A New Therapeutic Alternative for the Treatment of Pulmonary Hypertension?

Neste número da revista Arquivos Brasileiros de Cardiologia, foi publicada uma pesquisa importante e original sobre ratos.[1] O trabalho é importante porque a hipertensão pulmonar representa uma patologia grave, de difícil tratamento e cuja única forma de aliviar o paciente é o transplante de pulmão com as dificuldades e limitações que esse difícil tratamento apresenta. O trabalho também é original porque muito se publicou sobre os efeitos benéficos do óleo de copaíba, por exemplo, sua ação antiinflamatória, seu efeito analgésico, bem como sua capacidade de prevenir infecções e melhorar o processo de cicatrização. No entanto, o efeito benéfico do óleo de copaíba na hipertensão pulmonar não foi descrito. Nesse sentido, o grupo liderado por Adriane Belló Klein, vem trabalhando há vários anos com o grande problema da hipertensão pulmonar em geral[2-4] e os efeitos do óleo de copaíba nesta patologia,[5,6] o que tornou este grupo de pesquisa uma referência internacional neste tema.

É importante mencionar que a hipertensão pulmonar induzida em ratos por monocrotalina produz lesões vasculares muito semelhantes às encontradas em pacientes com essa patologia.[7,8] Em essência, o que mostra o trabalho publicado neste número da revista Arquivos Brasileiros de Cardiologia,[1] é que a administração de aceite de copaíba a um grupo de ratas com hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina, produz um claro efeito benéfico, por médio da diminuição dos indicadores em sangre periférica de stress oxidativo, uma redução da resistência vascular pulmonar, e um remodelamento favorável do ventrículo direito, com redução da hipertrofia, o que se traduz numa melhor função sistólica desse ventrículo. Este achado é muito importante porque é bem conhecido que a hipertrofia miocárdica é uma das principais causas de insuficiência cardíaca e morte súbita. A relação positiva entre o grau de hipertrofia e a diminuição do estresse oxidativo apresentada pelos autores é claramente comprovada neste trabalho pelo alto valor de r obtido quando essas duas variáveis foram correlacionadas. No entanto, e além desta importante correlação, estudos futuros devem determinar se o efeito benéfico no ventrículo direito se deve à redução do estresse oxidativo ou se há também um efeito direto do óleo de copaíba nas fibras miocárdicas. Talvez experimentos que pudessem ser feitos em corações isolados tornassem possível detectar ou não um efeito direto desse agente natural. Nesse sentido, é importante mencionar que os autores deste estudo também publicaram um interessante trabalho anteriormente[5] onde mostraram que a administração do óleo de copaíba diminuiu os sinais de apoptose no ventrículo direito hipertrófico e atribuíram o melhor remodelamento a uma possível diminuição da já mencionada apoptose, obviamente esse mesmo mecanismo poderia estar agindo no trabalho que estamos discutindo agora. Porém, aqui é importante fazer alguns esclarecimentos que podem nos permitir entender melhor o que está acontecendo nesses corações com hipertrofia secundária à hipertensão pulmonar.

Em trabalho anterior, mostramos[9] que a apoptose que se desenvolve durante a hipertrofia não se correlaciona com a função ventricular, ou seja, a apoptose não é necessariamente responsável pela diminuição da função ventricular como foi sugerido anteriormente, além disso, e ainda mais importante, a apoptose cardíaca não é apenas de miócitos, mas a grande maioria é devida a células não miócitos, o que inclui células endoteliais, fibroblastos ou macrófagos. Portanto, pode acontecer que a diminuição da apoptose por óleo de copaíba nesses corações com hipertrofia secundária à hipertensão pulmonar não seja principalmente nas células miocárdicas e, portanto, essa diminuição da apoptose não afeta a função ventricular, não estando envolvida no efeito benéfico do óleo de copaíba. Embora as variáveis relacionadas à apoptose não tenham sido medidas no presente trabalho, o fato de os mesmos autores terem sugerido em um trabalho anterior que esse mecanismo poderia ter sido incluído no efeito benéfico do óleo de copaíba, acho que justifica esse comentário sobre a apoptose. Ou seja, estamos comentando neste editorial um excelente trabalho experimental, bem desenhado, com resultados claros, importantes e originais, mostrando fortes evidências experimentais de um efeito benéfico do óleo de copaíba na inibição do estresse oxidativo. Talvez em trabalhos futuros outros mecanismos envolvidos possam ser descritos, que poderiam incluir, além do efeito do estresse oxidativo, uma ação direta sobre a fibra miocárdica ou um estudo mais detalhado da apoptose.

In this issue of the journal Arquivos Brasileiros de Cardiologia, important and original research work on rats is published.[1] The work is important because pulmonary hypertension represents a serious pathology that is very difficult to treat. The only way to relieve patients is lung transplantation, but are very well known the difficulties and limitations of this treatment. The work is also original because a lot has been published about the beneficial effects of copaiba oil, such as its anti-inflammatory action, analgesic effect, and ability to prevent infections and improve the healing process. However, the beneficial effect of copaiba oil on pulmonary hypertension had not been described. In this sense, the group led by Adriane Belló Klein has been working for several years on this important issue of pulmonary hypertension in general,[2-4] and the effects of copaiba oil on this particular pathology,[5,6] which has made this research group an international benchmark on this theme.

It is important to mention that pulmonary hypertension induced in rats by monocrotaline produces vascular lesions very similar to those found in patients with this pathology.[7,8] In essence, what the work published in this issue of the journal Arquivos Brasileiros de Cardiologia[1] shows is that the administration of copaiba oil to a group of rats with pulmonary hypertension induced by monocrotaline produces a clear beneficial effect, through the decrease in peripheral blood indicators of oxidative stress, a reduction in pulmonary vascular resistance, and a favorable remodeling of the right ventricle, with a reduction in hypertrophy, which translates into a better systolic function of that ventricle. This finding is very important because it is well known that myocardial hypertrophy is one of the most important causes of heart failure and sudden death. The positive relationship between the degree of hypertrophy and the decrease in oxidative stress shown by the authors is clearly proven in this work by the high r-value obtained when these two variables were correlated. However, and beyond this important correlation, future studies should determine if the beneficial effect on the right ventricle is due to the reduction of oxidative stress or if there is also a direct effect of copaiba oil on myocardial fibers. Perhaps experiments that could be carried out on isolated hearts would make it possible to detect or not a direct impact of this natural agent. In this sense, it is important to mention that the authors of this study also published an interesting work previously[5] where they showed that the administration of copaiba oil decreased apoptosis signals in the hypertrophic right ventricle and attributed the better remodeling to a possible decrease in the apoptosis mentioned above; obviously this same mechanism could be acting in the work that we are commenting now. Nevertheless, here it is important to make some clarifications that may allow a better understanding of what is happening in these hearts with hypertrophy secondary to pulmonary hypertension.

In previous work, we have shown[9] that apoptosis that develops during hypertrophy does not correlate with ventricular function. That is, apoptosis is not necessarily responsible for the decrease in ventricular function as has been previously suggested, and in addition, and even more important, cardiac apoptosis is not only of myocytes, but the vast majority is due to nonmyocyte cells, which includes endothelial cells, fibroblasts, or macrophages. Therefore, it could be that the decrease in apoptosis due to copaiba oil in these hearts with hypertrophy secondary to pulmonary hypertension is not mainly in myocardial cells and therefore, this decrease in apoptosis does not affect ventricular function, not being involved in the beneficial effect of copaiba oil. Although variables related to apoptosis were not measured in the present work, the fact that the same authors have suggested in a previous work that this mechanism could have been included in the beneficial effect of copaiba oil, I think, justifies this comment on apoptosis. In other words, we are commenting in this editorial an excellent experimental work, well designed, with clear, important and original results, showing strong experimental evidence of a beneficial effect of copaiba oil in inhibiting oxidative stress. Perhaps in future works, other mechanisms involved could be described, which could include, in addition to the effect of oxidative stress, direct action on the myocardial fiber or a more detailed study of apoptosis.