[Fatigue Doesn't Always have to be caused by SARS-CoV-2: Case Report].

We report on a 17-year-old female adolescent who presented with marked fatigue. The cause of this was found to be Epstein-Barr virus (EBV) infection. Even during the COVID-19 pandemic, fatigue doesn't always have to be caused by SARS-CoV‑2 but can also be induced by other adolescent-onset diseases (EBV), Up to 13.5 % of EBV sufferers develop chronic fatigue syndrome, which is why it makes sense to determine the exact cause. Diagnosis, therapy and prognosis of infectious mononucleosis are addressed.

Wir berichten von einer zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in unserer kindermedizinischen Einrichtung (kiz augarten) 17,2-jährigen, weiblichen Jugendlichen, die seit wenigen Tagen an Fieber bis 39 ℃, Halsschmerzen, Husten, aber vor allem einer ausgeprägten Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Antriebslosigkeit (Fatigue-Syndrom) litt. Drei Tage zuvor erhielt sie – wahrscheinlich unter der Annahme einer bakteriell bedingten Angina – ein Breitbandantibiotikum (Amoxicillin) per os, das jedoch keine Verbesserung der angegebenen Symptome brachte.

Status und Befunde

Klinisch fanden wir eine offensichtlich krank wirkende, müde Jugendliche in sonst gutem Allgemeinzustand. Sie hatte 38,6 ℃ Temperatur, einen geröteten Rachen und vereinzelte weißliche Beläge an beiden Tonsillen, die insgesamt etwas vergrößert (Brodsky 2) wirkten. Beidseits submandibulär, aber auch nuchal waren mehrere, kleine Lymphknoten tastbar, Cor, Pulmo waren auskultatorisch unauffällig, Hepar und Lien am Rippenbogen. Wegen der doch deutlichen Allgemeinsymptomatik und der Fatigue wurden hierorts ein Covid-19-Antigen und ein Streptokokkenschnelltest veranlasst, beide ohne Ergebnis. Das kapillär entnommene Patientenblut wurde sofort analysiert (ABX micros CRP) und brachte neben einer Leukozytose, auch eine Lymphomonozytose sowie ein erhöhtes C‑reaktives Protein (CRP) zum Vorschein (Abb. 1). Bereits bei Vorliegen dieser Befundkonstellation, die ein eindeutig virales Geschehen als gesichert ansehen ließ, setzten wir das peroral eingenommene Antibiotikum ab. Eine Abdomensonographie ergab weder eine Vergrößerung von Leber und Milz noch Zeichen einer bestehenden Hepatitis oder vergrößerter abdomineller Lymphknoten. Daraufhin entnahmen wir unter dem klinischen Verdacht einer Mononucleosis infectiosa Patientenblut venös und bestätigten damit (Abb. 2) auch serumchemisch eine Akutinfektion durch Epstein-Barr-Virus. Wir verordneten körperliche Schonung für 4 bis 6 Wochen und behandelten ausschließlich symptomatisch bei Bedarf. Die anfangs doch deutlich erhöhten Transaminasen zeigten sich in einer Kontrollblutabnahme 4 Wochen später nicht mehr, auch die Lymphomonozytose bildete sich vollständig zurück.

Mononucleosis infectiosa

Die Mononucleosis infectiosa (auch Pfeiffer’sches Drüsenfieber genannt) wird durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht und durch Tröpfcheninfektion („kissing disease“) übertragen. Die Inkubationszeit beträgt 5 bis 15 Tage, kann aber auch länger andauern. Der Zeitpunkt der Erstinfektion hängt von sozioökonomischen Bedingungen ab. So findet man in Entwicklungsländern bereits die meisten Infektionen im Säuglings- und Kleinkindalter vor, wohingegen entwickelte Länder Primärinfektionen in der Adoleszenz beschreiben. Der Erreger EBV gehört der Herpesgruppe an und ist ein DNA-Virus. Durch engen Kontakt übertragen, infiziert es B‑Lymphozyten, die dann zu Lymphoblasten ihrerseits transformieren. Diese finden sich dann im gesamten retikuloendothelialen System (RES) und zeichnen für Vergrößerung von Lymphknoten, aber auch Leber und Milz verantwortlich. Die weitere Zellproliferation in vivo wird durch sogenannte Killerzellen begrenzt. Das sind T‑Lymphozyten, die zumeist auch mit den im peripheren Blutausstrich anzutreffenden atypischen Lymphozyten (Pfeiffer-Zellen) übereinstimmen. Sie weisen einen relativ großen, verformten Kern und ein breites, vakuolenhaltiges graublaues Zytoplasma (May-Grünwald-Färbung) auf, entsprechend einer Kern-zu-Plasma-Relation von 3:1. Neben den typischen Blutbildveränderungen wie Leukozytose und erhöhte lymphomonozytäre Zellreihen, bestehen als klassische weitere Symptome hohes Fieber, Halsschmerzen, Lymphknotenschwellungen („Drüsen“), aber auch die auch bei unserer Patientin so herausragende Müdigkeit, Abgeschlagenheit und eingeschränkte Leistungsfähigkeit. Beläge an den Tonsillen, die weißlich gefärbt (porzellanartig) beschrieben werden und auch an eine Diphtherie denken lassen, können ebenso wie auch eine Splenomegalie (50 %), Hepatomegalie (15 %) oder ein makulopapulöses Exanthem (10 %) auftreten. Mögliche, aber seltene Komplikationen können Thrombozytopenien, eine Nephritis (auch hämolytisch-urämische Syndrome), Myokarditis genauso sein wie eine Mitbeteiligung des Zentralnervensystems in Form einer Meningitis, Enzephalitis, Guillain-Barre-Syndrom oder einzelner Paresen (Facialis). Milzrupturen stellen eine bedrohliche und gefürchtete Komplikation dar, können zum akuten Abdomen mit schockartiger Symptomatik führen, sind glücklicherweise auch selten, jedoch therapeutisch durch körperliche und sportliche Schonung für etwa 4 bis 6 Wochen (jedenfalls bei Splenomegalie) zu berücksichtigen.

Therapie

Eine kausale Therapie ist nicht bekannt, weswegen symptomatisch mit Antipyrese und körperlicher Schonung behandelt werden sollte. Antibiotika sind gegenangezeigt und können (meist am 5. Behandlungstag) zu einem (nicht allergisch bedingten) Exanthem führen. Eine Prophylaxe oder spezifische Impfung ist nicht existent, differenzialdiagnostisch muss immer auch an eine maligne Erkrankung des hämatologisch-lymphatischen Systems gedacht werden, zumal auch beim Nasopharyngealkarzinom, aber auch beim Burkitt-Lymphom und der multiplen Sklerose EBV einen Kofaktor darstellt und daher als onkogenes Virus angesehen werden muss.

Das chronische Fatigue-Syndrom

Die akute EBV-Infektion kann nicht nur (chronische) Fatigue (CF) triggern, sondern auch das chronische Fatigue-Syndrom (CFS) in 11–13,5 % der Infizierten auslösen [1-4]. Fatigue entstammt dem Französischen und steht für Müdigkeit. Das sogenannte chronische Fatigue-Syndrom (CFS) beinhält zusätzlich noch Antriebslosigkeit, Abgeschlagenheit, Störungen der Konzentration und kognitiven Leistungsfähigkeit, Schlafstörungen, aber auch Angstzustände und depressive Verstimmungen und weist zwei Altersgipfel auf. Der erste besteht in der Adoleszenz (12–19 Jahre) und der zweite ist zwischen 30 und 39 Jahren bekannt, etwa 0,1 bis 1,9 % der Jugendlichen erkranken an einem CSF. Oft besteht die Fatigue-Problematik bis zu 6 Monate nach Krankheitsbeginn, dann auch als Störung der Sinneswahrnehmung, Schmerzen, funktioneller, körperlicher Beeinträchtigung, negativer Emotionen und verbaler Merkfähigkeit. Diese klinisch-neurologische Symptomatik, aber auch der initiale Serum-CRP-Wert sind positiv, der Vitamin-B12-Spiegel negativ mit dem Entwickeln eines CFS assoziiert. Im weiteren Krankheitsverlauf zeigt sich der Serum-CRP-Wert im Vergleich zu gesunden Adoleszenten sogar eher erniedrigt, wahrscheinlich aufgrund der T‑Zellsuppression aber auch der bekannten Negativeinwirkung von depressiven Verstimmungen, Schlafstörungen und emotionalen Beeinträchtigungen. Wenngleich die Ursache am Zustandekommen der beschriebenen klinisch-neurologischen Veränderungen weitgehend unbekannt ist, hat man doch auch um eine Vorhersehbarkeit eines CFS besser herausarbeiten zu können, für die Bewertung, Qualität und Quantifizierung obgenannter neurologischer Auffälligkeiten den Chalder Fatigue Questionnaire als brauchbaren Score eingeführt [1, 3, 4], andere wie der Fukuda (1994) oder Canada Score (2003) sind auch beschrieben. Diese sind Gegenstand des CEBA-Projekts (chronic fatigue following acute Epstein-Barr virus infection) weil sich offensichtlich weder die initiale Viruslast noch entzündlich-immunologisch-hormonelle Veränderungen als brauchbares Instrument erweisen, um ein CFS vorherzusagen. So konnten beispielsweise erfahrene, praktizierende Ärzte unter Zuhilfenahme der mehr oder weniger ausgeprägten Anfangssymptomatik jugendlicher Mononukleosepatienten 75 % der 6 Monate später kein CSF entwickelnden Gruppe zuordnen, bei der Gruppe mit CSF waren es jedoch nur 18 % [2].

COVID-19

SARS-CoV‑2 ist auch bei Kindern und Jugendlichen Auslöser von Covid-19, einer Erkrankung, die sich in dieser Altersgruppe entweder asymptomatisch oder mit milden Atemwegssymptomen, Fieber, Husten und Fatigue präsentieren [5-10]. Ähnlich wie bei EBV-Infektionen erscheinen auch hier Jugendliche mehr betroffen zu sein als Kleinkinder. Die Schwere der Erkrankung dürfte sich umgekehrt proportional zum Alter der Betroffenen verhalten. Covid-19 soll per se nicht Gegenstand dieser Kasuistik sein; lediglich Fatigue als eines der Kardinalsymptome soll herausgegriffen werden. Im Vergleich zu Erwachsenen verläuft nach verlängerter Inkubationszeit insgesamt die Erkrankung milder und die Häufigkeit der Symptome wie Fieber, Husten und Fatigue werden seltener angegeben. Findet man beispielsweise in einer hospitalisierten Kohorte mit einem Durchschnittsalter Fieber bei 58 %, Husten bei 52 % und Fatigue in 19 % der Fälle [8], sind es im ambulanten Bereich nur noch 7 %, die Fieber, 5,5 % Husten und 2,3 % Fatigue an sich selbst beobachteten [9].

Gerade in Zeiten der SARS-CoV-2-Pandemie sollte bei Jugendlichen, die – wie bei unserer Patientin – an Fieber, Halsschmerzen und auffallender Müdigkeit (Fatigue) leiden, auch an nichtpandemiebedingte Erkrankungen wie beispielsweise die Mononucleosis infectiosa gedacht werden. SARS-CoV‑2 wird ähnlich dem EBV auch in zunehmendem Maß an der Entwicklung einer CFS-Problematik an Bedeutung gewinnen (Long-Covid), weswegen eine kausale Abklärung der Symptomatik bei Fatigue angezeigt erscheint.

Fazit

Bei Kindern und Jugendlichen mit auffallender Müdigkeit (Fatigue), Fieber und Halsschmerzen Blutbildanalyse (kapillär) durchführen und somit virale von bakteriellen Infektionen auseinanderhalten. Sind Zeichen einer Leukozytose mit überwiegendem Anteil der lymphomonozytären Zellreihe vorhanden, muss immer auch an das Vorliegen einer EBV-Infektion differenzialdiagnostisch gedacht werden und eine dementsprechende Abklärung eingeleitet werden. In Zusammenhang einer durchgemachten Erkrankung sollte allerdings das damit verbundene CFS nicht außer Acht gelassen werden.