Infective Endocarditis: Still More Challenges Than Convictions.

After fourteen decades of medical and technological evolution, infective endocarditis continues to challenge physicians in its daily diagnosis and management. Its increasing incidence, demographic shifts (affecting older patients), microbiology with higher rates of Staphylococcus infection, still frequent serious complications and substantial mortality make endocarditis a very complex disease. Despite this, innovations in the diagnosis, involving microbiology and imaging, and improvements in intensive care and cardiac surgical techniques, materials and timing can impact the prognosis of this disease. Ongoing challenges persist, including rethinking prophylaxis, improving the diagnosis criteria comprising blood culture-negative endocarditis and prosthetic valve endocarditis, timing of surgical intervention, and whether to perform surgery in the presence of ischemic stroke or in intravenous drug users. A combined strategy on infective endocarditis is crucial, involving advanced clinical decisions and protocols, a multidisciplinary approach, national healthcare organization and health policies to achieve better results for our patients.

“Vale a pena, de tempos e tempos, reavaliar nosso

conhecimento sobre uma doença específica, para

verificar exatamente nossa posição em relação a ela e

a que conclusões os fatos acumulados até o momento

apontam, e para determinar a que direção deveremos

olhar visando investigações produtivas no futuro”.

William Osler (1885)

Epidemiologia

Incidência e aspectos demográficos

A incidência da endocardite infecciosa (EI) varia entre 3 e 15 casos por 100 000 em estudos populacionais.[1] Tal variação provavelmente esteja relacionada a vários fatores: critérios para definição dos casos (caso definitivo, caso possível, inclusão de EI com cultura negativa), diferentes fontes de caso ou o período temporal analisado tendo como referência a publicação das diretrizes. Nesta análise, não incluímos estudos observacionais unicêntricos ou multicêntricos com alto risco de viés de seleção que poderiam, então, subestimar a real incidência da doença. Observou-se uma predominância do sexo masculino, com uma razão de homens:mulheres entre 0,96 e 2.8. Tal fato também é observado em grandes registros internacionais, tais como o estudo ICE,[4] o registro GAMES na Espanha,[5] ou o estudo EURO-ENDO recentemente publicado.[6]

Na maioria das séries populacionais e registros internacionais, os pacientes mais velhos são os geralmente mais afetados, com idade mediana entre 50 (mais para fim da década) e 60 anos ( Tabela 1 ). Ainda, a incidência aumenta com a idade.[7]

Tabela 1

– Estudos populacionais sobre incidência, aspectos demográficos e desfechos da endocardite bacteriana

Autores/estudo	País	Tamanho amostral (Fonte)	Período de tempo	Fontes dos casos	Número de casos	Incidência/100 000	Faixa etária	Homens/Mulheres	Cultura negativa (%)	Desfechos: cirurgia de válvula e mortalidade
Fonager et al.1	Dinamarca	5,2 milhões	1980-1997	Registro nacional da Dinamarca	3351	Análise por sexo: Homens 4 - 6 Mulheres 3 - 4	60,4	1,32	ND	Taxa de letalidade em 30 dias 23%
Tleyjeh et al.2	Estados Unidos (Olmsted)	1970 - 51 000 2000 - 90 000	1970-2000	Projeto de epidemiologia Rochester	107	5,0-7,0	61,5 (18,8-90,6)	2,7	1	Cirurgia de válvula 15% Mortalidade em seis meses 14-33%
Sy et al.7	Austrália (Nova Gales do Sul)	6,6 milhões	2000-2006	Banco de dados estadual	1536	4,7	62 (42-75)	1,8	15	Cirurgia de válvula 20% Mortalidade hospitalar 14% Mortalidade em seis meses 18%
Fedeli et al.8	Itália (Veneto)	4,8 milhões	2000-2008	Arquivos eletrônicos dos registros de alta hospitalar	1863	4,4	68	1,4 - 2	ND	Cirurgia de válvula 23% Mortalidade hospitalar 14%
Selton-Suty et al.108	França (grande Paris, Lorraine, Rhône-Alpes, Franco- Condado, Marne, Ille-et-Vilaine, eLanguedoc-Roussillon)	15,3 milhões	2008	Formulários de relato de caso enviados a médicos envolvidos no tratamento de endocardite infecciosa	497	3,2	62,3	2,8	5	Cirurgia de válvula 45% Mortalidade hospitalar 23%
Bikdeli et al.109	EUA	NA (pacientes internados >65 anos de idade)	1999-2010	Serviços do Medicare & Medicaid Arquivos padrões de internação de pacientes usuários do Medicare	262 658	7,2	79	0,7-0,8	ND	Mortalidade hospitalar 9-11% Mortalidade em 30 dias – 14-16,5% Mortalidade em um ano – 32,6-36,2%
Duval et al.9	França (grande Paris, Lorraine, e Ródano-Alpes)	11 milhões	Inquérito de um ano (1991, 1999 e 2008)	Formulários de relato de caso enviados a médicos envolvidos no tratamento de endocardite infecciosa	1991 - 323 1999 – 331 2008 - 339	1991 – 3,5 1999 – 3,3 2008 – 3,2	1991 – 57,9 1999 – 59,8 2008 – 61,6	1991 – 1,9 1999 – 2,3 2008 – 2,9	ND	Cirurgia valvar (1991 – 31,3%; 1999 – 50,2%; 2008 – 49,6%) Mortalidade hospitalar (1991 – 20,7%; 1999 – 15,4%; 2008 – 21,2%)
Ternhag et al.110	Suécia		1997-2007	Registro de alta hospitalar do Swedish Hospital	7603	7,7	65,7	1,45	ND	Mortalidade de 30 dias – 10,4% Taxa de mortalidade 1-5 anos 14,7%
Dayer et al.111	Inglaterra	ND	2000-2013	Dados do Secondary Uses Service	19804	2,7	ND	ND	ND	ND
Pant et al.112	EUA	ND	2000-2011	Banco de dados nacional de pacientes hospitalizados	457052	11-15	ND	ND	ND	ND
Erichsen et al.10	Dinamarca	ND	1994–2011	Registro nacional da Dinamarca	5486	7,55 (2009–2011)	63	1,8	ND	ND
Keller et al.62	Alemanha	80 milhões	2005-2014	Banco de dados nacional do Departamento de Estatística da Alemanha	94364	11,6	ND	ND	ND	Mortalidade hospitalar 17%
Toyoda et al.11	EUA (Califórnia e estado de Nova Iorque)	ND	1998-2013	Banco de dados estadual cooperativo de planejamento e pesquisa (Nova Iorque); Banco de dados estadual do serviço de desenvolvimento e planejamento da saúde (Califórnia)	75 829	7,6 a 9,3	62,3	1,2	25	Cirurgia de válvula - 17-13% Mortalidade em 90 dias– 24%
Van den Brink et al. 113	Países baixos	ND	2005-2011	Autoridade em saúde dos Países Baixos	5213	2005-3.0 2011- 6.3	66,4	2,3	9.3	Mortalidade por todas as causas 36,1%
Cresti et al.3	Itália (Grosseto)	217 778	1998-2014	Dados do sistema de saúde	170	4.6	69,5	1,54	19	Cirurgia de válvula – 46% Mortalidade hospitalar 25% Mortalidade em um ano 32%
Ahtela et al.114	Finlândia	ND	2005-2014	Dados do sistema de saúde ( Care Register for Health Care )	2611	6.33	60,0	2,1	ND	Mortalidade em 30 dias– 11,3%
Olmos et al.97	Espanha	ND	2003-2014	Sistema nacional de saúde da Espanha	16867	2,7 em 2003 3,5 em 2014 por 100 000 pessoas/ano	ND	2	ND	Mortalidade hospitalar 20,4%
Shah et al.65	Escócia	ND	1990-2014	Registro nacional de internação hospitalar Registro nacional de microbiologia	7638	5,3 em 1990	65	0,96	58	Desfecho em 30 dias: Mortalidade por todas as causas– 9,6%-17,3%% Cirurgia de válvula – 3,8-6,3% Desfecho em um ano: mortalidade por todas as causas– 27-33,3% Cirurgia de válvula– 9,2-15,5%

ND: não disponível.

Finalmente, uma metanálise publicada em 2013[12] que incluiu 160 estudos de todo o mundo concluiu que a predominância do sexo masculino e a idade aumentaram com o tempo.

Fatores de risco

Três condições subjacentes podem predispor o paciente a adquirir EI:

Doença valvular cardíaca e prótese valvular cardíaca, enxertos ou dispositivos

Cardiopatia congênita (CC)

História prévia de EI

A doença valvular cardíaca contribui fortemente para o volume de pacientes cardíacos nos centros de saúde, com uma prevalência importante na comunidade,[13] resultante de uma maior expectativa de vida, envelhecimento populacional,[14] e melhor atendimento médico e cirúrgico desses pacientes. Um declínio na doença valvar reumática foi observado nas últimas décadas,[14] com a etiologia degenerativa como a causa mais comum em países desenvolvidos. No entanto, a carga da doença valvar reumática persiste em países de rendas baixa e média, com prevalência (a doença afeta até 7 em 1000 crianças escolares no Brasil, versus 0,1-0,4 em 1000 nos EUA)[18] e mortalidade (275 mil mortes por ano no mundo) significativas.[17] Um estudo recente de Glaser et al.[19] indicou que as bioprósteses têm maior risco de infecção em comparação a válvulas mecânicas, mas mais estudos ainda são necessários.

Além disso, o implante de próteses, enxertos ou dispositivos cardíacos está aumentado continuamente, com impacto crescente sobre o número de infecções nesses implantes. Estima-se que 25-30% de todos os casos de EI ocorram em próteses valvares, de acordo com registros dos estudos Euro-Heart Survey de 2005,[20] ICE de 2009,[4] GAMES de 2015[5] e EURO-ENDO de 2019.[6] O implante de válvula aórtica transcateter (TAVI) tem sido cada vez mais utilizado em pacientes com estenose aórtica sintomática grave.[21] Uma metanálise[22] de quatro estudos, com um total de 3761 pacientes, publicada em 2019, concluiu que o risco de EI com TAVI não foi diferente quando comparado ao risco com cirurgia convencional de substituição da válvula aórtica.

As infecções relacionadas a marca-passo permanente e a cardioversor desfibrilhador implantável também têm aumentado ao longo do tempo,[23] e correspondem a cerca de 10% dos episódios de EI.[4 , 5 , 24]

Em relação às CCs, a incidência acumulada em 25 anos[25] de EI pós-cirurgia variou entre 1,3 e 13,3%, sendo mais elevada no grupo com estenose valvar aórtica. De fato, CC complexa, defeito do septo ventricular, válvula aórtica bicúspide, tetralogia de Fallot, e substituição da válvula aórtica constituem importantes fatores predisponentes para EI,[26] com alto risco de mortalidade, cuja taxa foi estimada entre 6 e 14%.[26]

Séries de acompanhamento em longo prazo de pacientes com EI revelam que uma proporção significativa de pacientes que sobrevivem ao primeiro episódio de EI têm alto risco de recidiva (novo episódio de EI causada pelo mesmo microrganismo dentro dos primeiros seis meses após o episódio inicial[30] ) ou reinfecção[31] (infecção por um microrganismo diferente), estimado em 2,6-8,8%,[31 , 33] com uma alta taxa de complicações e mortalidade.[34 , 36]

Outras condições importantes aumentam o risco de EI e necessitam ser consideradas clinicamente.

Apesar de o uso de drogas injetáveis, principalmente opioides, estar possivelmente diminuindo na União Europeia, o risco de infecções sanguíneas ainda é alto, com um aumento na infecção por Staphylococcus aureus sensível à meticilina e Staphylococcus aureus resistente à meticilina registrada nos últimos seis anos.[37]

A evidência crescente de bacteremia induzida por manipulação vascular e por cateter[38 , 39] pode explicar o risco aumentado de EI no setor da saúde,[40 , 41] atingindo até 35% das coortes, no setor de tatuagem e body piercing, [42] e pacientes com doença renal crônica em hemodiálise,[43 , 44] o que tem influenciado fortemente o padrão mais contemporâneo de microrganismos predominantes nessa doença.

Além da insuficiência renal crônica, outras comorbidades aumentam o risco de EI, tais como diabetes mellitus,[45] doença pulmonar crônica,[46] doença hepática crônica,[46] câncer,[47 , 48] em particular câncer colorretal e urogenital, e doença periodontal.[49]

Diagnóstico

O papel do exame por imagem

Embora a história e o exame clínicos sejam fundamentais no diagnóstico de EI, o exame por imagem contribui exponencialmente para essa confirmação.

A ecocardiografia, pilar na prática clínica diária, desenvolveu consideravelmente, desde o exame bidimensional, ecocardiograma transesofágico (ETE),[50] imagem harmônica,[51 , 52] até a contribuição valiosa do ETE tridimensional na imagem de prótese valvar,[53] melhorando a sensibilidade do ecocardiograma em detectar endocardite e complicações cardíacas locais.

No entanto, os critérios modificados de Duke ainda têm um papel limitado na confirmação do diagnóstico de casos mais complexos, tais como próteses valvulares, dispositivos cardíacos, e casos de hemoculturas negativas.[54]

Novas modalidades de imagem, tais como tomografia computadorizada (TC) cardíaca e TC por emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose ([18] FDG-PET) ou cintilografia com leucócitos marcados (TC por emissão de fóton único - SPECT)[55] parecem complementar a ecocardiografia, especialmente em próteses valvares,[56] com melhora na sensibilidade quando associados aos critérios de Duke modificados. Por isso, em 2015, a Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC, European Society of Cardiology )[57] publicou novos critérios baseados nos critérios modificados de Duke incluindo o valor adicional (critérios “maiores”) dessas novas técnicas de imagem.

Ainda, a busca ativa por eventos embólicos ou aneurismas infecciosos por ressonância magnética (RM), TC de corpo inteiro, e/ou PET/CT foi adicionada como critério “menor”.

Microbiologia

Praticamente qualquer agente pode causar EI, embora os mais frequentes sejam bactérias gram-positivas, principalmente Staphylococcus e Streptococcus , e mais recentemente, Enterococcus .

Na década de 70, estudos com pacientes internados revelaram Streptococcus viridans como o agente causal mais frequente de EI,[58] e simultaneamente reconheceram que a frequência de infecção por Staphylococcus estava crescendo em pacientes com IE. Entre as Streptococcus spp , a mais frequente é Streptococcus viridans (um patógeno comum da mucosa oral), seguido por Streptococcus bovis (associado com neoplasias do cólon). Em 2007, uma metanálise[61] concluiu que a incidência de Staphylococci e Enterococci aumentava, enquanto a incidência de EI causada por Streptococci e EI com cultura negativa reduziam significativamente. Essa tendência é preocupante, uma vez que esses agentes estão associados a uma alta taxa de mortalidade,[26 , 40 , 62] sendo localmente destrutivos, com alta capacidade de causar embolia séptica.[63]

De fato, uma revisão sistemática recentemente publicada[64] sobre agentes causadores de EI em 105 estudos concluiu que Staphylococcus aureus era o agente mais comum; S. viridans também estava entre os agentes mais comuns nos subgrupos de pacientes pediátricos, pacientes com CCs, e usuários de drogas injetáveis. No entanto, não podemos descartar a possibilidade de um viés de seleção, uma vez que a maioria dos estudos incluídos eram europeus e norte-americanos, com menor representação da Ásia, América do Sul, e África, onde o S. viridans é ainda um patógeno muito relevante e comum, apesar do menor número de estudos com foco nesse agente.

As bactérias do grupo HACEK ( Haemophilus species, Aggregatibacter species, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, e Kingella kingae ), normalmente presentes na orofaringe, são descritas como bactérias fastidiosas com uma baixa taxa em culturas, e responsável por menos que 5% das EIs.

Em relação à EI com cultura negativa, sua ocorrência é de cerca de 10 a 20% dos casos, segundo a maioria dos estudos populacionais ( Tabela 1 ), com exceção do estudo escocês de Shah et al.[65] que relatou uma alta taxa de 58% em sua coorte. O uso prévio ou concomitante de antibiótico é uma etiologia comum.[66] Além disso, diferenças em amostragem e testes,[67] bem como infecção causada por microrganismos fastidiosos, intracelulares ou de difícil cultura também contribui para EI com cultura negativa. Tem se observado um atraso no diagnóstico clínico e escolha de um regime de antibióticos associados com deterioração hemodinâmica,[66 , 68] embora haja evidências conflitantes sobre seu impacto sobre a mortalidade.[69] Ainda, deve-se suspeitar de fungos e bactérias fastidiosas, e realizar culturas em meios específicos, considerando-se que uma baixa taxa de crescimento é esperada. Devem ser realizados testes sorológicos para Coxiella burnetii, Bartonella spp, Aspergillus spp., Mycoplasma pneumonia, Brucella spp. e Legionella pneumophila. Testes de reação em cadeia da polimerase (PCR) para Tropheryma whipplei, Bartonella spp e fungos (Candida spp, Aspergillus spp)[57] podem ser realizados, apesar de sua baixa especificidade.[70] Na área da cirurgia, Brandão et al.[71] relataram que a inclusão da análise histopatológica e de PCR em válvulas cardíacas explantadas cirurgicamente foi mais útil no diagnóstico da causa da EI que somente a cultura da válvula.

Assim, uma abordagem sistemática, incluindo história completa do paciente (aspectos geográficos, viagem recente, contato com animais), histopatologia, investigações baseadas na cultura e aspectos moleculares e sorológicos é essencial na prática diária[64] para aumentar a probabilidade de se identificar o agente causal.

Manejo e desfechos

Antibióticos

A escolha dos antimicrobianos enquanto se aguarda resultado de culturas, ou quando o microrganismo responsável é conhecido, bem como na EI com cultura negativa, está bem definida e disponível nas diretrizes da ESC e da American Heart Association .[72] A terapia é normalmente longa e por via parenteral.

O período de tratamento com antibióticos deve ser calculado a partir do primeiro dia do tratamento efetivo. Somente em caso de cultura da válvula cirúrgica positiva o tempo de terapia deve ser reiniciado, contando a partir da data da cirurgia; se não, a administração de antibióticos por mais duas semanas parece segura.[46 , 73] A administração de antibióticos por um longo prazo é a regra, variando de duas a quatro semanas para Streptococcus oral em EI de válvula nativa, a seis semanas na infecção por Enterococcus ; EI de prótese valvar requer um período de tratamento de seis semanas. Isso significa um tempo de internação prolongado para completar o ciclo completo de antibióticos.

A terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial ( Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy – OPAT) é geralmente usada para administração de terapia antimicrobiana parenteral em pelo menos duas doses em dias diferentes sem hospitalização,[74] e tem sido usada em diferentes doenças infecciosas tais como pneumonia, pielonefrite, osteomielite, infecção de pele, diminuindo o tempo de internação. Em relação à EI, diretrizes europeias atuais apoiam o uso de OPAT em pacientes com endocardite após duas semanas de internação e em pacientes cooperativos e clinicamente estáveis (a OPAT pode ser iniciada mais cedo na infecção por Streptococci oral nativa ou Streptococcus bovis ) na presença de um programa ambulatorial bem estabelecido, com avaliação diária por um(a) enfermeiro(a) e semanalmente por um médico experiente.

Contudo, a terapia parenteral ambulatorial também tem limitações: a terapia parenteral prolongada pode ser desafiadora logisticamente, e difícil em caso de usuários de drogas intravenosas ou pacientes com câncer com acesso venoso deficiente. Há poucos estudos investigando o uso de antibióticos orais para completar o ciclo de antibiótico na EI.[75] Após um curto período de terapia tripla de antibióticos intravenosa, ciprofloxacino e rifampicina orais mostraram-se efetivos em um pequeno ensaio com usuários de drogas endovenosas com EI do lado direito não complicada causada por Staphylococcus , em que a terapia parenteral não era viável.[76] Um estudo recente, POET,[77] também testou a eficácia e a segurança de se trocar a terapia intravenosa por oral em 400 pacientes estáveis com EI no lado esquerdo do coração. Os autores concluíram que a mudança para o tratamento oral não foi inferior ao regime parenteral contínuo convencional nesses pacientes.

Cirurgia

A cirurgia tem um papel crucial na EI.[78] A Europa apresenta taxas mais altas de intervenções cirúrgicas na EI em comparação ao restante do mundo. Séries populacionais apresentam taxas entre 15% e 50% ( Tabela 1 ). Nos registros do EURO-ENDO[6] ou ICE,[4] quase metade dos pacientes foram operados.

Vários estudos observacionais concluíram que a cirurgia tem efeito protetor durante a fase ativa da EI.[80] Entretanto, nem todos os pacientes com indicação clínica para cirurgia são de fato operados. O registro ICE-PLUS[84] e o estudo GAMES[5] estimaram que aproximadamente um quarto dos pacientes com indicação cirúrgica não foram submetidos à cirurgia. Razões para isso incluíram um prognóstico ruim, instabilidade hemodinâmica, acidente vascular cerebral, sepse, e morte antes da cirurgia. Ainda, observou-se uma concordância moderada entre a prática clínica e as diretrizes recomendadas em relação às indicações cirúrgicas na EI.[85]

O melhor momento para se realizar a cirurgia ainda é um ponto controverso; o “precoce” e o “tardio” podem ter diferentes traduções. Enquanto diretrizes europeias[57] enfatizam a que a cirurgia deve ser realizada em caráter de emergência (dentro de 24 horas) ou urgência (dentro de poucos dias), diretrizes americanas[42] referem-se à cirurgia “precoce” como aquela realizada durante internação inicial e antes de se completar um ciclo completo de antibióticos. Estudos observacionais mostraram uma redução na mortalidade hospitalar com cirurgia precoce,[83 , 86 , 87] e uma meta-análise conduzida em 2016 também demonstrou um papel protetor da cirurgia precoce sobre o prognóstico.

Em relação ao tipo de procedimento na válvula, deve-se fazer uma escolha entre reparo e substituição da válvula. Diretrizes internacionais[88] enfatizam que o reparo da válvula deve ser a opção de escolha em válvulas nativas com envolvimento limitado dos folhetos ou cúspides. Em um estudo populacional[89] referente ao estado de Nova Iorque e ao estado da Califórnia nos EUA, 19% dos pacientes com EI de válvula mitral nativa foram submetidos a reparo da válvula, o que foi associado a uma melhor taxa de sobrevida e menor risco de recorrência. No entanto, tal fato pode não representar a prática na vida real. Por outro lado, se a destruição da válvula nativa for grave, a escolha pelo tipo de prótese deve considerar fatores relacionados ao paciente, tais como idade, adesão a anticoagulantes, e expectativa de vida. De fato, atualmente, não existe evidência sobre a superioridade das biopróteses ou das válvulas mecânicas,[90] uma vez que elas apresentam taxas similares de sobrevida e recorrência de endocardite.[91]

Além disso, vários grupos têm conduzido uma busca contínua por um escore prognóstico ideal para estratificação de risco na cirurgia cardíaca na EI,[92] embora nenhum escore de risco atualmente tem se mostrado superior aos demais na EI.[96] A estratificação de risco antes da cirurgia é, no entanto, crucial, e deve levar em consideração o estado clínico, comorbidades, e risco cirúrgico do paciente.[57] Há um papel decisivo da equipe multidisciplinar na abordagem da EI, no encaminhamento do paciente, em tempo hábil, para avaliação cirúrgica e clínica, especialmente em casos de EI do lado esquerdo.[57 , 69]

A mortalidade pós-cirúrgica varia entre 6 e 29% em estudos observacionais ( Tabela 2 ). Uma metanálise publicada em 2019 por Varela-Barca[79] identificou os seguintes fatores associados à maior mortalidade após cirurgia: idade, sexo feminino, cirurgia de urgência ou emergência, cirurgia cardíaca prévia, classe NYHA ≥ III, choque cardiogênico, prótese valvar, envolvimento de múltiplas válvulas, insuficiência renal, abscesso perivalvular e infecção por Staphylococcus aureus .

Tabela 2

– Características de séries cirúrgicas observacionais sobre pacientes com endocardite infecciosa obtidas

Autores/estudo	País	Delineamento do estudo	Período de tempo	N	Válvula nativa (%)/Prótese valvar	Taxa de mortalidade (%)
Jassal et al.115	EUA	Retrospectivo	1995-2004	91	85,7/14,3	15,4
Bannay et al.116	França	Prospectivo	1998-2000	240	67,5/32,5	19,4
Lalani et al.83	Multicêntrico	Prospectivo	2000-2005	720	100/0	12,1
Gaca et al.95	EUA	Retrospectivo	2002-2008	19543	ND	8,2
Lalani et al.86	Multicêntrico	Prospectivo	2000-2005	490	0/100	22
Pang et al.117	Singapura	Retrospectivo	2000-2012	191	92,7/7,3	6,3
Machado et al.118	Brasil	Prospectivo	2003-2010	64	ND	17
Madeira et al.94	Portugal	Retrospectivo	2007-2014	128	75,7/15	16
Olmos et al.97	Espanha	Prospectivo	1996-2014	671	60/40	28,6
Pivatto et al.93	Brasil	Retrospectivo	2007-2016	107	-/31	29
Varela et al.119	Espanha	Retrospectivo	2002-2016	180	62,6/37,5	26,8
Guiomar et al.120	Portugal	Retrospectivo	2006-2017	145	68/32	13,1

ICE-PCS: International Collaboration on Endocarditis–Prospective Cohort Study; ND: não disponível.

Embora as taxas de cirurgia tenderam a aumentar em 7% por década de 1969 a 2000,[61] desde o início deste século, a tendência geral é em direção a estabilidade,[4 , 8 , 9 , 61] mesmo estudos populacionais conduzidos na Espanha[97] e nos EUA[98] terem apresentado taxas crescentes continuamente. Isso provavelmente é resultante das diretrizes científicas recentes, dos avanços contínuos no cuidado intensivo e manejo cirúrgico desses pacientes.

Mortalidade

A taxa de mortalidade hospitalar varia entre países, de 8 a 40%.[12] Em relação à mortalidade em curto prazo (até 30 dias de acompanhamento) relatada em estudos populacionais nas duas últimas décadas, as taxas variam entre 11e 25%, enquanto um seguimento de um ano revelou uma taxa de 32% ( Tabela 1 ). Uma metanálise publicada em 2017[99] incluindo 25 estudos observacionais, estimou uma taxa de mortalidade de curto (seis meses) e longo prazo (até 10 anos) de 20% e 37%, respectivamente. Fernandez-Hildago et al.,[33] Toyoda et al.[11] e Ilhão Moreira et al.[80] relataram uma taxa de mortalidade de cinco anos de 52%, 53% e 43%, e Netzer et al.[100] relataram uma taxa de mortalidade em sete anos de 56%.[100] Apesar da escassez dos de acompanhamento de longo prazo, os dados disponíveis revelam uma tendência de um prognóstico ruim desses pacientes, mesmo se sobrevivem à hospitalização por EI ativa.

Vários fatores têm sido associados à mortalidade relacionada ao aumento da EI. Em 2019, uma meta-análise[79] com 16 estudos, incluindo 7484 pacientes, identificou que sexo feminino, cirurgia de urgência ou emergência, cirurgia cardíaca prévia, classe NYHA ≥ III, choque cardiogênico, prótese valvar, comprometimento de múltiplas válvulas, insuficiência renal, abscesso perivalvular e infecção por Staphylococcus aureus como marcadores importantes de mortalidade hospitalar.

As causas de morte têm sido pouco abordadas na maioria das séries. Fernandez-Hildago et al.[33] descreveram, em estudo observacional prospectivo do tipo coorte com 438 pacientes com EI, uma taxa de mortalidade hospitalar de 29%, 80% das mortes diretamente relacionadas à EI, enquanto as mortes restantes deveram-se, principalmente, à infecção nosocomial ou hemorragia importante. Registros prospectivos[6 , 20] identificaram causas cardiovasculares, principalmente insuficiência cardíaca, e sepse, como as principais causas de mortalidade hospitalar nesses pacientes. Causas de mortalidade em longo prazo não foram exploradas.

Profilaxia da EI

Em 2007 nos EUA,[101] e em 2009 na Europa,[57] as indicações para profilaxia antibiótica foram reduzidas, com importantes limitações quanto ao uso de antibióticos durante procedimentos dentários, e interrupção do tratamento durante procedimentos geniturinários e gastrointestinais. Em 2008, o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Assistência do Reino Unido[102] emitiu diretrizes abolindo todas as indicações para o uso de profilaxia antibiótica para procedimentos dentários e não dentários.

De acordo com diretrizes europeias,[57] a profilaxia antibiótica deve ser administrada para pacientes de alto risco:

Pacientes com protese valvar ou com material de prótese usado para reparo de válvula cardíaca;

Pacientes com EI prévia;

Pacientes com CC cianótica não tratada, e pacientes com CC com derivações e condutos paliativos, ou outras próteses.

Neste subgrupo de pacientes, a profilaxia antibiótica deve ser usada para procedimentos dentários que requeiram manipulação da região gengival ou periférica dos dentes, ou perfuração da mucosa oral.

Porém, tais decisões não são consensuais entre os países. Países da América Latina, incluindo o Brasil, permanecem conservadores. A profilaxia antibiótica na EI ainda inclui pacientes com doença valvar significativa, tais como válvula aórtica degenerativa ou bicúspide, prolapso da válvula mitral com regurgitação ou doença valvar reumática. Ainda, a profilaxia é usada antes de procedimentos geniturinários ou gastrointestinais que envolvam mucosa em pacientes de alto risco.[103]

Tendências da incidência e da mortalidade

Em países desenvolvidos como Dinamarca, Itália, Inglaterra, Espanha, Alemanha, Finlândia e Países Baixos, tem se observado uma tendência de aumento da incidência de EI nas duas últimas décadas ( Tabela 3 ). Tal fato pode ser explicado por razões demográficas (por exemplo, envelhecimento populacional), mudanças na etiologia da valvulopatia, número crescente de pacientes com implante de próteses ou dispositivos cardíacos, aumento na sobrevida de pacientes com doença cardíaca estrutural ou congênita, necessidade de uso prolongado de acesso vascular em diferentes condições clínicas, e avanços nas medidas profiláticas.

Tabela 3

– Evolução das taxas de incidência e mortalidade nos estudos populacionais sobre endocardite infecciosa

Autores/estudo	País	Período de tempo	Tendência de incidência crescente	Tendência das taxas de cirurgia	Tendência da mortalidade
Fonager et al.1	Dinamarca	1980-1997	Sim	ND	Decrescente
Tleyjeh et al.2	EUA (Condado de Olmsted)	1970-2000	Não	Estável	Estável
Sy et al.7	Austrália (Nova Gales do Sul)	2000-2006	Não	ND	Estável
Fedeli et al.8	Itália (Veneto)	2000-2008	Sim	Estável	Crescente
Bikdeli et al.109	EUA	1999-2010	Não	ND	Estável
Duval et al.9	França (grande Paris, Lorraine e Ródano-Alpes)	Inquérito de um ano (1991, 1999 e 2008)	Não	Aumento de 1991 a 1999. Em seguida, estável.	ND
Dayer et al.111	Inglaterra	2000-2013	Sim (mais pronunciada após 2008)	ND	ND
Pant et al.112	EUA	2000-2011	Sim (para EI por Streptococcus após 2007)	Aumento 2000-2007/estável 2007-2011	ND
Erichsen et al.10	Dinamarca	1994–2011	Sim (em homens e idosos)	ND	ND
Keller et al.62	Alemanha	2005-2014	Sim (mais pronunciado após 2009)	ND	Estável
Toyoda et al.11	EUA (Califórnia e estado de Nova Iorque)	1998-2013	Não	ND	Estável
Van den Brink et al.113	Países Baixos	2005-2011	Sim	ND	ND
Cresti et al.3	Itália (Grosseto)	1998-2014	Sim	ND	Aumento leve (p=0,055)
Olmos et al.97	Espanha	2003-2014	Sim	Aumento	Decrescente (0,2%/ano)
Ahtela et al.114	Finlândia	2005-2014	Sim	ND	Estável
Shah et al.65	Escócia	1990-2014	Não (aumento em pacientes >80 anos de idade)	ND	ND
Khan et al.98	EUA	2002-2016	ND	Aumento	Decrescente (de 16,7% a 9,7%)

ND: não disponível.

Por outro lado, essa tendência não é observada em outros países como França, Austrália, Escócia ou Estados Unidos.[2 , 9] Essas discrepâncias estão provavelmente relacionadas a diferentes fontes e definição de casos, e timing do impacto da melhoria nos métodos diagnósticos (imagem, microbiologia).

O maior impacto da profilaxia da EI sobre a incidência da EI em pacientes de alto risco (diretrizes da American Heart Association de 2007[101] e da Sociedade Europeia de Cardiologia em 2009[104] ) foi avaliado em diferentes estudos, mas incertezas persistem, conforme mostrou uma metanálise de Khan et al.[105] publicada em 2016. De fato, enquanto alguns autores mostraram um aumento mais evidente na incidência de EI em países como Reino Unido, Alemanha e Holanda ( Tabela 3 ), DeSimone et al.[106] e Duval et al.,[9] dos Estados Unidos e França, respectivamente, não observaram essa tendência. Assim, esforços são necessários para a avaliação do impacto de diretrizes locais e adesão por parte dos médicos sobre a incidência da EI no mundo.

Apesar dos avanços significativos no diagnóstico e no manejo (clínico e cirúrgico) da EI, observa-se estabilidade em relação à mortalidade na maioria das séries populacionais. Exceções foram Itália, onde se observou um aumento,[3 , 8] e Dinamarca,[1] Espanha,[97] e Estados Unidos,[98] onde registrou-se diminuição da mortalidade. Os registros ICE[4] e EURO-ENDO[6] apresentaram uma taxa de mortalidade moderadamente maior de 18% e 17%, respectivamente, em comparação ao Euro Heart Survey (13%).[20] Finalmente, em 2013, uma meta-análise[12] mostrou uma diminuição na mortalidade hospitalar de 1960 a 1980, com estabilidade desde então.

Desafios e direcionamentos futuros

No último século, avanços cirúrgicos e clínicos permitiram uma melhora marcante no manejo e prognóstico da EI. Porém, médicos ainda enfrentam desafios diários no manejo desses pacientes ( Tabela 4 ).

Tabela 4

– Principais desafios atuais da endocardite infecciosa

Área principal	Desafios
Prevenção	- profilaxia da EI (uso de indicações mais restritas ou mais amplas) - conhecimento por parte de médicos e pacientes
Diagnóstico	- critérios - culturas de sangue negativas - dispositivos e próteses cardíacas – valor do teste de imagem
Terapia clínica	- evidência robusta (ensaios clínicos randomizados controlados) - uso de terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial
Cirurgia	- evidência robusta (ensaios clínicos randomizados controlados) - timing - reparo versus substituição de válvula (expertise técnica) - em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico - em usuários de drogas intravenosas - na endocardite de próteses (“sempre” versus “ocasionalmente”)
Manejo	- equipe de cardiologia versus equipe multidisciplinar - centros de referência

EI: endocardite infecciosa.

A prevenção deveria ser uma prioridade nas políticas de saúde nacionais. Campanhas educacionais a médicos e pacientes são de suma importância e a profilaxia da EI, analisando-se quais pacientes mais se beneficiariam, deve ser otimizada.

Devem ser criados centros especializados reunindo experts em diagnóstico da EI por imagem, doença infecciosa, e cardiologia, objetivando-se melhores desfechos clínicos e cirúrgicos. Ainda, deve-se estimular a comunicação direta com outros centros. Protocolos de imagem multimodais devem ser estabelecidos, bem como pesquisas sobre melhorias tecnológicas devem ser realizadas. A necessidade de se reduzir o tempo de internação hospitalar, com o estabelecimento de equipes ambulatoriais bem treinadas e pacientes devidamente orientados, o que permitiria a realização de OPAT sempre que possível, também deve ser estimulado pelas instituições.

Estudos baseados em evidência são ainda bem excepcionais e globalmente heterogêneos. De fato, a maioria dos nossos dados foram obtidos de registros, estudos populacionais, e experiências unicêntricas e multicêntricas de país de renda média e alta, o que leva a um possível viés de seleção ao considerar a realidade mundial. Ensaios controlados randomizados devem ser realizados para fornecer mais evidências acerca do momento adequado para cirurgia, esquemas de antibióticos, o efeito da terapia clínica adjuvante durante tratamento ativo da IE e uso de material prostético menos vulnerável à adesão por bactérias.

Um comentário final sobre o uso de redes de inteligência artificial atualmente desenvolvidas em centros de grande porte,[107] que permitirá uma estimativa precisa do risco de complicações e do momento ideal para cirurgia, levando a um melhor prognóstico do paciente.

“ It is of use from time to time to take stock, so to

speak, of our knowledge of a particular disease, to see

exactly where we stand in regard to it, to inquire to what

conclusions the accumulated facts seem to point, and

to ascertain in what direction we may look for fruitful

investigations in the future .”

William Osler (1885)

Epidemiology

Incidence and demographics

The incidence of infective endocarditis (IE) varies between 3 and 15 cases per 100,000 in population-based studies[1] ( Table 1 ). This variation is probably related to several factors: case definition criteria (definitive case, possible case, inclusion of blood culture-negative IE), different sources of cases or the time period analyzed with reference to the publication of the guidelines. In this analysis, we did not include single-center or multicentric observational studies with a high risk of selection bias that could therefore underestimate the real incidence of this disease.

Table 1

– Population studies on infective endocarditis incidence, demographic and outcome features

Authors/study	Country	Population Size (Source)	Time period	Source list of cases	Number of cases	Crude incidence/100,000	Age range	Male/Female ratio	Negative Blood culture (%)	Outcomes: Valve surgery and mortality
Fonager et al.1	Denmark	5.2 million	1980-1997	Danish National Registry	3,351	Gender analysis: Men 4 - 6 Women 3 - 4	60.4	1.32	NA	30-d case fatality rate 23%
Tleyjeh et al.2	USA (Olmsted County)	1970 - 51 000 2000 - 90 000	1970-2000	Rochester Epidemiology Project	107	5.0-7.0	61.5 (18.8-90.6)	2.7	1	Valve surgery 15% 6 mo mortality 14-33%
Sy et al.7	Australia (New South Wales)	6.6 million	2000-2006	Statewide database	1,536	4.7	62 (42-75)	1.8	15	Valve surgery 20% In Hospital mortality 14% 6 mo. mortality 18%
Fedeli et al.8	Italy (Veneto region)	4.8 million	2000-2008	Electronic archives of hospital discharge records	1,863	4.4	68	1.4 - 2	NA	Valve surgery 23% In Hospital mortality 14.3%
Selton-Suty et al.108	France (greater Paris, Lorraine, Rhone-Alpes, Franche-Comte´, Marne, Ille-et-Vilaine, and Languedoc-Roussillon)	15.3 million	2008	Case report forms sent to physicians likely to be in charge of IE cases	497	3.2	62.3	2.8	5	Valve surgery 44.9% In-hospital mortality 22.7%
Bikdeli et al.109	USA	NA (inpatients >65 yrs. old)	1999-2010	Medicare & Medicaid Services, Medicare inpatient Standard Analytic Files	262,658	7.2	79	0.7-0.8	NA	In hospital mortality 9-11% 30 d mortality – 14-16.5% 1 yr. mortality – 32.6-36.2%
Duval et al.9	France (Greater Paris, Lorraine, and Rhône-Alpes)	11 million	1 yr. survey 1991, 1999 and 2008	Case report forms sent to physicians likely to be in charge of IE cases	1991 - 323 1999 – 331 2008 - 339	1991 – 3.5 1999 – 3.3 2008 – 3.2	1991 – 57.9 1999 – 59.8 2008 – 61.6	1991 – 1.9 1999 – 2.3 2008 – 2.9	NA	Valve surgery (1991 – 31.3%; 1999 – 50.2%; 2008 – 49.6%) In Hospital mortality (1991 – 20.7%; 1999 – 15.4%; 2008 – 21.2%)
Ternhag et al.110	Sweden		1997-2007	Swedish Hospital Discharge Register	7,603	7.7	65.7	1.45	NA	30-day mortality rate – 10.4% 1-5 yr. mortality rate – 14.7%
Dayer et al.111	England	NA	2000-2013	Secondary Uses Service	19,804	2.7	NA	NA	NA	NA
Pant et al.112	USA	NA	2000-2011	Nationwide Inpatient Sample database	457,052	11-15	NA	NA	NA	NA
Erichsen et al.10	Denmark	NA	1994–2011	Danish nationwide registry	5,486	7.55 (2009–2011)	63	1.8	NA	NA
Keller et al.62	Germany	80 million	2005-2014	Nationwide database of the Federal Statistical Office of Germany	94,364	11.6	NA	NA	NA	In hospital mortality 17%
Toyoda et al.11	USA (California and New York State)	NA	1998-2013	Statewide Planning and Research Cooperative System database (New York); Office of Statewide Health Planning and Development database (California)	75,829	7.6 to 9.3	62.3	1.2	25	Valve surgery - 11-13% 90-day mortality – 24%
Van der Brink et al.113	Netherlands	NA	2005-2011	Dutch Healthcare Authority	5213	2005-3.0 2011- 6.3	66.4	2.3	9.3	All-cause mortality 36.1%
Cresti et al.3	Italy (Grosseto)	217778	1998-2014	Healthcare system database	170	4.6	69.5	1.54	19	Valve surgery – 46% In hospital mortality 25% 1 yr. mortality 32%
Ahtela et al.114	Finland	NA	2005-2014	Care Register for Health Care (CRHC) data- base	2611	6.3	60.0	2.1	NA	30 d mortality – 11%
Olmos et al.97	Spain	NA	2003-2014	Spanish National Health System	16867	2.7 in 2003 3.5 in 2014 per 100,000 person/year	NA	2	NA	In hospital mortality rate 20%
Shah et al.65	Scotland	NA	1990-2014	National hospitalization registry National microbiology register	7638	5.3 in 1990	65	0.96	58	30-day outcome: All cause death – 9.6-17.3% Valve surgery – 3.8-6.3% 1-year outcome: All cause death – 27-33.3% Valve surgery – 9.2-15.5%

NA: non-available; IE: infective endocarditis.

A male predominance can be noted with a male: female ratio varying between 0.96 and 2.8. This is also observed in large international registries such as the ICE study,[4] the GAMES registry in Spain[5] or the recently published EURO-ENDO.[6]

In most populational series and international registries, older patients are normally more affected, the median age from late 50s to 60s ( Table 1 ). Also, the incidence increases with aging.[7 - 11]

Finally, a meta-analysis published in 2013[12] that included 160 studies worldwide concluded that male gender predominance and age increased over time.

Risk factors

Three main underlying conditions usually predispose patients to acquire IE:

Heart valve disease and cardiac valve prothesis, grafts or devices

Congenital heart disease (CHD)

Previous history of IE

Heart valve disease is a major contributor to the pool of cardiac patients in daily clinical setting, with a significant prevalence in the community,[13] as a result of higher life expectancy, aging of the populations[14] and improved medical and surgical care of valvular patients. A decline in rheumatic valve disease was noted in the last decades,[14 - 17] with degenerative etiology being the most prevalent in developed countries. Nevertheless, the burden of rheumatic valve disease persists in low-to-middle income countries with significant prevalence (in Brazil, it affects up to 7/1000 school children versus 0.1-0.4/1000 in the USA)[18] and mortality (275,000 deaths each year worldwide).[17] A recent study by Glaser et al.[19] indicated that bioprostheses have a higher risk of infection compared to mechanical valves, but more studies are still needed.

Also, the implantation of cardiac prothesis, grafts or devices is continually increasing, with a growing impact on the number of infections in these implants. It has been estimated that 25-30% of all cases of IE occur in prosthetic valves, according to the registries of the Euro-Heart Survey in 2005,[20] ICE in 2009,[4] GAMES in 2015[5] and EURO-ENDO in 2019.[6] Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has been increasingly used in severe symptomatic aortic stenosis.[21] A metanalysis[22] of four studies, with 3,761 patients, published in 2019, concluded that the risk of IE with TAVI was not different as compared with conventional surgical aortic valve replacement.

Infections related to permanent pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators have also been increasing over time[23] and account for about 10% of IE episodes.[4 , 5 , 24]

Regarding CHD, the 25-year cumulative incidence[25] of IE after surgery varied between 1.3 and 13.3%, being highest in the aortic valve stenosis group. In fact, complex CHD, ventricular septal defect, bicuspid aortic valve, tetralogy of Fallot and aortic valve replacement, constitute important predisposing factors for IE[26 - 28] and with a high mortality risk, estimated between 6 and 14%.[26 - 29]

Long-term follow-up series of IE patients reveal that a significant proportion of patients that survive their first episode of IE carry a higher risk of relapse (new IE episode caused by the same microorganism within the first six months after the initial episode[30] ) or re-infection[31 - 33] (infection by a different microorganism), estimated in 2.6-8.8%,[31 , 33 - 35] with a high rate of complications and mortality.[34 , 36]

Other important conditions increase the risk of IE and need to be considered clinically.

Although the use of injection drugs, mainly opioids, may be decreasing in the European Union, the risk of blood infections remain high, with an increase in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection registered in the last six years.[37]

The growing evidence on vascular manipulation- and catheter-induced bacteremia[38 , 39] can explain the increased risk of IE in the health care setting[40 , 41] ranging up to 35% of total cohorts, in tattooing and body piercing[42] and in patients with chronic renal disease on hemodialysis,[43 , 44] which has strongly influenced the most contemporary pattern of predominant microorganisms in this disease.

Besides chronic renal failure, other comorbidities increase the risk of IE such as diabetes mellitus,[45] chronic lung disease,[46] chronic liver disease,[46] cancer,[47 , 48] in particular colorectal and urogenital cancer, and periodontal disease.[49]

Diagnosis

The role of imaging

Clinical history and examination are pivotal in the diagnosis of IE. Even so, imaging contributes exponentially for its confirmation.

Echocardiography, keystone in every day clinical practice, has developed considerably, from 2D, transesophageal echo (TEE),[50] harmonic imaging,[51 , 52] to the increment value of 3D TEE in prosthetic valve imaging,[53] improving echocardiographic sensitivity to detect endocarditis and its local cardiac complications.

Nevertheless, the modified Duke criteria continue to have a limited role in confirming the diagnosis in more complex cases such as in prosthetic valves, cardiac device and Negative Blood Culture (NBC) cases.[54]

New imaging modalities, such as cardiac computed tomography (CT) and metabolic imaging by 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography ([18] FDG-PET) or leukocyte scintigraphy (radiolabeled leukocyte single-photon emission CT [SPECT])[55] have been shown to complement the use of echocardiography specially in prosthetic valves[56] with improvement in sensitivity when aggregated to the modified Duke criteria. This fact led the European Society of Cardiology[57] to issue, in 2015, a new set of criteria based on the modified Duke criteria with added value (major criteria) of these new imaging techniques.

Also, the active search of embolic events or infectious aneurisms by cerebral magnetic resonance imaging (MRI), whole-body CT and/or PET/CT was added as a minor criterion.

Microbiology

Almost any agent can cause IE, although the most frequent are gram positive bacteria, namely Staphylococcus and Streptococcus and more recently Enterococcus .

In the 1970’s, hospital series reported Streptococcus viridans as the most frequent causal agent of IE,[58 - 60] but simultaneously acknowledged that Staphylococcus frequency among IE patients was increasing. Among Streptococcus spp , the most frequent is Streptococcus viridans (a common pathogen in the oral mucosa) followed by Streptococcus bovis (associated with colonic neoplasms). In 2007, a metanalysis[61] concluded on an increase incidence of Staphylococci and Enterococci with a significant decrease in IE caused by Streptococci and NBC IE. This trend is worrying as these agents are associated with a high mortality rate,[26 , 40 , 62] being locally destructive with a high capacity to embolize (septic metastasis).[63]

In fact, a recently published systematic review[64] concerning the causative agent of IE in 105 studies concluded that Staphylococcus aureus was the most common agent; S. viridans was also among the most common agents in the subgroups of pediatric and CHD patients, and intravenous drug users. A selection bias cannot be excluded, though, as most included studies were from Europe and North America, with less representation from Asia, South America and Africa, where S. viridans is still a very relevant and common pathogen, despite fewer studies focused on it.

The HACEK (H aemophilus species, Aggregatibacter species, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens , and Kingella kingae ) microorganisms, normally present in the oropharynx, are described as fastidious bacteria with a low growth rate in cultures, and responsible for less than 5% of IE.

Regarding NBC IE, it occurs in about 10-20% of cases, according to most populational studies ( Table 1 ), excluding the Scotland study by Shah et al.[65] that reported an unusually high rate of 58% in their cohort. Previous/concomitant antibiotic use is a common etiology.[66] Sampling and testing differences,[67] as well as infection due to fastidious, intracellular or challenging to culture organisms also contributes to blood culture-negative IE. A delay in the clinical diagnosis and choice of antibiotic regimen associated with hemodynamic deterioration has been observed,[66 , 68] although conflicting evidence exists regarding its impact on mortality.[69] Still, fungi and fastidious bacteria should be suspected and cultures in specialized media should be performed, considering that a slow growth rate is expected. Serological testing for Coxiella burnetii, Bartonella spp, Aspergillus spp., Mycoplasma pneumonia, Brucella spp. and Legionella pneumophila should be performed. Blood polymerase chain reaction (PCR) assays for Tropheryma whipplei, Bartonella spp and fungi (Candida spp, Aspergillus spp)[57] can be performed although low sensitivity is acknowledged.[70] In the surgical field, Brandão et al.[71] reported that the inclusion of histopathologic and PCR analysis in surgically explanted cardiac valves proved more useful in diagnosing the IE etiology than valve culture by itself.

Therefore, a systematic approach with a complete patient’s history (including geography, recent travel, contact with animals), histopathology, culture-based, molecular and serological investigations are essential in every-day pratice[64] to increase the likelihood of identifying the causal agent.

Management and outcomes

Antibiotics

The selection of antimicrobials, either while waiting for the cultures, or when the responsible microorganism is known, and in NBC IE, is well defined and can be found in the European Society of Cardiogy[65] and American Heart Association[72] guidelines. Therapy is usually prolonged and parenteral.

The length of antibiotic therapy should be calculated from the first day the effective treatment was established. Only in case of a positive surgical valve culture should the time of antibiotic therapy be restarted, counting from the surgical date; otherwise it may be safe to administer antibiotic therapy for another two weeks.[46 , 73] Long-term antibiotic administration is the rule, from two to four weeks in oral Streptococcus native-valve IE to six weeks in Enterococcus infection; prosthetic valve IE requires a six-week duration course. This usually means a prolonged hospital stay to complete the full cycle of antibiotic.

The Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy (OPAT) is generally used for delivery of parenteral antimicrobial therapy in at least two doses on different days without intervening hospitalization,[74] and it has been used in different infectious settings such as pneumonia, pyelonephritis, osteomyelitis, skin infection, decreasing hospital length of stay. Regarding IE, current European guidelines support the use of OPAT in endocarditis patients after the first two weeks of hospitalization and in cooperative and medically stable patients (the OPAT can actually be started earlier in native valve oral Streptococci or Streptococcus bovis ) as long as an outpatient program is set with daily evaluation by a nurse and weekly by an experienced physician.

Nevertheless, parenteral outpatient therapy has also limitations: prolonged parenteral therapy can be logistically challenging and difficult in intravenous drug users or cancer patients with poor venous access. Few studies on the use of oral antibiotic to complete the full cycle of antibiotic therapy in IE have been performed.[75] After a short course of triple intravenous antibiotic, oral ciprofloxacin and rifampicin has been shown to be effective in a small trial of uncomplicated right-side Staphylococcus IE in intravenous drug users where parenteral therapy was not feasible.[76] A recent trial, POET,[77] also tested the efficacy and safety of switching from intravenous to oral antibiotics in 400 stable patients who had left-sided IE. It concluded that changing to oral regimen was not inferior to continuous conventional parenteral regimen in these patients.

Surgery

Surgery plays a crucial role in IE.[78] Europe presents higher rates of surgical intervention in IE than the rest of the world. Populational series present rates between 15% and 50% ( Table 1 ). At the EURO-ENDO[6] or ICE[4] registries, almost half the patients were operated.

Several observational studies have concluded on the protective effect of surgery during the active phase of IE.[80 - 83] Nevertheless, not all patients with a clinical indication for surgery are in fact operated. The ICE-Plus registry[84] and the GAMES study[5] estimated that approximately a quarter of patients with surgical indication did not undergo surgery. Reasons for this included poor prognosis, hemodynamic instability, stroke, sepsis, and death before surgery. Also, only a moderate agreement was found between clinical practice and recommended guidelines regarding surgical indication in EI.[85]

The best timing for surgery continues to be controversial; “early” versus “late” may have different translations. While European guidelines[57] emphasize that surgery should be performed on an emergent (within 24 h) or urgent (within a few days) basis, American guidelines[42] refer to “early” surgery as during initial hospitalization and before completion of a full course of antibiotics. Observational studies have shown a reduction of in-hospital mortality with early surgery,[83 , 86 , 87] and a metanalysis conducted in 2016 also concluded on the protective role of early surgery on prognosis.

Regarding the type of valve procedure, a choice between repair and replacement must be made. International guidelines[88] emphasize that valve repair should be the option in native valves with limited involvement of leaflets or cusps. In a population-based study[89] concerning the New York State and California, USA, 19% of patients with native mitral valve IE underwent repair, which was associated with better survival and lower risk of recurrence. This may however not represent the real-world practice. On the other hand, if the native valve is largely disrupted, the choice on the type of prosthesis should consider patient-related factors such as age, compliance to anticoagulants, and life expectancy. In fact, there is currently no evidence of superiority of bioprosthesis or mechanical valves[90] as they present similar survival and recurrence rates of endocarditis.[91]

Also, the continuing search for the ideal prognostic score for risk stratification in cardiac surgery in IE has been undertaken by several groups,[92 - 95] although currently no risk score has proven to be superior in IE setting.[96] Risk stratification before surgery is however crucial and should take into account patient’s clinical status, comorbidities and operative risk.[57] A decisive role of the multidisciplinary “Endocarditis Team” in timely referral for cardiac surgery and clinical evaluation, especially in left-sided IE cases, has been recognized.[57 , 69]

Post-operative surgical mortality ranges from 6 to 29% in observational series ( Table 2 ). A meta-analysis published by Varela-Barca[79] in 2019 identified the following factors linked to increased mortality after surgery: age, female, urgent or emergency surgery, previous cardiac surgery, NYHA class ≥ III, cardiogenic shock, prosthetic valve, multivalvular affection, renal failure, perivalvular abscess and Staphylococcus aureus infection.

Table 2

– Characteristics of observational surgical series on infective endocarditis patients

Study	Country	Study design	Temporal period	N	Native valve (%)/Prosthetic valve (%)	Mortality rate (%)
Jassal et al.115	USA	Retrospective	1995-2004	91	85.7/14.3	15.4
Bannay et al.116	France	Prospective	1998-2000	240	67.5/32.5	19.4
Lalani et al.83	Multicentric	Prospective	2000-2005	720	100/0	12.1
Gaca et al.95	USA	Retrospective	2002-2008	19543	NA	8.2
Lalani et al.86	Multicentric	Prospective	2000-2005	490	0/100	22
Pang et al.117	Singapore	Retrospective	2000-2012	191	92.7/7.3	6.3
Machado et al.118	Brazil	Prospective	2003-2010	64	NA	17
Madeira et al.94	Portugal	Retrospective	2007-2014	128	75.7/15	16
Olmos et al.97	Spain	Prospective	1996-2014	671	60/40	28.6
Pivatto et al.93	Brazil	Retrospective	2007-2016	107	-/31	29
Varela el al.119	Spain	Retrospective	2002-2016	180	62.6/37.5	26.8
Guiomar et al.120	Portugal	Retrospective	2006-2017	145	68/32	13.1

NA: non-available.

Although surgical rates tended towards an increase by 7% per decade from 1969 to 2000,[61] since the beginning of this century, the general trend is towards stability,[4 , 8 , 9 , 61] even though populational studies conducted in Spain[97] and the USA[98] have continuously presented increasing rates. This probably results from recent scientific guidelines, continuous advances in intensive care and surgical management of these patients.

Mortality

In-hospital mortality rate varies between countries, from 8 to 40%.[12] Regarding short-term mortality (up to 30-day follow-up) in populational studies in the last two decades, the rates have ranged between 11-25%, whereas a one-year follow-up revealed a 32% mortality rate ( Table 1 ). A meta-analysis published in 2017[99] including 25 observational studies, estimated a short- (six months) and long-term follow-up (up to 10 years) mortality rate of 20% and 37% respectively. Fernandez et al.,[33] Toyoda et al.[11] and Ilhão Moreira et al.[80] reported a five-year mortality rate of 52%, 53% and 43%, and Netzer et al.[100] reported a seven-year mortality rate of 56%.[100] Although data on long-term follow-up are scarce, current evidence discloses a trend toward a poor prognosis of these patients even if they survive hospitalization for active IE.

Several factors have been linked to increased IE-related mortality. In 2019, a metanalysis[79] of 16 studies, including 7,484 patients identified female, urgent or emergency surgery, previous cardiac surgery, NYHA class ≥ III, cardiogenic shock, prosthetic valve, multivalvular affection, renal failure, perivalvular abscess and Staphylococcus aureus infection as important markers of in-hospital mortality.

Causes of death have been poorly addressed in most series. Fernandez-Hidalgo et al.[33] described in their prospective observational cohort study of 438 IE patients, an in-hospital mortality rate of 29%, 80% of deaths directly related to IE, whereas the remaining were mostly due to nosocomial infection or major bleeding. Prospective registries[6 , 20] identified cardiovascular causes, mainly heart failure, and sepsis as main causes of in-hospital mortality in these patients. Long term mortality causes have not been explored.

IE prophylaxis

In 2007 in the USA[101] and 2009 in Europe[57] indications for antibiotic prophylaxis have been downgraded, with important limitations on the use of antibiotics during dental procedures and withdrawal of antibiotic administration during genitourinary and gastrointestinal procedures. In 2008, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) of the United Kingdom issued guidelines[102] completely removing all indications on the use of antibiotic prophylaxis for dental and non-dental procedures.

According to European guidelines,[57] IE antibiotic prophylaxis should be administered to high-risk patients:

Patients with a prosthetic valve or with prosthetic material used for cardiac valve repair;

Patients with previous IE;

Patients with untreated cyanotic CHD and CHD patients with postoperative palliative shunts and conduits, or other prostheses.

In this subpopulation of patients, antibiotic prophylaxis should be used for dental procedures requiring manipulation of the gingival or periapical region of the teeth or perforation of the oral mucosa.

These decisions are not consensual among countries, though. Latin American countries including Brazil remain conservative. IE antibiotic prophylaxis still includes patients with significant valve disease such as degenerative or bicuspid aortic valve, mitral valve prolapse with regurgitation, or rheumatic valve disease. It is also used before genitourinary or gastrointestinal procedures involving mucosa in high-risk patients.[103]

Incidence and mortality trends

In developed countries such as Denmark, Italy, England, Spain, Germany, Finland, and Netherlands, there has been an increasing trend in the incidence of IE in the last two decades ( Table 3 ). This may be explained by demographic reasons (e.g., aging population), changes in the etiology of valve disease, an increasing number of patients with implanted cardiac devices or prosthesis, an increasing survival of patients with structural and CHD, need for long-term vascular access for different conditions, and advances in prophylaxis measures.

Table 3

– Evolution of incidence and/or mortality rates in populational studies on infective endocarditis

Authors/Study	Country	Time period	Increasing incidence trends	Surgical rate trends	Mortality trends
Fonager et al.1	Denmark	1980-1997	Yes	NA	Decreasing
Tleyjeh et al.2	USA (Olmsted County)	1970-2000	No	Stable	Stable
Sy et al.7	Australia (New South Wales)	2000-2006	No	NA	Stable
Fedeli et al.8	Italy (Veneto region)	2000-2008	Yes	Stable	Increasing
Bikdeli et al.109	USA	1999-2010	No	NA	Stable
Duval et al.9	France (Greater Paris, Lorraine, and Rhône-Alpes)	1 yr. survey 1991, 1999 and 2008	No	Increase from 1991-1999. Then stable.	NA
Dayer et al.111	England	2000-2013	Yes (more pronounced after 2008)	NA	NA
Pant et al.112	USA	2000-2011	Yes (to Streptococcus IE after 2007)	Increase 2000-2007/stable 2007-2011	NA
Erichsen et al.10	Denmark	1994–2011	Yes (in men and older age)	NA	NA
Keller et al.62	Germany	2005-2014	Yes (more pronounced after 2009)	NA	Stable
Toyoda et al.11	USA (California and New York State)	1998-2013	No	NA	Stable
Van der Brink et al.113	Netherlands	2005-2011	Yes	NA	NA
Cresti et al.3	Italy (Grosseto)	1998-2014	Yes	NA	Mild increase (p=0.055)
Olmos et al.97	Spain	2003-2014	Yes	Increase	Decrease (0.2%/year)
Ahtela et al.114	Finland	2005-2014	Yes	NA	Stable
Shah et al.65	Scotland	1990-2014	No (increase in patients >80 years old)	NA	NA
Khan et al.98	USA	2002-2016	NA	Increase	A decrease (from 16.7% to 9.7%)

NA: non-available.

On the other hand, this trend has not been seen in other countries including France, Australia, Scotland or the United States of America (USA).[2 , 9] These disparities are probably related to the different sources and definition of cases, and impact timing of improvements in diagnostic methods (imaging, microbiology).

The greater impact of IE prophylaxis on IE incidence in high-risk patients (2007’s American Heart Association[101] and 2009’s European Society Cardiology[104] ) has been evaluated in different studies, but uncertainty persists, as Khant et al.[105] concluded in a metanalysis in 2016. In fact, several authors showed a more pronounced increase in the IE incidence in countries such as United Kingdom, Germany and Netherland ( Table 3 ), whereas DeSimone et al.[106] and Duval et al.,[9] from the USA and France respectively, have not detected this trend. Efforts should be made to assess, worldwide, the impact of local guidelines and physician’s compliance on the incidence of IE.

Despite significant advances in the field of diagnosis and management (medical and surgical) of IE, stability is noted regarding in hospital mortality in most populational series. Exceptions were Italy, where an increase was noted,[3 , 8] and in Denmark,[1] Spain[97] and the USA[98] where a decrease was registered. The ICE[4] and EURO-ENDO[6] registries displayed a mildly increased mortality rate of 18% and 17% respectively, compared to the Euro Heart Survey[20] (13%). Finally, in 2013 a metanalysis[12] concluded on a decrease in in-hospital mortality from 1960 to 1980 with stability afterwards.

Challenges and future directions

In the last century, medical and surgical advances allowed for a remarkable improvement in the management and prognosis of IE. Still, physicians face daily challenges when dealing with such patients ( Table 4 ).

Table 4

– Current major challenges of infective endocarditis

Main area	Challenges
Prevention	- IE prophylaxis (the use of stricter or broader indications) - clinicians/patients’ awareness
Diagnosis	- criteria - negative blood cultures - prosthesis and cardiac devices – the value of imaging
Medical therapy	- robust evidence (randomized controlled clinical trials) - use of OPAT
Surgery	- robust evidence (randomized controlled clinical trials) - timing - valve repair versus replacement (technical expertise) - in patients with ischemic stroke - in intravenous drug users - in prosthetic endocarditis (always versus occasionally)
Overall management	- heart team versus multidisciplinary IE team - referral centres

OPAT: Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy. IE: infective endocarditis.

Prevention should be a priority in national health policies. Patient and physician education campaigns are of crucial importance, and IE prophylaxis, analyzing which patients benefit the most, should be optimized.

Centers of expertise gathering experts in imaging, infectious disease, and cardiology should be established, aiming at better clinical and surgical outcomes. Straightforward communication with non-referral centers should be highly supported. Multimodality imaging protocols should be established, and technological improvements researched. The need to reduce hospital length of stay with the establishment of well-trained, outpatient teams and educated patients that would allow for OPAT, whenever feasible, must also be endorsed by institutions.

Evidence-based investigation is still quite exceptional and globally heterogeneous. In fact, most of our data were obtained from registries, populational studies and single/multicenter experiences in middle-to-high income countries, allowing for a non-neglectable selection bias when considering the worldwide condition. Randomized controlled trials should be performed to provide further evidence specifically regarding timing of surgery, antibiotic schemes, the effect of adjunctive medical therapy during the active treatment of IE or use of prosthetic material less predisposed to bacteria adhesion.

As a final comment, the use of artificial intelligence networks that are currently being built in high-volume centers[107] will allow an accurate estimation of the risk of complications and the ideal surgical timing, ultimately improving patient’s prognosis.