promover benefícios gerais à saúde.[24-26] No presente estudo, durante o acompanhamento de 2 anos, os pacientes aumentaram o tempo sedentário em 7%, enquanto a atividade física leve baixa, leve alta, moderada a vigorosa e total, diminuíram 7%, 10%, 38% e 10%, respectivamente. Além disso, foi observada redução de 50% dos pacientes que atenderam às recomendações das diretrizes de atividade física após 2 anos de acompanhamento (7,8% versus 3,9%). Esses resultados são alarmantes, tendo em vista que as diretrizes para pacientes com DAP são claras ao recomendar a atividade física regular como um tratamento clínico inicial.[29,30] Dessa maneira, como a maioria de nossos pacientes não modificou ou mesmo piorou seus níveis de atividade física, surge a necessidade de explorar estratégias para compreender as possíveis barreiras e criar novas estratégias para promover a prática de atividade física nesses pacientes.

Não observamos associação entre as alterações na atividade física com nenhum dos parâmetros cardiovasculares durante o acompanhamento de 2 anos. Esses resultados contrastam com a nossa hipótese inicial de que as alterações na atividade física estariam associadas aos parâmetros de risco cardiovascular. Uma possível explicação é que a maioria de nossos pacientes já estava fisicamente inativa na linha de base e apenas 3,9% atenderam às recomendações mínimas de atividade física durante o acompanhamento. Assim, esses níveis mais baixos de atividade física não foram suficientes para promover alterações nos parâmetros de risco cardiovascular em pacientes com DAP durante o período de acompanhamento.

Este estudo é uma análise de um acompanhamento de 2 anos. Os resultados são preliminares e requerem investigações adicionais em um período de acompanhamento maior e em uma amostra maior. O significado clínico do presente estudo é que esses pacientes apresentaram perfil cardiovascular comprometido e atividade física reduzida após 2 anos e esses resultados destacam a importância de desenvolver e implementar estratégias para enfrentar esses fatores de risco com o objetivo de reduzir o risco cardiovascular na população com DAP.

Este estudo apresenta algumas limitações que devem ser mencionadas. Tivemos uma perda significativa de dados de variabilidade da frequência cardíaca devido à presença de arritmias cardíacas ou marca-passos, o que pode ter afetado o poder de inferir causa e efeito para essas variáveis. Em alguns pacientes, não foi possível coletar os dados da tonometria de aplanação devido ao pulso femoral não detectável (pulso fraco ou inexistente). Tivemos altas taxas de desistência durante o período de acompanhamento, o que pode incorrer em um viés de seleção. Por outro lado, pontos fortes do nosso estudo incluem o desenho longitudinal de 2 anos, análise mais robusta dos parâmetros de risco cardiovascular e a medição objetiva dos níveis de atividade física.

Conclusão

Os pacientes com DAP apresentaram níveis reduzidos de atividade física e comprometimento em relação aos parâmetros de risco cardiovascular após 2 anos. Além disso, não houve associação de alterações na atividade física com os parâmetros de risco cardiovascular ao longo de 2 anos de acompanhamento.

Introduction

Intermittent claudication is the main symptom of peripheral artery disease (PAD), and it is characterized by pain, cramps, or a burning sensation that affects lower limbs during physical activity, especially while walking.[1] Patients with PAD and intermittent claudication symptoms present limited mobility, poor control of cardiovascular parameters,[2,3] and impaired quality of life.[4,5]

Physical activity has been recommended to improve functional capacity and cardiovascular function in these patients.[6-8] In fact, patients with symptomatic PAD and higher levels of physical activity present better functional capacity and a lower risk of cardiovascular mortality compared to sedentary patients.[9,10] However, due to the cross-sectional design of these studies, it is not possible to establish causality, and longitudinal design studies are required. Also, it is unknown whether alterations in these parameters occur during follow-up in PAD patients.

Therefore, this study aimed to analyze the longitudinal changes in physical activity and cardiovascular risk parameters after a 2-year follow-up in patients with PAD. We also analyzed whether changes in physical activity levels are associated with changes in cardiovascular risk parameters after a 2-year follow-up. We hypothesized that changes in physical activity levels would be associated with better cardiovascular risk parameters.

Methods

This is a longitudinal study that started in 2015, consisting of 2 phases. In the first phase of the study, 268 patients were included and submitted to measurements of physical activity (accelerometry), functional capacity, and cardiovascular risk parameters (clinical blood pressure, central blood pressure, cardiac autonomic modulation, and arterial stiffness). After 2 years, all patients included in the first phase were invited to phase 2.

Sample recruitment, screening, and sizing

Patients were recruited at hospitals in Sao Paulo, Brazil. The inclusion criteria were: age > 45 years of both sexes, ankle-brachial index (ABI) < 0.90 in one or both limbs, and presence of intermittent claudication symptoms. This study was approved by the Institutional Ethics Committee. Before data collection, patients were informed about the procedures involved in the study, and they signed an informed consent form.

Before and after the 2-year follow-up, patients underwent evaluations in 2 visits with an interval of at least 7 days. During the first visit, clinical, socio-demographic, and functional capacity data were obtained, and all patients received a physical activity monitor GT3X+ triaxial accelerometer (Actigraph, Pensacola, FL, USA). During the second visit, measurements of cardiovascular risk parameters such as clinical blood pressure, central blood pressure, cardiac autonomic modulation, and arterial stiffness were obtained. This session started between 1:00 and 2:00 pm, and patients were given the following instructions: eat a light meal, do not exercise at least 24 hours before the day of the evaluation, do not drink any alcoholic or caffeinated drinks, do not smoke 12 hours before the session, and maintain a normal routine of eating and taking their medication.

Physical activity level

Physical activity levels were obtained using a GT3X+ triaxial accelerometer (Actigraph, Pensacola, FL, USA). All patients received instructions to use the accelerometer for 7 consecutive days, removing it only for sleeping or bathing. The device was attached to an elastic belt and fixed to the right side of the hip. For analysis, a minimum of 10 hours of daily physical activity recordings was necessary. They were considered valid if they had at least 4 days of activity: 3 weekdays and 1 weekend day. The data were collected in the frequency of 30 Hz and were analyzed using 60-second epochs. Periods with consecutive values of 0 (with a 2 min spike tolerance) for 60 min or longer were interpreted as “accelerometer not worn” and excluded from the analysis. The average of total time spent at each intensity of physical activity was calculated using the cutoff points specific to older people,[11] adapted by Buman et al.,[12] considering sedentary time as 0 to 99 counts/min; low-light physical activity as 100 to 1040 counts/min, high-light physical activity as 1041 to 1951 counts/min, and moderate to vigorous physical activity as ≥ 1952 counts/min using the vertical axis, analyzed in min/day, adjusting for the time and number of days the device was worn. Additionally, we also calculated the percentage of patients who met the current physical activity recommendations (≥ 150 min/week) at baseline and after 2 years.

Functional capacity

A 6-minute walk test was conducted in a 30-meter long corridor, following the protocol previously described.[13] Two cones were placed 30 meters apart, and patients were instructed to walk as many laps around the cones as possible. They were also instructed to inform when claudication symptoms (pain, discomfort, cramps, and tiredness) occurred in order to determine claudication onset distance. In addition, the total walking distance was defined as the maximum distance completed by the patient at the end of the 6-minute walk test.

Office blood pressure

Office blood pressure was measured using a monitor (HEM-742, Omron Healthcare, Japan), which consists of an electronic and digital arm blood pressure device with automatic deflation and inflation. For this, patients remained in a sitting position for at least 10 minutes. Three consecutive measurements were taken, 1 minute apart, on both arms, with adequate cuff size. The value used was the average of the 3 measurements, as recommended by the Brazilian Society of Cardiology.[14]

Central blood pressure

Central blood pressure was measured by radial artery by pulse wave analysis using the applanation tonometry technique (SphymoCor, AtCor Medical, Australia). After at least 15 minutes of rest in the supine position, 11 seconds of radial central blood pressure wave recording were used. After this procedure, the SphygmoCor ® software derives the ascending aorta pressure wave, equivalent to the pressure wave measured by an invasive catheter, obtaining systolic and diastolic central blood pressure. For better measurement accuracy, only values with indexes greater than 90% were considered valid.

Arterial stiffness

Arterial stiffness was estimated by carotid-femoral aortic pulse wave velocity using the applanation tonometry technique, following the recommendations of the American Heart Association.[15] The carotid-femoral aortic pulse wave velocity was recorded sequentially by transcutaneous transducers positioned above the carotid artery and the right femoral artery, using an applanation tonometry apparatus (Sphygmocor, AtCor Medical, Australia). Electrocardiography recording was obtained simultaneously with carotid-femoral aortic pulse wave measurements as a reference standard for calculating wave transit time. Two surface distances were measured by the investigator: one between the recording point in the carotid artery and the sternal notch (distance 1) and the other between the sternal notch and femoral artery (distance 2). The distance travelled by the pulse wave was calculated as: distance 2 − distance 1. Carotid-femoral aortic pulse wave velocity was calculated as: carotid-femoral aortic pulse wave velocity = ¼ * distance travelled by pulse wave (m) / transit time (s).

Cardiac autonomic modulation

Cardiac autonomic modulation was assessed by the heart rate variability technique. For this, patients remained at rest, lying down for 15 minutes and the RR intervals were recorded using a heart rate monitor (Polar V800, Polar Electro, Finland). For analysis, the first 5 minutes were excluded, and those with at least 10 minutes of steady signal were considered valid signals. After collection, RR intervals were exported to Kubios HRV program (Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Finland) and then analyzed in time and frequency domains. Time-domain parameters were: standard deviation of all RR intervals (SDNN), root mean square of the squared differences between adjacent normal RR intervals (RMSSD), and percentage of adjacent intervals over 50 ms (PNN50).[16] Frequency domain parameters were obtained by the spectral analysis technique using the autoregressive method. Frequencies between 0.04 and 0.4 Hz were considered physiologically significant; the low-frequency component is represented by oscillations between 0.04 and 0.15 Hz, and the high-frequency component by those between 0.15 and 0.4 Hz. The power of each spectral component was calculated in normalized terms, dividing the power of each band by the total power, from which the very low frequency (< 0.04 Hz) band value was subtracted, and the result was multiplied by 100.[16]

Statistical analysis

All statistical analyses were performed using Statistical Package for the Social Sciences software and SPSS/PASW version 20 (IBM Corp, New York, NY, USA). Normality data were analyzed using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were summarized as mean and standard deviation (normal distribution data) or median and interquartile range (non-normal distribution data), whereas categorical variables were summarized as absolute numbers and percentages, with the respective confidence intervals.

Clinical characteristics at baseline and follow-up were compared using the paired t-test or Wilcoxon signed-rank for continuous variables and the McNemar test for categorical variables. Associations among the delta changes (values from follow-up – baseline) in physical activity and cardiovascular parameters were analyzed by multiple linear regression adjusted for sex, age, changes in antihypertensive medication, ABI, weight, and walking capacity, which are classical confounders in PAD.[17-20]

Residual analysis was performed. Homoscedasticity was analyzed by graphical analysis (scatterplot), and adherence to normal distribution was tested using the Kolmogorov-Smirnov test. Multicollinearity analysis was performed assuming variance inflation factors less than 5 and tolerance below 0.20. For analyses, significance level was set at p < 0.05.

Results

The recruitment of the study was conducted between September 2015 and November 2017 (Figure 1). In the first phase of the study, 268 patients underwent baseline measurements. In the second phase of the study, 96 patients agreed to participate, and 24 of those patients were not eligible because of missing data on physical activity. Therefore, the final sample of this study comprises 72 patients.

Figure 1

Flowchart of the study.

Table 1 shows the clinical characteristics of patients at baseline and follow-up. After 2 years, we observed a decrease in ABI during follow-up.

Table 1

Clinical characteristics of patients with peripheral artery disease (n = 72)

Variables	Baseline	Follow-up	p
Weight (kg)	74.5±13.5	73.7±12.9	0.128
Body mass index (kg/m²)	27.5±4.4	27.3±4.0	0.357
Ankle-brachial index	0.62±0.20	0.53±0.20	0.004
Six-minute walk test	350±90	364±105	0.257
Comorbid conditions
Diabetes mellitus (%)	42.3	47.2	0.375
Hypertension (%)	82.9	86.1	0.500
Dyslipidemia (%)	84.5	91.8	0.063
Obesity (%)	26.3	38.0	0.359
Coronary artery disease (%)	34.8	40.3	0.523
Stroke (%)	15.7	21.9	0.125
Heart failure (%)	13.2	15.9	0.607
Cancer (%)	11.8	9.9	0.998
Medication
Antiplatelet (%)	89.7	84.5	0.549
ACE inhibitor (%)	23.9	2.8	0.001
Angiotensin-receptor antagonist (%)	27.9	28.2	0.727
Calcium-channel blocker (%)	22.1	26.8	0.508
Diuretic (%)	41.2	32.4	0.648
Beta-blockers (%)	50.0	26.8	0.007
Statins (%)	92.6	90.1	0.774
Hypoglycemics (%)	47.1	42.3	0.727
Peripheral vasodilator (%)	29.4	47.9	0.004

Data presented as mean ± standard deviation or relative frequency. ACE: angiotensin-converting enzyme.

Table 2 shows data on total physical activity at the baseline and follow-up period. After 2 years, we observed a significant reduction in time spent in total physical activity and an increase in sedentary time compared to baseline values.

Table 2

Physical activity level of patients at baseline and follow-up (n = 72)

Variables	Baseline	Follow-up	p
Sedentary time	4178 (962)	4442 (809)	0.001
Low-light PA (min/week)	2055 (904)	1851 (662)	0.001
High-light PA (min/week)	2257.6 ± 774.5	2041 ± 676.2	0.001
Moderate to vigorous PA (min/week)	85 (177)	41 (79)	0.001
Total PA (min/week)	2257.6 ± 774.5	2041 ± 676.2	0.001
Met PA recommendations (n, %)	6 (7.8)	3 (3.9)	0.250

Data presented as median (interquartile range) or as mean ± standard deviation. PA: physical activity.

Table 3 shows data on cardiovascular risk parameters at baseline and follow-up. We observed an increase in carotid-femoral pulse wave velocity and a decrease in SDNN in follow-up when compared to baseline values.

Table 3

Cardiovascular risk parameters at baseline and follow-up (n = 72)

Variables	n	Baseline	n	Follow-up	p
Resting HR (bpm)	72	64.4± 11.5	72	67.7 ± 17.2	0.12
Brachial SBP (mmHg)	72	133.3 ± 21.0	73	132.5 ± 21.0	0.69
Brachial DBP (mmHg)	72	73.0 ± 10.2	73	72.7 ± 10.6	0.74
Central BP (mmHg)	62	130.9 ± 22.3	62	128.0 ± 21.4	0.43
Central DBP (mmHg)	62	75.2 ± 9.9	62	74.6 ± 9.8	0.79
PP (mmHg)	62	55.7 ± 182	62	52.5 ± 18.3	0.09
AIx (%)	60	32.3 ± 11.1	60	30.6 ± 13.2	0.59
AIx 75 bpm (%)	60	26.6 ± 9.6	60	26.9 ± 10.6	0.42
Cf-PWV (m/s)	43	8.4 (3.21)	43	11.5 (6.2)	0.01
SDNN (ms)	39	45.6 ± 31.4	39	24.3 ± 13.3	0.01
RMSSD (ms)	39	31.7 (29.2)	39	21.1 (33.8)	0.18
PNN50 (%)	39	5.8 (16.8)	39	3.1 (18.5)	0.23
LF (un)	39	63.2 (32.4)	39	61.4 (24.6)	0.97
HF (un)	39	36.8 (32.4)	39	38.6 (24.6)	0.98
LF/HF	39	1.71 (3.11)	39	1.56 (1.69)	0.69

Data presented as mean ± standard deviation or as median (interquartile range). AIx: augmentation index; BP: blood pressure; Cf-PWV: carotid-femoral pulse wave velocity; DBP: diastolic blood pressure; HF: high frequency; HR: heart rate; LF: low frequency; PNN50: percentage of adjacent intervals over 50 ms; PP: pulse pressure; RMSSD: root mean square of the squared differences between adjacent normal RR intervals; SBP: systolic blood pressure; SDNN: standard deviation of all RR intervals.

We did not observe any association between sedentary time and physical activity with delta values of office and central blood pressure (Table 3), arterial stiffness indicators, and heart rate variability parameters after 2-year follow-up in patients with symptomatic PAD (Tables 4 and 5).

Table 4

Relationship between sedentary and physical activity with changes in office and central blood pressure after 2-year follow-up in patients with symptomatic peripheral artery disease (n = 72)

Independent variables	Models	Δ Office SBPN=72		Δ Office DBPN=72		Δ Central SBPN=62		Δ Central DBPN=62
		b	p	b	p	b	p	b	p
Δ Sedentary time (min/week)	Crude	0.045	0.707	-0.079	0.512	0.085	0.518	0.113	0.391
	Adjusted	0.172	0.254	-0.117	0.907	0.235	0.183	0.211	0.230
Δ Low-light PA (min/week)	Crude	-0.075	0.531	0.055	0.646	-0.109	0.407	-0.106	0.419
	Adjusted	-0.193	0.202	0.010	0.947	-0.256	0.146	-0.196	0.275
Δ High-light PA (min/week)	Crude	-0.001	0.933	-0.005	0.274	0.001	0.906	0.002	0.726
	Adjusted	-0.002	0.895	-0.005	0.357	-0.003	0.843	0.002	0.784
Δ MVPA (min/week)	Crude	0.054	0.653	0.039	0.746	-0.042	0.749	-0.122	0.352
	Adjusted	0.250	0.098	0.227	0.120	0.194	0.270	-0.044	0.806

All analyses were adjusted for sex, age, changes in antihypertensive medication, ankle-brachial index, weight, and walking capacity. b: standardized coefficients; DBP: diastolic blood pressure; MVPA: moderate to vigorous physical activity; PA: physical activity; SBP: systolic blood pressure.

Table 5

Relationship between sedentary and physical activity with changes arterial stiffness indicators and heart rate variability parameters after 2-year follow-up in patients with symptomatic peripheral artery disease (n = 72)

Independent variables	Models	Δ Cf-PWVN=43		Δ AIxN=60		Δ SDNNN=39		Δ LF/HFN=39		Δ LFN=39		Δ HFN=39
		b	p	b	p	b	p	b	p	b	p	b	p
Δ Sedentary time (min/week)	Crude	-0.148	0.349	0.129	0.331	-0.004	0.557	0.087	0.608	0.001	0.923	-0.001	0.923
	Adjusted	-0.003	0.989	0.100	0.568	-0.007	0.458	-0.061	0.842	-0.002	0.841	0.002	0.841
Δ Low-light PA (min/week)	Crude	0.154	0.330	-0.168	0.203	-0.003	0.596	-0.081	0.634	-0.001	0.837	0.001	0.837
	Adjusted	-0.018	0.936	-0.188	0.279	0.010	0.416	0.066	0.829	0.001	0.911	-0.001	0.911
Δ High-light PA (min/week)	Crude	0.001	0.002	-0.008	0.245	-0.023	0.179	-0.001	0.506	-0.003	0.814	0.003	0.814
	Adjusted	0.002	0.477	-0.006	0.443	-0.019	0.359	-0.002	0.444	-0.021	0.286	0.021	0.286
Δ MVPA (min/week)	Crude	-0.070	0.660	0.150	0.256	0.007	0.901	-0.240	0.153	-0.042	0.352	0.042	0.352
	Adjusted	-0.028	0.897	0.038	0.194	-0.019	0.773	-0.196	0.415	-0.015	0.814	0.015	0.814

All analyses were adjusted for sex, age, changes in antihypertensive medication, ankle-brachial index, weight, and walking capacity. AIx: augmentation index; b: standardized coefficients; Cf-PWV: carotid-femoral pulse wave velocity; HF: high frequency; LF: low frequency; MVPA: moderate to vigorous physical activity; PA: physical activity; SDNN: standard deviation of all RR intervals.

Discussion

The results of this study indicate that important changes in cardiovascular risk parameters and physical activity occurs after 2 years in patients with symptomatic PAD. These changes include increases in the prevalence of comorbid conditions, decreases in lower limb hemodynamic (ABI), increases in arterial stiffness, and reductions in physical activity levels with a concomitant increase in time spent in sedentary behavior.

The results also indicate a marked worsening in the clinical profile in our sample, with an increase in the prevalence of cardiovascular risk factors after a 2-year follow-up. Reduced ABI and heart rate variability and increased arterial stiffness were also observed. As these factors are highly related to cardiovascular mortality,[21-23] the alterations in clinical profile and cardiovascular parameters observed over time in patients with PAD may potentially explain the severe prognosis of these patients. Thus, these results highlight the importance of aggressive secondary prevention strategies, including risk factor modification, antiplatelet therapy, lipid-lowering therapy, antihypertensive treatment, and especially increased physical activity levels.[24,25] In fact, previous studies have shown that regular physical activity improved different health parameters in PAD, such as walking ability, vascular function, inflammation, and calf muscle hemoglobin oxygen saturation.[26-28]

Physical activity guidelines for the general and PAD population recommend engaging in at least 150 minutes of moderate physical activity, 75 minutes of vigorous physical activity, or an equivalent combination of moderate to vigorous physical activity weekly to promote overall health benefits.[24-26] In the present study, during the 2-year follow-up, patients increased their sedentary time 7% while in low-light, high-light, moderate to vigorous, and total physical activity, they decreased 7%, 10%, 38%, and 10%, respectively. In addition, a reduction of 50% of patients who met the recommendations for physical activity guidelines was observed after a 2-year follow-up (7.8% versus 3.9%). These results are alarming since the guidelines for patients with PAD are clear in recommending regular physical activity as an initial clinical treatment.[29,30] Thus, as most of our patients did not modify or even worsened their physical activity levels, this raises the need to explore strategies to understand the barrier and create new strategies to promote engagement in physical activity in these patients.

We did not observe an association between changes in physical activity with any of the cardiovascular parameters during the 2-year follow-up. These results contrast with our initial hypothesis that changes in physical activity would be associated with cardiovascular risk parameters. A possible explanation is that most of our patients were already physically inactive at baseline, and only 3.9% met the minimum physical activity recommendations during the follow-up. Thus, these lower levels of physical activity were not enough to promote changes in cardiovascular risk parameters in patients with PAD during the follow-up period.

This study is an analysis of a 2-year follow-up, and the results are preliminary and require further investigations at a longer follow-up period and in a larger sample size. The clinical significance of the present study is that these patients presented impaired cardiovascular profile and reduced physical activity after 2 years, and these results highlight the importance of developing and delivering clinical strategies to tackle these risk factors with the aim of reducing cardiovascular risk in the PAD population.

This study has some limitations that should be mentioned. We had a significant loss of heart rate variability data due to the presence of cardiac arrhythmias or pacemakers, which may have affected the power to infer cause and effect for these variables. In some patients, it was not possible to collect the applanation tonometry data because of a non-detectable femoral pulse (weak or nonexistent pulse). We had high dropout rates during the follow-up period, which may incur a selection bias. On the other hand, strong aspects of our study include the 2-year longitudinal design, more robust analysis of cardiovascular risk parameters, and the objective measurement of physical activity levels.

Conclusion

Patients with PAD had reduced physical activity levels and impaired cardiovascular risk parameters after 2 years. In addition, there was no association of changes in physical activity with cardiovascular risk parameters over the 2-year follow-up.