Simple Echocardiographic Parameters are Strong Predictors of the Cardiovascular Risk in Asymptomatic Individuals: Elsa-Brasil Cohort.

BACKGROUND: Several studies have evaluated echocardiographic abnormalities as predictors of cardiovascular risk; however, none have associated the global cardiovascular risk with echocardiographic abnormalities in the Brazilian population.
OBJECTIVE: This study evaluates the association between the global cardiovascular risk (ASCVD score) and three echocardiographic abnormalities: left ventricular hypertrophy (LVH), left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), and increased left atrium (LA) volume.
METHODS: The study population was composed of participants from ELSA-Brasil who underwent echocardiography between 2008 and 2010 (n = 2973). They were asymptomatic and had no history of cardiovascular disease. The ASCVD score was calculated in two periods: 2008-2010 and 2012-2014. Prevalence ratios (PR) were estimated with 95% confidence intervals (CI).
RESULTS: There is an association between echocardiographic abnormalities and high global cardiovascular risk (ASCVD score ≥ 7.5) in both study periods, separately. The combined global risk (low risk in the first period and high risk in the second period) was significantly associated only with LVDD (PR = 3.68, CI 95% 2.63-5.15) and LVH (PR = 2.20, 95% CI 1.62-3.00).
CONCLUSION: Echocardiographic abnormalities (LVDD, LVH, and increased LA volume) are independent predictors of cardiovascular risk in Brazilian adults.

Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são um problema de saúde global e uma prioridade de pesquisa em muitos países.[1] No Brasil, o Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) visa investigar a incidência de doenças crônicas não transmissíveis, especialmente DCV, e seus fatores de risco na população adulta.[2] Nesse contexto, merece investigação a identificação de preditores de risco cardiovascular (CV).

Atualmente, o escore de risco CV mais utilizado universalmente é o de Doença Cardiovascular Aterosclerótica (ASCVD), cujos parâmetros foram definidos por estudos realizados nos Estados Unidos da América.[3] Outros estudos avaliaram a capacidade preditiva das alterações ecocardiográficas.[4 , 5] No entanto, nenhum estudo investigou a associação do escore ASCVD com alterações ecocardiográficas na população brasileira.

Assim, considerando o escore ASCVD como desfecho CV intermediário, o presente estudo avaliou associação de alterações ecocardiográficas com o escore ASCVD em indivíduos assintomáticos sem DCV prévia em dois períodos do ELSA-Brasil: basal (período 1) e 4 anos depois (período 2).

Métodos

População

A população foi composta por participantes do ELSA-Brasil que realizaram ecocardiograma entre 2008 e 2010. Esses indivíduos faziam parte de duas amostras, uma aleatória, composta por 10% da coorte (n = 15.105) e outra, composta por indivíduos maiores de 60 anos não incluídos na amostra aleatória. Foram excluídos aqueles que referiram DCV no início do estudo (disfunção ventricular esquerda, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, fibrilação ou flutter atrial e doença valvar moderada ou grave).

Para calcular o escore ASCVD, foram extraídos dados produzidos em 2008–2010 e 2012–2014 pelo ELSA-Brasil, conforme descrito alhures.[6] A ecocardiografia foi realizada apenas no primeiro período.

Sendo um estudo multicêntrico, o protocolo de pesquisa foi aprovado não apenas pelo comitê de ética de cada instituição, mas também pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.

Ecocardiografia

A ecocardiografia foi realizada por profissionais credenciados em aparelho do mesmo modelo (Aplio XG; Toshiba Corporation, Tóquio, Japão) nos seis centros do ELSA-Brasil, seguindo técnica padronizada. Imagens foram selecionadas e enviadas em formato DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) para uma central de leitura onde se realizaram as medições.[6]

Analisaram-se três parâmetros ecocardiográficos: hipertrofia ventricular esquerda (HVE), disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e aumento do volume do átrio esquerdo (AE). Definiu-se HVE de acordo com dois critérios: índice de massa e espessura relativa da parede (ER). Calculou-se o índice de massa indexando a massa do VE à área de superfície corporal (ASC) ou à altura [2 , 7] .[7] As medidas da massa do VE foram realizadas pela ecocardiografia bidimensional (método linear)[8] no centro de leitura[9] e a massa (em gramas) foi calculada pela fórmula 0,80 (1,04 [septo interventricular + dimensão interna do VE + parede posterior]3- [dimensão interna do VE]) + 0,6, de acordo com Devereux et al.,[10] Calculou-se ER pela fórmula (2 x espessura da parede posterior)/(diâmetro interno do VE ao final da diástole).[8] Usando esses critérios, classificou-se geometria do VE em normal, remodelamento concêntrico, hipertrofia concêntrica ou hipertrofia excêntrica.[11] O ponto de corte para a massa indexada à ASC foi de 95 g/m2 para mulheres e 115 g/m2 para homens.[8] Com a massa indexada pela altura,[2 , 7] o ponto de corte foi 44 g/altura [2 , 7] para mulheres e 48 g/altura[2 , 7] para homens.[12] Considerando os dois critérios,[8] o ponto de corte da ER foi de 0,42 para ambos os sexos.

Avaliação da função diastólica do VE baseou-se nas recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia de 2009.[13] As seguintes medidas foram utilizadas para classificar a função diastólica: relação E/A (relação das velocidades E e A do influxo mitral), velocidade das ondas e’ medial e lateral (avaliada com Doppler tecidual), relação E/e’ e volume do AE indexado à ASC. Adotaram-se os seguintes pontos de corte: E/A (≤ 0,8, entre 0,8 e 2,0, e ≥ 2,0), e’ medial (< 8), e’ lateral (< 10), E/e’ (≤ 8, >8 e <13 e ≥ 13) e volume indexado do AE (> 34 ml/m2). Com base nesses critérios, função diastólica foi classificada em normal, disfunção grau I ou alteração do relaxamento (pressão do AE normal), disfunção grau II ou pseudonormal (sinais de pressão elevada do AE), disfunção grau III ou enchimento restritivo (pressão do AE significativamente elevada).

O volume indexado do AE foi categorizado em normal (até 34 ml /m2), ligeiramente aumentado (entre 35 e 41 ml/m2), moderadamente aumentado (entre 42 e 48 ml/m2) e gravemente aumentado (> 48 ml/m2).[8]

Para analisar conjuntamente as alterações ecocardiográficas (DDVE, HVE e aumento do volume do AE), foi criada a variável “parâmetro Ecocardio”, considerado normal quando nenhuma alteração estava presente e anormal quando pelo menos uma estava presente.

Escore de risco CV global

O escore ASCVD, que estima o risco de um evento cardiovascular fatal ou não fatal em 10 anos (baixo < 7,5% e alto ≥ 7,5%),[3] foi calculado com base em idade, sexo, raça (branca, afro-americana e outros), colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), pressão arterial sistólica, tratamento para hipertensão, presença de diabetes mellitus e tabagismo. Calculou-se o risco global para cada participante nos dois períodos do estudo. Calculou-se também o risco combinado, definido como a combinação de baixo risco no primeiro período e alto risco no segundo.

Outros fatores de risco

Além das três alterações ecocardiográficas, foram avaliados atividade física, consumo de álcool, nível sérico de triglicerídeos, índice de massa corporal (IMC) e escolaridade. Quanto à atividade física, os participantes foram categorizados em sedentários/pouco ativos (<150 min/semana de atividade moderada) ou fisicamente ativos/muito ativos (pelo menos 150 min/semana de atividade moderada).[14] Consumo de álcool foi categorizado como consumo excessivo ou não excessivo (> 210 ou <210 g de álcool por semana para homens e > 140 ou < 140 g de álcool por semana para mulheres). Quanto aos triglicerídeos, as categorias foram < 150 ou ≥ 150 mg/dl. As categorias do IMC foram: obeso (≥ 30 kg/m2), sobrepeso (≥ 25 e <30 kg/m2) ou eutrófico (<25 kg/m2).[15] Categorias de escolaridade: até o ensino médio completo e ensino superior.

Análise estatística

Inicialmente, realizou-se análise descritiva dos perfis sociodemográfico, clínico e ecocardiográfico dos participantes. Variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e relativas. A seguir, realizou-se análise de regressão logística bivariada para verificar associação entre as características ecocardiográficas, clínicas e sociodemográficas e o risco CV global. Razões de prevalência (RP) foram estimadas com intervalos de confiança (IC) de 95%, utilizando o comando CS do STATA versão 12. Para a análise de regressão logística multivariada, utilizou-se o pacote prLogistic do software R versão 3.5.1, estimando-se as RP por meio de modelos logísticos e os IC pelos métodos delta e bootstrap.[16] Modificação do efeito foi avaliada para as covariáveis: educação, atividade física, consumo excessivo de álcool, triglicerídeos e IMC. Aplicou-se o teste da razão de verossimilhança no modelo de regressão logística multivariada, incorporando os termos do produto (interação) entre a associação principal e cada covariável. Um valor de p <5% foi indicativo de uma mudança de efeito.

Resultados

Características sociodemográficas e clínicas da população no início do estudo

Após exclusão dos indivíduos que relataram ter DCV, a amostra final do estudo foi composta por 2.973 participantes, com idade média de 60,26 ± 8,89 anos, principalmente brancos e negros (56,4% e 39,9%), e a maioria com nível superior (56,7%). Características sociodemográficas e clínicas dos participantes no início do estudo são apresentadas na tabela 1 . As características clínicas dos participantes no período 2 são apresentadas na tabela S1.

Tabela 1

– Características sociodemográficas e clínicas dos participantes, n= 2973, na linha de base do estudo (2008- 2010)

Características sociodemográficas e clínicas	n	%
Sexo
Masculino	1358	45,7
Feminino	1615	54,3
Idade (anos)
35- 44	220	7,4
45- 54	487	16,4
55- 64	1240	41,7
65- 74	1025	34,5
Raça
Brancos	1658	56,4
Pretos	1174	39,9
Outros	109	3,7
Nível educacional
Grau superior	1686	56,7
Até o ensino médio completo	1287	43,3
Hipertensão
Sim	1440	48,5
IMC
Sobrepeso	1262	42,4
Obesidade	659	22,2
Glicemia em Jejum
(≥126 mg/dl)	367	12,3
Hemoglobina glicada
(≥6.5)	323	10,9
Colesterol total
(> 200 mg/dl )	1847	62,2
HDL baixo
Sim	509	17,1
Triglicérides alto
Sim	940	31,6
Bebedor excessivo
Sim	223	7,5
Hábito de fumar
Ex-fumante	1047	35,2
Fumante	296	10,0
Atividade física
Sedentário	1262	42,8

IMC: índice de massa corporal; HDL: lipoproteína de alta densidade.

Risco CV global (escore ASCVD)

O escore ASCVD foi avaliado nos dois períodos do estudo como um desfecho clínico intermediário. Associação do risco global com parâmetros ecocardiográficos separados e agrupados foi analisada por meio de fatores sociodemográficos (escolaridade) e clínicos (atividade física, consumo de álcool, hipertrigliceridemia e IMC). Como idade, sexo, raça/cor, colesterol total, HDL-colesterol, hipertensão, diabetes mellitus e tabagismo fazem parte da construção desse escore de risco, a associação com essas variáveis não foi avaliada.

O risco global foi <7,5% (baixo) em 1.398 participantes (47%) no primeiro período e em 1.034 participantes (38,3%) no segundo período, e ≥ 7,5% (alto) em 1.575 participantes (53%) no primeiro período e em 1.665 participantes (61,7%) no segundo período. O risco combinado esteve presente em 312 participantes (23,7%).

Características ecocardiográficas

Em 50,8% dos participantes a função diastólica foi considerada normal e em 41,8% como anormal (destes, 31,2% eram grau I). Em 7,4% dos participantes, a função diastólica ou o grau de disfunção diastólica não puderam ser determinados.

O volume do AE estava aumentado em 15,6% de 2.438 participantes.

HVE foi classificada com base em dois tipos de indexação da massa: ASC (em 2.670 participantes) e altura[2 , 7] (em 2.651 participantes). A proporção de participantes com HVE foi maior quando utilizada a indexação por altura (18,5% versus 10,6%), principalmente às custas da hipertrofia concêntrica (11,1% versus 6,4%).

Na análise simultânea dos três parâmetros ecocardiográficos, 65,8% dos participantes apresentaram pelo menos uma e 34,2% nenhuma das três anormalidades. ( Tabela 2 )

Tabela 2

– Características ecocardiográficas dos participantes no período 1, n = 2.973

Características	n	%
Função diastólica (n=1.384)
Sem disfunção	703	50,8
Disfunção tipo I	432	31,2
Disfunção tipo II	147	10,6
Indeterminado	102	7,4
Volume do AE (n=2.438)
Normal	2058	84,4
Levemente aumentado	281	11,5
Moderadamente aumentado	73	3,0
Gravemente aumentado	26	1,1
Geometria do VE (massa/ASC) (n=2.670)
Normal	1449	54,3
Remodelamento concêntrico	940	35,2
Hipertrofia concêntrica	170	6,4
Hipertrofia excêntrica	111	4,2
Geometria do VE (massa/altura 2,7) (n=2.651)
Normal	1344	50,7
Remodelamento concêntrico	815	30,7
Hipertrofia concêntrica	295	11,1
Hipertrofia excêntrica	197	7,4
Parâmetro Ecocárdio (n=1.419)
Normal	486	34,2
Anormal	933	65,8

AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; ASC: área de superfície corporal.

Análise de regressão bivariada da associação de alterações ecocardiográficas, clínicas e sociodemográficas com o risco global

Entre as anormalidades ecocardiográficas, DDVE teve associação mais forte com o risco global (≥ 7,5) no primeiro e no segundo períodos do estudo. DDVE também foi a anormalidade mais associada ao risco combinado.

A associação entre HVE e o risco global foi semelhante para ambos os índices de massa (indexado pela ASC e pela altura [2 , 7] ). HVE foi associado ao risco global em ambos os períodos, com associação mais forte com o risco global combinado.

O aumento do AE foi a variável com menor associação com o risco global e sem associação com o risco combinado.

Quando os três parâmetros foram analisados em conjunto, a associação com o risco global foi maior no primeiro período do estudo.

Em relação aos demais fatores de risco, não foi observada associação entre atividade física e o risco global. Ao contrário, consumo excessivo de álcool, hipertrigliceridemia, IMC e nível educacional estiveram associados ao risco em ambos períodos do estudo. Associação dessas variáveis com o risco combinado não foi estatisticamente significativa. ( Tabela 3 )

Tabela 3

– Associação bivariada entre risco cardiovascular global (em ambos os períodos e risco combinado) e características ecocardiográficas e clínicas no período 1 (2008-2010), n = 2.973

Variável	Risco global (período 1)		Risco global (período 2)		Risco combinado (baixo risco período 1 e alto risco no período 2)
	RP	IC 95%	RP	IC 95%	RP	IC 95%
Parâmetro Ecocárdio
Anormal	3,26	2,72; 3,91	2,59	2,23; 3,01	2,74	2,00; 3,76
Função diastólica
Com disfunção	2,87	2,49; 3,30	2,55	2,26; 2,89	3,48	2,55; 4,74
Geometria do VE (massa/ASC)
Com hipertrofia	1,54	1,42; 1,67	1,45	1,36; 1,56	2,10	1,59; 2,77
Geometria do VE (massa/ altura2,7)
Com hipertrofia	1,48	1,37; 1,60	1,44	1,35; 1,53	1,95	1,56; 2,45
Volume do AE
Aumentado	1,24	1,14; 1,36	1,16	1,07; 1,26	1,16	0,87; 1,55
Atividade física de lazer
Sedentário	1,00	0,94; 1,08	1,02	0,96; 1,08	0,98	0,81; 1,20
Bebedor excessivo
Sim	1,34	1,22; 1,47	1,24	1,14; 1,35	1,04	0,67; 1,61
Hipertrigliceridemia
Sim	1,30	1,22; 1,39	1,20	1,13; 1,27	1,09	0,90; 1,36
IMC
Sobrepeso	1,27	1,17; 1,38	1,19	1,11; 1,28	1,09	0,88; 1,36
Obesidade	1,30	1,19; 1,43	1,22	1,13; 1,33	1,27	0.99; 1.64
Nível educacional
Até o ensino médio completo	1,11	1,04; 1,19	1,08	1,02; 1,15	1,13	0,93; 1,37

AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; ASC: área de superfície corporal; IMC: índice de massa corporal.

Análise de regressão logística multivariada da associação entre alterações ecocardiográficas e o risco global

Associação entre as alterações ecocardiográficas e o risco global foi ajustada para algumas variáveis clínicas e sociodemográficas que não faziam parte do desfecho. Como foi observada uma interação de efeito entre DDVE e nível educacional no primeiro modelo de regressão multivariada, DDVE foi estratificada por essa variável. Entretanto, quando a DDVE foi avaliada como variável principal, não foi ajustada para escolaridade.

No primeiro modelo de regressão logística multivariada, observamos que a associação mais forte ocorreu entre o risco global e o parâmetro Ecocardio. A segunda associação mais forte ocorreu entre risco global e DDVE no subgrupo com escolaridade até o ensino médio completo.

Da mesma forma, no segundo modelo de regressão multivariada, a associação mais forte foi observada entre risco global e parâmetro Ecocardio e a segunda mais forte foi observada entre risco global e DDVE (neste modelo, não houve interação com nível educacional).

No terceiro modelo de regressão multivariada, DDVE foi a variável com associação mais forte com o risco global combinado. Neste modelo, associação entre risco global combinado e dilatação do AE não foi significativa. ( Tabela 4 ). O modelo final de regressão é mostrado na tabela S2.

Tabela 4

– Regressão logística multivariada * das variáveis ecocardiográficas em relação ao risco global, considerando razões de prevalência (RP) e respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), n = 2.973

Variáveis (Período 1)	Risco global Período 1 (modelo 1)		Risco global Período 2 (modelo 2)		Risco global combinado Períodos 1 e 2 (modelo 3)
	RP	IC 95%	RP	IC 95%	RP	IC 95%
Parâmetro Ecocárdio
Anormal	4,01	3,20; 5,03	3,04	2,49; 3,70	2,80	2,02; 3,88
Disfunção diastólica
Presença (todos)	-	-	2,95	2,46; 3,54	3,68	2,63; 5,15
Presença (nível superior **)	2,91	2,31; 3,67	-	-	-	-
Presença (até o ensino médio completo **)	3,88	2,87; 5,26	-	-	-	-
Hipertrofia do VE
Presença	1,72	1,52; 1,94	1,63	1,47; 1,81	2,20	1,62; 3,00
Dilatação do AE
Presença	1,31	1,15; 1,49	1,20	1,07; 1,34	1,16	0,86; 1,57

* ajustado para: hipertrigliceridemia, IMC, atividade física, nível educacional e consumo excessivo de álcool. ** estratificado por nível educacional e ajustado para: hipertrigliceridemia, IMC, atividade física e consumo excessivo de álcool. IMC: índice de massa corporal; AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

Em 2016, após conclusão deste estudo, foram publicadas novas recomendações para avaliação da função diastólica do VE.[17] Foi possível determinar DDVE aplicando esses critérios em 1.434 indivíduos (48%). A função diastólica foi normal em 829 (57.8%) participantes e entre aqueles que apresentaram disfunção diastólica: 165 (11.5 %) foram classificados como grau I, 18 (1,3%) como grau II e 3 (0,2%) como grau III. Em 419 (29,2%) participantes a função diastólica ou o grau da disfunção diastólica não puderam ser determinadas (dados não apresentados). Os resultados obtidos foram muito semelhantes ao original: DDVE persistiu com associação mais forte com o risco global no primeiro e segundo períodos do estudo (RP = 3,38, IC 95% 2,53- 4,52 e 2,91, IC 95% 2,40- 3,52, respectivamente) assim como com o risco global combinado (RP = 3,24, IC 95% 2,17-4,84).

Discussão

Observamos uma associação entre alterações ecocardiográficas e alto risco global CV (escore ASCVD ≥ 7,5) nos dois períodos do estudo.

Das três alterações ecocardiográficas analisadas individualmente, DDVE teve a associação mais forte com o risco global nas análises de regressão logística bivariada e multivariada.

Apesar de ser uma coorte de indivíduos assintomáticos e sem DCV prévia, nossos dados revelam que 41,8% dos participantes apresentavam DDVE e, destes, a maioria era grau I ou alteração do relaxamento. Porém, como se trata de uma coorte de idosos (média de idade 60,2 ± 8,8 anos), espera-se maior prevalência de DDVE grau I, pois o envelhecimento normal está associado à diminuição do relaxamento do VE, que pode levar à disfunção diastólica.[18] Vale ressaltar que Huttin et al.,[19] mostraram prevalência bem menor de DDVE em indivíduos com idade > 60 anos quando utilizaram as recomendações de 2016 em relação às recomendações anteriores para classificação de DDVE. Da mesma forma, Almeida et al.,[20] observaram que a prevalência de DDVE em indivíduos com mais de 45 anos foi muito menor quando se utilizou as recomendações de 2016,[17] do que quando se usou as recomendações de 2009.[13] Esses autores encontraram prevalência de DDVE de 1,4% e 38,1% quando utilizaram as recomendações de 2016 e 2009, respectivamente. De forma semelhante, no nosso estudo, observamos uma prevalência de DDVE de 13% e 41,8% quando utilizamos as recomendações de 2016 e 2009, respectivamente.

Na análise de regressão logística bivariada da associação entre anormalidades ecocardiográficas e o risco global nos períodos 1 e 2 ou com o risco combinado, todas as três anormalidades foram associadas ao escore ASCVD. Entre as três anormalidades, DDVE mostrou associação mais forte com o risco CV. Tsang et al.,[21] também concluíram que DDVE foi um preditor de risco mais forte do que dilatação do AE e massa do VE. Da mesma forma, Kardys et al.,[22] observaram que DDVE foi um preditor mais forte de risco CV do que HVE. Esses autores não encontraram associação entre dilatação do AE e mortalidade por todas as causas.

Quando realizada a regressão logística multivariada, DDVE permaneceu como o parâmetro ecocardiográfico com maior associação com o risco global. Os demais parâmetros ecocardiográficos analisados (HVE e dilatação do AE) mantiveram associação com o risco global nos dois períodos do estudo; entretanto, dilatação do AE não apresentou associação estatisticamente significativa com o risco combinado. No Strong Heart Study,[23] observou-se que DDVE estava associada à mortalidade CV independentemente das demais alterações ecocardiográficas, semelhante ao resultado do nosso estudo. Da mesma forma, Redfield et al.,[24] observaram que DDVE estava fortemente associada à mortalidade por todas as causas, demonstrando ser um preditor de risco CV.

O Framingham Heart Study[25] mostrou que HVE é um preditor de morte por DCV e todas as causas. Recentemente, Desai et al.,[26] e Lind et al.,[27] descreveram associação de risco entre HVE e eventos CV, semelhante ao encontrado neste estudo. Ao contrário do estudo atual, no entanto, os estudos anteriores avaliaram desfechos clínicos (doença coronariana, doença cerebrovascular e insuficiência cardíaca) e não desfecho intermediário, como o escore ASCVD.

O aumento do volume do AE foi associado ao risco global (escore ASCVD ≥ 7,5) em ambos os períodos deste estudo, tanto na análise de regressão logística bivariada quanto na multivariada, embora não tenhamos encontrado associação significativa com o risco combinado. Da mesma forma, Laukkanen et al.,[28] observaram associação entre dilatação do AE e mortalidade; entretanto, quando ajustada para HVE, essa associação não foi significativa. Em outro estudo, Gardin et al.,[29] observaram associação de dilatação do AE apenas com insuficiência cardíaca, mas não com cardiopatia isquêmica. Já, Bombelli et al.,[30] concluíram que dilatação do AE é um preditor de eventos CV.

Este estudo demonstrou que anormalidades ecocardiográficas estão associadas a um escore de alto risco (≥ 7,5), enquanto a ausência dessas anormalidades está associada a um escore de baixo risco (<7,5). Assim, esses parâmetros ecocardiográficos podem ser adotados como marcadores de risco, ampliando o leque de achados diagnósticos que permitem estimar precocemente o risco CV dos pacientes. Achados ecocardiográficos são influenciados por alguns fatores de risco que fazem parte do escore ASCVD, principalmente pressão arterial e diabetes, como também podem refletir alterações subclínicas como aterosclerose coronária, hipertrofia miocárdica, dentre outras, que não fazem parte do escore. Optamos por utilizar o escore ASCVD por ser o escore de predição de risco CV mais amplamente utilizado internacionalmente.

Limitações e perspectivas futuras

Nosso estudo teve algumas limitações. Como a coorte ELSA-Brasil é composta por servidores públicos, a possibilidade de generalizar nossos resultados para a população adulta brasileira é limitada. No entanto, a generalização dos resultados é parcialmente sustentada pelas semelhanças na prevalência de fatores de risco comportamentais e condições crônicas identificadas em dois estudos: ELSA-Brasil[15] e VIGITEL,[31] que produziram dados representativos para adultos brasileiros. Outra limitação do estudo é a não utilização da classificação mais atual de DDVE, devido ao fato dos dados terem sido coletados entre 2008 e 2010. No entanto, conforme descrito em Resultados, aplicando as recomendações de 2016 aos nossos dados, observamos essencialmente os mesmos achados, reforçando a importância do parâmetro DDVE para o risco cardiovascular global. Novos estudos de coorte na população brasileira devem ser realizados com o objetivo de identificar se estas alterações ecocardiográficas podem adicionar informação prognóstica incremental ao escore ASCVD.

Conclusão

Nosso estudo mostrou que anormalidades ecocardiográficas (DDVE, HVE e aumento do volume do AE) estão associadas a um alto risco CV global (escore ASCVD ≥ 7,5) em adultos brasileiros assintomáticos sem DCV prévia. Das três alterações ecocardiográficas, a DDVE mostrou associação mais forte com o risco global. Mais estudos são necessários para avaliar a relação custo-efetividade, a fim de justificar a incorporação dessas variáveis na rotina de estimativa de risco CV e a adoção de medidas de prevenção em nível populacional.

Introduction

Cardiovascular diseases (CVD) are a global public health problem and a research priority in many countries.[1] In Brazil, the Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) aims to investigate the prevalence of chronic non-communicable diseases, especially CVD, and their risk factors in the adult population.[2] In this context, the identification of CV risk predictors merits investigation.

The most universally used CV risk score is the Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) score, whose parameters were defined by studies conducted in the United States of America.[3] Other studies have assessed the predictive ability of echocardiographic abnormalities.[4 , 5] However, no study has investigated the association of the ASCVD score with echocardiographic abnormalities in the Brazilian population.

Thus, considering the ASCVD score as an intermediate CV outcome, this study assessed the association of echocardiographic abnormalities with ASCVD in asymptomatic individuals without previous CVD involved in two periods of the ELSA-Brasil study: baseline (period 1) and 4 years later (period 2).

Methods

Population

The population was composed of ELSA-Brasil participants who underwent echocardiography between 2008 and 2010. These individuals were part of two samples, one random, composed of 10% of the cohort (n = 15,105) and the other, composed of individuals older than 60 years not included in the random sample. At the baseline, those who reported CVD were excluded (left ventricular dysfunction, myocardial infarction, stroke, atrial fibrillation or flutter, and moderate or severe valve disease).

To calculate the ASCVD score, data produced in 2008–2010 and 2012–2014 by ELSA-Brasil were extracted, as described elsewhere.[6] Echocardiography was performed only in the first period.

As a multicenter study, the research protocol was approved by the ethics committee of each institution and by the National Research Ethics Commission.

Echocardiography

Echocardiography was performed by trained and certified professionals using a device of the same model (Aplio XG; Toshiba Corporation, Tokyo, Japan) at all six ELSA-Brasil centers, following a standardized technique. Real-time and static images were selected and sent in DICOM (Digital Imaging Communications in Medicine) format to the reading center, where the measurements of the examinations were performed.[6]

We analyzed three echocardiographic parameters: left ventricular hypertrophy (LVH), left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) and increased left atrium (LA) volume. LVH was defined according to two criteria: mass index and relative wall thickness (RWT). The mass index was calculated by indexing the LV mass to the body surface area (BSA) or height[2 , 7] .[7] The LV mass measurements were done by 2D echocardiography (linear method)[8] at the reading center,[9] and the LV mass (in grams) was calculated using the formula 0.80 (1.04 [interventricular septum + LV internal dimension + posterior wall]3- [LV internal dimension]3) + 0.6, according to Devereux et al.[10] RWT was calculated using the formula (2 × posterior wall thickness) / (LV inner diameter at the end of diastole).[8] Using these two criteria, the LV geometry was classified as normal, concentric remodeling, concentric hypertrophy, or eccentric hypertrophy.[11] The cutoff point for the mass indexed to the BSA was 95 g/m2for women and 115 g/m2for men.[8] With the mass indexed to height,[2 , 7] the cutoff point was 44 g/height[2 , 7] for women and 48 g/height[2 , 7] for men.[12] The cutoff point for the RWT for both sexes was 0.42, considering the two mass index criteria.[8]

Assessment of LV diastolic function was based on the American Society of Echocardiography recommendations published in 2009.[13] The following measures were used to classify the diastolic function: E/A ratio (ratio of E and A velocities of mitral influx), the velocity of medial and lateral e′ waves (assessed with tissue Doppler), E/e′ ratio, and indexed LA volume. The cutoff points for classifying diastolic dysfunction were as follows: E/A (≤ 0.8, between 0.8 and 2.0, and ≥ 2.0), medial e′ (< 8), lateral e′ (< 10), mean E/e′ (≤ 8,>8 and <13, and ≥ 13), and indexed LA volume (> 34 mL/m2). Based on these criteria, diastolic function was classified as normal, diastolic dysfunction grade I or impaired relaxation (normal LA pressure), diastolic dysfunction grade II or pseudonormal (signs of elevated LA pressure), diastolic dysfunction grade III or restrictive filling (significantly elevated LA pressure).

LA volume indexed to the BSA for men and women was categorized as normal (up to 34 mL/m2), mildly enlarged (between 35 and 41 mL/m2), moderately enlarged (between 42 and 48 mL/m2), and severely enlarged (> 48 mL/m2).[8]

To jointly analyze the three echocardiographic abnormalities (LVDD, LVH, and increased LA volume), the variable “Echocardio parameter” was created. It was normal when none of the three abnormalities were present and abnormal when at least one of the abnormalities was present.

Global CV risk score

The global CV risk (ASCVD score) was calculated based on age, sex, race (white, African-American, and others), total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol, systolic blood pressure, treatment for hypertension, presence of diabetes mellitus, and smoking. This score calculates the risk of experiencing a cardiovascular fatal or non-fatal event in 10 years (low < 7.5% and high ≥ 7.5%).[3] The global risk for each participant in the two study periods was calculated. The combined risk, defined as low risk in the first period and high risk in the second period, was also analyzed.

Other CV risk factors

In addition to the three echocardiographic abnormalities, we also assessed physical activity, alcohol consumption, serum triglyceride level, body mass index (BMI), and educational level. Concerning physical activity, participants were categorized as sedentary/not very active (< 150 min/week of moderate physical activity) or physically active/very active (at least 150 min/week of moderate physical activity).[14] Concerning alcohol consumption, the categories were excessive or non-excessive drinking (> 210 or < 210 g of alcohol per week for men and > 140 or < 140 g of alcohol per week for women). Concerning serum triglyceride level, the categories were < 150 or ≥ 150 mg/dL. With respect to BMI, the participants were classified as obese (≥ 30 kg/m2), overweight (≥ 25and < 30 kg/m2), or eutrophic (< 25 kg/m2).[15] Finally, two categories of educational level were considered: up to complete high school and university degree.

Statistical analysis

Initially, a descriptive analysis of the participants’ sociodemographic, clinical, and echocardiographic profiles was performed, considering absolute and relative frequencies. Subsequently, a bivariate logistic regression analysis was performed to verify the association between the echocardiographic, clinical, and sociodemographic characteristics and the global CV risk in each study period and the combined risk. Prevalence ratios (PRs) were estimated with 95% confidence intervals (CIs), using the CS command of the STATA version 12 software. The prLogistic package of R version 3.5.1 software was used for the multivariate logistic regression analysis to estimate PRs using logistic models and CIs using the delta and bootstrap methods.[16] Effect modification was evaluated for the following covariates: education, physical activity, excessive alcohol consumption, triglyceride level, and BMI. The likelihood ratio test was used in the multivariate logistic regression model, incorporating product terms (interaction) between the main association and each covariate. A p-value of < 5% in the likelihood ratio test was indicative of an effect change.

Results

Sociodemographic and clinical characteristics of the study population at baseline

After excluding individuals who reported having a CV disease, the final study sample comprised 2973 participants, with an average age of 60.26 ± 8.89 years, mainly white and black (56.4% and 39.9%), and most with a university degree (56.7%). Sociodemographic and clinical characteristics of the participants at the baseline of the study are shown in table 1 . Clinical characteristics of the participants in period 2 of the study are shown in table S1.

Table 1

– Clinical and sociodemographic characteristics of the participants, n=2973, at the baseline of the study

Clinical and sociodemographic characteristics	n	%
Sex
Men	1358	45.7
Women	1615	54.3
Ages (years)
35- 44	220	7.4
45- 54	487	16.4
55- 64	1240	41.7
65- 74	1025	34.5
Race
White	1658	56.4
Black	1174	39.9
Others	109	3.7
Educational level
University degree	1686	56.7
Up to complete high school	1287	43.3
Hypertension
Yes	1440	48.5
BMI
Overweight	1262	42.4
Obesity	659	22.2
Fasting blood glucose
(≥126 mg/dl)	367	12.3
Glycated hemoglobin
(≥6.5)	323	10.9
Total cholesterol
(> 200 mg/dl )	1847	62.2
Low HDL
Yes	509	17.1
High triglycerides
Yes	940	31.6
Excessive drinker
Yes	223	7.5
Smoking
Ex-smoker	1047	35.2
Smoker	296	10.0
Physical activity
Sedentary	1262	42.8

BMI: body mass index; HDL: high-density lipoprotein.

Global CV risk (ASCVD score)

The ASCVD score was assessed as an intermediate clinical outcome in the two study periods. Association of global risk with separate and grouped echocardiographic parameters was analyzed using sociodemographic (educational level) and clinical (physical activity, alcohol intake, hypertriglyceridemia, and BMI) factors. As age, sex, race/color, total cholesterol, HDL-cholesterol, hypertension, diabetes mellitus, and smoking are part of the construction of this risk score, the association with these variables was not evaluated.

The global risk was < 7.5% (low) in 1398 participants (47%) in the first period and 1034 participants (38.3%) in the second period, and ≥ 7.5% (high) in 1575 participants (53%) in the first period and 1665 participants (61.7%) in the second period. The combined risk (low risk in the first period and high risk in the second period) was present in 312 participants (23.7%).

Echocardiographic characteristics

In 50.8% of the participants’ diastolic function was considered normal, and in 41.8% as abnormal (of these, 31.2% were grade I). In 7.4% of the participants, the diastolic function or the degree of diastolic dysfunction could not be determined.

The LA volume was increased in 15.6% of 2438 participants.

LVH was classified based on two types of mass indexing: BSA (in 2670 participants) and height[2] (in 2651 participants). The proportion of participants with LVH was higher when indexing by height was used (18.5% versus 10.6%), mainly at the expense of concentric hypertrophy (11.1% versus 6.4%).

In the simultaneous analysis of the three parameters, 65.8% of the participants presented at least one and 34.2% had none of the three abnormalities. ( Table 2 )

Table 2

– Echocardiographic characteristics of the participants in period 1, n = 2973

Characteristic	n	%
Diastolic function (n=1384)
No dysfunction	703	50.8
Type I dysfunction	432	31.2
Type II dysfunction	147	10.6
Indeterminate	102	7.4
LA volume (n=2438)
Normal	2058	84.4
Mildly enlarged	281	11.5
Moderately enlarged	73	3.0
Severely enlarged	26	1.1
LV geometry (mass/BSA) (n=2670)
Normal	1449	54.3
Concentric remodeling	940	35.2
Concentric hypertrophy	170	6.4
Eccentric hypertrophy	111	4.2
LV geometry (mass/height2.7) (n=2651)
Normal	1344	50.7
Concentric remodeling	815	30.7
Concentric hypertrophy	295	11.1
Eccentric hypertrophy	197	7.4
Echocardio Parameter (n=1419)
Normal	486	34.2
Abnormal	933	65.8

LA: left atrium; LV: left ventricle; BSA: body surface area.

Bivariate regression analysis of the association of echocardiographic, clinical, and sociodemographic abnormalities with global risk

Among the echocardiographic abnormalities, LVDD had the strongest association with global risk (≥7.5) in the first and second) study periods. LVDD was also the abnormality that was most associated with the combined risk.

The association between LVH and global risk was similar for both mass indices (indexed to BSA and indexed to height[2 , 7] ). LVH was associated with global risk in both periods, with the strongest association being with the combined global risk.

Increased LA volume was the variable with the lowest association with global risk and without association with the combined risk.

When the three parameters were analyzed together (variable Echocardio parameter), the association with global risk was greater in the first study period.

No association was observed between physical activity and global risk concerning the other risk factors. On the contrary, excessive drinking, high triglycerides, BMI, and educational level (university degree as a reference) were associated with risk in both study periods. The Association of these variables with the combined risk was not statistically significant. ( Table 3 )

Table 3

– Bivariate association between global cardiovascular risk (in both periods and combined risk) and echocardiographic and clinical characteristics in period 1 (2008 - 2010), n = 2973

Variable	Global risk (period 1)		Global risk (period 2)		Combined risk (low-risk period 1 and high-risk period 2)
	PR	CI 95%	PR	CI 95%	PR	CI 95%
Echocardio Parameter
Abnormal	3.26	2.72; 3.91	2.59	2.23; 3.01	2.74	2.00; 3.76
Diastolic function
With dysfunction	2.87	2.49; 3.30	2.55	2.26; 2.89	3.48	2.55; 4.74
LV geometry (mass/BSA)
With hypertrophy	1.54	1.42; 1.67	1.45	1.36; 1.56	2.10	1.59; 2.77
LV geometry (mass/ height2.7)
With hypertrophy	1.48	1.37; 1.60	1.44	1.35; 1.53	1.95	1.56; 2.45
LA volume
Increased	1.24	1.14; 1.36	1.16	1.07; 1.26	1.16	0.87; 1.55
Leisure-time physical activity
Sedentary	1.00	0.94; 1.08	1.02	0.96; 1.08	0.98	0.81; 1.20
Excessive drinker
Yes	1.34	1.22; 1.47	1.24	1.14; 1.35	1.04	0.67; 1.61
High triglycerides
Yes	1.30	1.22; 1.39	1.20	1.13; 1.27	1.09	0.90; 1.36
BMI
Overweight	1.27	1.17; 1.38	1.19	1.11; 1.28	1.09	0.88; 1.36
Obesity	1.30	1.19; 1.43	1.22	1.13; 1.33	1.27	0.99; 1.64
Educational level
Up to complete high school	1.11	1.04; 1.19	1.08	1.02; 1.15	1.13	0.93; 1.37

LA: left atrium; LV: left ventricle; BSA: body surface area; BMI: body mass index.

Multivariate logistic regression analysis of the association between echocardiographic abnormalities and global risk

The association between echocardiographic abnormalities and global risk was adjusted for some clinical and sociodemographic variables that were not part of the outcome (global risk). The dysfunction was stratified using this variable because of the effect interaction between LVDD and educational level in the first multivariate regression model using the risk in the first period. However, when LVDD was assessed as the main variable, it was not adjusted for education.

In the first multivariate logistic regression model (echocardiographic variables and global risk in the first period), we observed that the strongest association occurred between global risk and the Echocardio parameter. The second strongest association occurred between global risk and LVDD in the participants with an education level of up to complete high school.

Likewise, the strongest association was observed in the second multivariate logistic regression model between global risk and the Echocardio parameter. The second strongest association was observed between global risk and LVDD (in this model, there was no interaction with educational level).

In the third multivariate logistic regression model (echocardiographic variables and combined global risk), LVDD was the variable with the strongest association with combined global risk. In this model, the association between combined global risk and LA dilation was not significant. ( Table 4 ). The final regression model is shown in table S2.

Table 4

– Multivariate logistic regression* of echocardiographic variables in relation to the global risk, considering prevalence ratios (PR) and respective 95% confidence intervals (95% CI), n = 2973

Variables	Global risk Period 1 (model 1)		Global risk Period 2 (model 2)		Combined global risk Periods 1 and 2 (model 3)
	PR	CI 95%	PR	CI 95%	PR	CI 95%
Echocardio parameter
Abnormal	4.01	3.20; 5.03	3.04	2.49; 3.70	2.80	2.02; 3.88
Diastolic dysfunction
Presence (all)	-	-	2.95	2.46; 3.54	3.68	2.63; 5.15
Presence (University degree **)	2.91	2.31; 3.67	-	-	-	-
Presence (Up to complete high school **)	3.88	2.87; 5.26	-	-	-	-
LV hypertrophy
Presence	1.72	1.52; 1.94	1.63	1.47; 1.81	2.20	1.62; 3.00
LA dilation
Presence	1.31	1.15; 1.49	1.20	1.07; 1.34	1.16	0.86; 1.57

*adjusted for: high triglycerides, BMI, physical activity, educational level and excessive drinker. **stratified by educational level and adjusted for: high triglycerides, BMI, physical activity and excessive drinker. LA: left atrium; LV: left ventricle.

In 2016, after completing this study, the new recommendations for the evaluation of LV diastolic function were published.[17] It was possible to determine LVDD applying these criteria in 1434 individuals (48%). Diastolic function was normal in 829 (57.8%) participants, and among those who had diastolic dysfunction: 165 (11.5%) were classified as type I, 18 (1.3%) as type II and 3 (0.2%) as type III. In 419 (29.2%) participants, the diastolic function or the degree of diastolic dysfunction could not be determined (data not shown). The obtained results were very similar to the original: LVDD persisted with the strongest association with global risk in the first and second study periods (PR= 3.38, 95% CI 2.53; 4.52 and 2.91, 95% CI 2.40; 3.52, respectively) as well as with the combined global risk (PR = 3.24, 95 % CI 2.17; 4.84).

Discussion

We observed an association between echocardiographic abnormalities and high global CV risk (ASCVD score ≥ 7.5) in the two study periods.

Of the three echocardiographic abnormalities analyzed individually, LVDD had the strongest association with global risk in the bivariate and multivariate logistic regression analyses.

Despite being a cohort of asymptomatic individuals without previous CVD, our data reveal that 41.8% of the participants had LVDD. Of these, the majority were grade I or impaired relaxation. However, in the case of a cohort of older people (mean age 60.2 ± 8.8 years), a higher prevalence of LVDD grade I was expected because normal aging is associated with a decrease in LV relaxation, leading to diastolic dysfunction.[18] It is worth mentioning that Huttin et al.[19] showed a much lower prevalence of LVDD in individuals aged > 60 years when they used the 2016 recommendations concerning previous recommendations for classifying LVDD. Likewise, Almeida et al.[20] observed that the prevalence of LVDD in individuals older than 45 years was much lower when using the 2016 recommendations[17] than when using the 2009 recommendations.[13] These authors found a prevalence of LVDD of 1.4% and 38.1% when they used the 2016 and 2009 recommendations, respectively. Similarly, in our study, we observed a prevalence of LVDD of 13% and 41.8% when using the recommendations of 2016 and 2009, respectively.

In the bivariate logistic regression analysis of the association between echocardiographic abnormalities and the global risk in periods 1 and 2or the combined risk, all three abnormalities were associated with the ASCVD score. LVDD showed the strongest association with the CV risk among the three abnormalities. Tsang et al.[21] also concluded that LVDD was a stronger risk predictor than LA dilation and LV mass. Likewise, Kardys et al.[22] observed that LVDD was a stronger predictor of CV risk than LVH. These authors found no association between LA dilation and mortality from all causes.

When multivariate logistic regression was performed, LVDD remained the echocardiographic parameter with the greatest association with global risk. The other echocardiographic parameters analyzed (LVH and LA dilation) maintained associations with the global risk in both study periods; however, LA dilation did not present a statistically significant association with the combined risk. In the Strong Heart Study,[23] it was observed that LVDD was associated with CV mortality regardless of the other echocardiographic abnormalities, similar to the result of our study. Likewise, Redfield et al.[24] observed that LVDD was strongly associated with mortality from all causes, thus proving to be a predictor of CV risk.

The Framingham Heart Study[25] showed that LVH is a predictor of death from CVD and all causes. Recently, Desai et al.[26] and Lind et al.[27] described a risk association between LVH and CV events, similar to what was found in this study. Unlike the current study, however, those previous studies evaluated clinical outcomes (coronary heart disease, cerebrovascular disease, and heart failure) and not an intermediate outcome such as the ASCVD score.

Increased LA volume was associated with global risk (ASCVD score ≥ 7.5) in both periods of the current study, both in the bivariate and multivariate logistic regression analyses. However, we did not find a significant association with the combined risk. Similarly, Laukkanen et al.[28] observed an association between LA dilation and mortality; however, when adjusted for LVH, this association was not significant. In another study, Gardin et al.[29] observed an association of LA dilation only with heart failure but not with ischemic heart disease. Bombelli et al.[30] concluded that LA dilation is a predictor of CV events.

This study demonstrated that echocardiographic abnormalities are associated with a high-risk score (≥ 7.5), whereas the absence of these abnormalities is associated with a low-risk score (< 7.5). Thus, these echocardiographic parameters can be adopted as risk markers, expanding the range of diagnostic findings that allow the early estimation of CV risk in patients. Echocardiographic findings are influenced by some risk factors part of the ASCVD score, mainly blood pressure and diabetes. They may also reflect subclinical changes such as coronary atherosclerosis and myocardial hypertrophy, among others, that are not part of the score. We chose to use the ASCVD score in our study because it is the 10-year CV risk prediction score most widely used internationally.

Study limitations and future perspectives

Our study had some limitations. As the ELSA-Brasil cohort comprises civil servants, the possibility of generalizing our results to the Brazilian adult population is limited. However, the generalization of the results is partly supported by the similarities in the prevalence of behavioral risk factors and chronic conditions identified in two studies: ELSA-Brasil[15] and VIGITEL,[31] which produced representative data for Brazilian adults. Another limitation of the study is the failure to use the most current classification of LVDD because the data were collected between 2008 and 2010. However, as we described in Results, applying the 2016 recommendations to our data, we observed essentially the same findings, reinforcing the importance of the LVDD parameter for the global cardiovascular risk. New cohort studies in the Brazilian population should be carried out to identify whether these echocardiographic abnormalities can add incremental prognostic information to ASCVD.

Conclusion

Our study showed that echocardiographic abnormalities (LVDD, LVH, and increased LA volume) are associated with a high global CV risk (ASCVD score ≥ 7.5) in asymptomatic Brazilian adults without previous CVD. Of the three echocardiographic abnormalities, LVDD showed the strongest association with the global risk. More studies are needed to assess the cost-effectiveness ratio to justify the incorporation of these variables in the CV risk estimation routine and the adoption of prevention measures at the population level.