La prise en charge des patients hypoglycémiques qui n’ont pas de diabète diffère selon qu’ils ne se portent pas bien et requièrent une hospitalisation, ou qu’ils se portent bien et peuvent être pris en charge sans hospitalisation.

Évaluer le patient pour vérifier la présence de la triade de Whipple.

S’informer de l’alimentation, des médicaments et des symptômes de neuroglycopénie, y compris fatigue généralisée, troubles visuels, confusion, convulsions et dysfonction autonome.

Pour faciliter le diagnostic durant un épisode d’hypoglycémie, les premiers tests incluent des analyses de laboratoire pour mesurer les taux de glycémie, de peptide C, d’insuline et de β-hydroxybutyrate; envisager aussi un dépistage des sulfonylurées et de la méglitinide et une recherche d’anticorps anti-insuliniques.

Même si les effets insidieux de certains médicaments méritent d’être pris en compte, l’insulinome est le plus grave diagnostic à écarter chez les patients qui par ailleurs se portent bien.

Un homme de 67 ans a consulté au service des urgences après avoir ressenti une faiblesse généralisée, des nausées et de la confusion pendant 2 heures. Le patient ne présentait ni diaphorèse, ni palpitations, ni tremblements et s’était senti bien plus tôt dans la journée. Ses antécédents médicaux étaient insuffisance cardiaque congestive avec réduction de la fraction d’éjection, insuffisance rénale chronique et hypertension pulmonaire. Il était traité par apixaban, atorvastatine, furosémide, métoprolol et sacubitril–valsartan. On n’a noté aucun signe ni symptôme d’infection, d’insuffisance surrénalienne, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque décompensée et ses signes vitaux, y compris sa fréquence cardiaque et sa tension artérielle, étaient normaux. Sa glycémie était à 3,3 mmol/L et ce tableau a été attribué à une baisse de l’apport oral. Après un traitement par dextrose intraveineux (D50W), sa glycémie a augmenté à 13 mmol/L. En l’espace d’une heure, ses symptômes sont rentrés dans l’ordre, sans récurrence de l’hypoglycémie et il a reçu son congé.

Trois semaines plus tard, le patient a consulté au service des urgences pour convulsions spontanées; il avait alors une glycémie à 1.6 mmol/L. Il ne présentait aucun autre symptôme aigu. Après l’administration intramusculaire de glucagon pour corriger rapidement son hypoglycémie, il a été admis en médecine interne.

Le patient s’était aussi senti faible au cours du mois précédent, ce qu’il a attribué à son insuffisance cardiaque. À la maison, il avait consommé ses portions habituelles de mets libanais traditionnels. Il dînait normalement à 14 h et les 2 fois où il s’est présenté à l’hôpital, il était environ 17 h. Il n’avait aucun symptôme tôt le matin. Il ne souffrait d’aucun problème de santé mentale, il n’avait pas accès à des antihyperglycémiants (p. ex., insuline ou sulfonylurées) et n’avait pas consommé d’alcool. Il n’avait aucun antécédent chirurgical, y compris d’opérations à l’estomac.

Les premières analyses, soit formule sanguine complète, hémocultures, électrolytes, enzymes hépatiques et cortisol matinal, étaient normales. La fonction rénale du patient était comparable aux données de référence, avec un débit de filtration glomérulaire estimé à 40 mL/min. Fait à noter, son hémoglobine A1c était à 5.5 %, soit en baisse par rapport à 6.2 % l’année précédente lors d’une visite de contrôle annuelle. Le dépistage des sulfonylurées est resté négatif pour l’acétohexamide, le chlorpropamide, le tolazamide, le tolbutamide, le glimépiride, le glipizide, le glyburide, le natéglinide et le répaglinide. Comme le patient consultait pour un premier épisode de convulsion, nous avons effectué une tomodensitométrie (TDM) cérébrale, qui s’est révélée normale.

Au cours de cette hospitalisation, le patient a continué de présenter une hypoglycémie pendant la journée, qui a nécessité des perfusions continues de dextrose intraveineux. Les analyses subséquentes ont révélé un taux d’insuline sérique élevé à 187 pmol/L (valeurs normales 35–140) et de peptide C à 8.18 nmol/L (valeurs normales 0.30–1.32), malgré une glycémie basse à 2.1 mmol/L (valeurs normales 3.3–11.0). Étant donné qu’il semblait bien se porter, qu’il n’avait pas d’antécédents et que les analyses initiales n’avaient permis d’identifier aucune des causes courantes de l’hypoglycémie, comme le sepsis, l’alcool ou les médicaments, notre diagnostic provisoire a été hyperinsulinisme endogène présumément secondaire à un insulinome.

Une TDM classique sans agent de contraste de l’abdomen du patient n’a rien révélé. Toutefois, en raison de l’insulinome présumé, il a subi une tomographie par émission monophotonique (TEMP) à l’indium 111-pentétréotide/TDM qui a montré la présence d’une masse de 5.9 cm × 4.1 cm captant intensément l’octréotide près de la queue du pancréas et une petite masse hépatique captant l’octréotide (figure 1). Ces signes concordaient avec un insulinome pancréatique volumineux accompagné d’une métastase hépatique.

Figure 1:

Tomographie par émission monophotonique (TEMP) à l’indium 111-pentétréotide/TDM montrant (A) une volumineuse masse anormale captant l’octréotide près de la queue du pancréas (cercle rouge) chez un homme de 67 ans qui a consulté au service des urgences pour un épisode de 2 heures de faiblesse généralisée, nausées et confusion, et (B) petite masse hépatique captant l’octréotide suggérant une métastase (cercle rouge). Les autres masses brillantes représentent les reins et la rate d’aspect normal à la TEMP/TDM.

La chirurgie était considérée comme hautement risquée chez ce patient en raison de ses comorbidités cardiopulmonaires. Nous l’avons initialement traité au moyen de diazoxide, une benzothiadiazine non diurétique. Malgré une posologie plus élevée de diazoxide, il a continué de nécessiter des perfusions de dextrose intraveineux. Nous sommes alors passés à un octréotide sous-cutané à action brève, un analogue synthétique puissant de la somatostatine. Avec une dose de départ standard de 100 μg, nous avons obtenu une résolution immédiate de l’hypoglycémie et la posologie a été ajustée à 6 μg, 2 fois par jour, pour obtenir une normoglycémie. Suivi en service de consultation externe d’oncologie neuroendocrinienne, le patient est ensuite passé à un octréotide intramusculaire à longue action à raison de 20 mg par mois, qui continue de prévenir efficacement l’hypoglycémie. En raison de son insuffisance rénale, il n’était pas admissible à un traitement par radionucléides (177Lu-DOTA-TATE), mais il a reçu une radiothérapie externe ciblant la masse à proximité de la queue du pancréas. Nous avons continué de surveiller la masse par tomographie par émission de positrons (TEP/TDM tous les 6 mois et la taille de la masse a diminué après la radiothérapie.

Discussion

L’hypoglycémie est un tableau fréquent en médecine de soins primaires; elle est le motif d’environ 16 consultations sur 1000 aux services des urgences1. Chez les patients non diabétiques, il est important d’écarter les déclencheurs fréquents tels que médicaments (p. ex., indométacine ou antibiotiques), alcool, restriction calorique et maladie systémique. En l’absence d’une étiologie claire, on procédera à des analyses plus approfondies pour trouver la cause possible d’un hyperinsulinisme endogène.

Quoique rares, avec une incidence de 4 par million d’annéespersonnes, les insulinomes sont les plus fréquentes tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles du pancréas et arrivent au premier rang des causes d’hyperinsulinisme endogène2. La plupart des insulinomes sont des tumeurs bénignes bien différenciées; la maladie maligne s’observe dans 5 %–10 % des cas3. Les patients présentent habituellement une hypoglycémie à jeun qui se manifeste par des symptômes neuroglycopéniques tels que fatigue généralisée, troubles visuels, confusion et convulsions ou symptômes autonomes, y compris tremblements, palpitations et diaphorèse. Notre patient n’a jamais présenté d’hypoglycémie à jeun; les 2 épisodes sont survenus dans les heures qui suivaient son dîner. Le second épisode, accompagné de convulsions et d’une hypoglycémie marquée, a pointé en direction d’une pathologie sous-jacente justifiant des analyses plus approfondies pour l’hyperinsulinisme endogène.

Prise en charge des patients hypoglycémiques

L’hypoglycémie, définie par la triade de Whipple, inclut une glycémie inférieure à 3.1 mmol/L, des signes ou symptômes d’hypoglycémie et la résolution des symptômes dès la correction de l’hypoglycémie4.

Une approche pour déterminer l’étiologie de l’hypoglycémie consiste à séparer les patients en 2 groupes selon qu’ils semblent se porter bien ou mal d’un point de vue systémique (tableau 1)4. Le diagnostic différentiel chez les patients qui se portent mal inclut insuffisance d’un ou de plusieurs organes (foie, cœur ou rein), sepsis, insuffisance surrénalienne, une malnutrition prolongée et tumeurs non liées aux îlots de Langerhans produisant le facteur de croissance de type insulinique II. Le diagnostic différentiel chez les patients qui semblent se porter bien inclut insulinome, auto-immunité anti-insulinique, syndrome d’hypoglycémie pancréatogène non liée à l’insulinome et hypoglycémie post-pontage gastrique. Les médecins devraient demander à leurs patients s’ils ont pris des médicaments qui causent l’hypoglycémie, comme des antihyperglycémiants (p. ex., sulfonylurées ou méglitinide), de l’insuline exogène ou d’autres médicaments antidiabétiques. Plus de 160 médicaments différents ont été associés à l’hypoglycémie, mais les agents les plus souvent incriminés sont les quinolones, la pentamidine et la quinine5. La consommation excessive d’alcool entraînant une hypoglycémie chez un patient qui n’utilise pas d’insuline est peu fréquente; c’est un diagnostic d’exclusion. L’hypoglycémie post-pontage gastrique se caractérise par une hypoglycémie postprandiale épisodique. Le phénomène est dû au syndrome de chasse causé par la vidange gastrique rapide qui entraîne une sécrétion excessive d’hormones pancréatiques. L’hypoglycémie post-pontage gastrique est principalement prise en charge par la diétothérapie; la pharmacothérapie est réservée à ceux qui présentent une maladie réfractaire4.

Tableau 1:

Diagnostic différentiel de l’hypoglycémie chez les patients qui semblent se porter bien ou mal4*

Semblent se porter bien

1. Hyperinsulinisme endogène

– Insulinome

– Sécrétagogues de l’insuline

– Hypoglycémie pancréatogène non liée à l’insulinome

– Hypoglycémie post-pontage gastrique

– Hypoglycémie auto-immune insulinique

2. Hypoglycémie accidentelle, insidieuse ou intentionnelle

Semblent se porter mal

1. Médicaments/drogues

– Insuline exogène

– Sécrétagogues de l’insuline (sulfonylurées, méglitinide)

– Alcool

– Autres (indométacine, pentamidine, quinine, lithium)

2. Maladie grave

– Sepsis

– Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique

3. Déficience hormonale

– Insuffisance surrénalienne

– Déficit en glucagon

– Déficit en hormones de croissance

4. Tumeur non liée aux cellules des îlots de Langerhans

Tiré de European Journal of Medicine, vol. 25, no 5, Pieter Martens, Jos Tits, Approach to the patient with spontaneous hypoglycemia, p. 415–421, Copyright (2014), avec l’autorisation d’Elsevier.

Analyses pour l’hypoglycémie

Après confirmation de la triade de Whipple, il faut procéder à des analyses de laboratoire pour découvrir la cause de l’hypoglycémie, y compris l’hyperinsulinisme endogène. Lors d’un épisode d’hypoglycémie, les premières analyses à demander incluent les taux de glycémie et de peptide C, d’insuline et de β-hydroxybutyrate. Un dépistage des sulfonylurées et de la méglitinide, de même qu’une recherche d’anticorps anti-insuliniques sont aussi indiqués chez les patients dont l’hypoglycémie n’a pas d’étiologie identifiable4. La recherche de médicaments et d’anticorps anti-insuliniques est restée négative chez ce patient.

L’insuline est sécrétée par le pancréas lorsque son précurseur, la proinsuline, est scindé en insuline et en peptide C. Le β-hydroxybutyrate est une cétone mesurable fabriquée dans le foie par la décomposition des graisses en présence d’insulinodéficience, quand l’apport en glucose est trop faible pour le maintien des processus métaboliques, par exemple, en période d’efforts prolongés, de jeûne ou d’apport calorique insuffisant. En présence d’insulinorésistance, les taux d’insuline et de peptide C peuvent être élevés, sans qu’il y ait d’hypoglycémie; par conséquent, les taux d’insuline et de peptide C sont impossibles à interpréter sans une glycémie correspondante. Chez les patients qui ont un insulinome, l’hyperinsulinisme endogène est indépendant de la glycémie et entraîne une augmentation des taux d’insuline et de peptide C, qui déclenchent l’hypoglycémie (tableau 2). À l’inverse, les patients qui ont un hyperinsulinisme exogène ont des taux élevés d’insuline sériques et des taux faibles de peptide C, parce que la sécrétion d’insuline par le pancréas est inhibée6. Le β-hydroxybutyrate est supprimé dans les deux cas en raison des effets anticétogènes de l’insuline, ce qui permet de distinguer l’hypoglycémie médiée ou non par l’insuline. Étant donné que peu de laboratoires font le dépistage des analogues de l’insuline, il faut vérifier quels tests sont disponibles au service de biochimie local si on soupçonne l’utilisation d’insuline exogène.

Tableau 2:

Interprétation des résultats d’analyses de laboratoire durant un épisode d’hypoglycémie (glycémie < 3,0 mmol/L)4*

Diagnostic	Insuline (pmol/L)	Peptide-D (nmol/L)	β-OH butyrate (mmol/L)	Anticorps anti-insuline	Antihyperglycémiant oral dans la circulation
État normal	< 20.8	< 0.2	> 2.7	Négatif	Non
Insuline exogène	>> 20.8	< 0.2	< 2.7	Positif ou négatif	Non
Insulinome, syndrome d’hypoglycémie pancréatogène non liée à un insulinome, hypoglycémie post-pontage gastrique	≥ 20.8	≥ 0.2	< 2.7	Négatif	Non
Surdose de sulfonylurées	>> 20.8	≥ 0.2	< 2.7	Négatif	Oui
Syndrome insulinique auto-immun	>> 20.8	>> 0.2	< 2.7	Positif	Non
Hypoglycémie médiée par le facteur de croissance de type insulinique	< 20.8	< 0.2	< 2.7	Négatif	Non
Non à médiation insulinique	< 20.8	< 0.2	> 2.7	Négatif	Non

Tiré de European Journal of Medicine, vol. 25, no 5, Pieter Martens, Jos Tits, Approach to the patient with spontaneous hypoglycemia, p. 415–421, Copyright (2014), avec l’autorisation d’Elsevier.

Un jeûne de 72 heures peut être requis pour reproduire l’état hypoglycémique chez un patient qui n’est pas symptomatique lors de l’examen. Cela suppose un jeûne supervisé et un protocole comprenant des contrôles réguliers de la glycémie, de l’insuline, du peptide C et du β-hydroxybutyrate jusqu’à ce que le patient présente une hypoglycémie documentée. Ce test est sensible à 99 % pour l’insulinome7.

Localisation d’un insulinome présumé

Les modalités d’imagerie non effractives pour la localisation de l’insulinome incluent échographie abdominale, TDM classique et imagerie par résonance magnétique (IRM), l’IRM ayant traditionnellement été l’examen le plus sensible parmi les modalités courantes6. Les examens de médecine nucléaire avec radiotraceurs marqués à la somatostatine, comme la scintigraphie à l’octréotide, ont permis de localiser efficacement les tumeurs neuroendocriniennes. La TEP-TDM à la 68Ga-exendine-4 est sensible à 84.6 % pour les insulinomes lorsqu’elle est utilisée seule et à 92.3 % si on l’associe à l’IRM, mais son usage est peu répandu en Amérique du Nord8. On n’aura généralement recours aux approches effractives, comme l’échographie endoscopique ou le cathétérisme des veines hépatiques, qu’après avoir utilisé les mesures non effractives9. Comme nous n’avons pas utilisé d’agent de contraste chez ce patient en raison de son insuffisance rénale, la TDM initiale n’a pas permis de détecter les lésions. Nous avons donc procédé à une épreuve à l’octréotide qui a révélé la présence de masses pancréatiques et hépatiques.

On procède habituellement à une biopsie tissulaire pour confirmer la présence de l’insulinome. Cette option n’a pas été retenue chez notre patient parce qu’elle aurait nécessité une échographie endoscopique et que ses comorbidités l’exposaient à un risque élevé de complications. Notre diagnostic a reposé sur les données biochimiques d’hyperinsulinisme endogène, l’absence d’autres sécrétions hormonales inappropriées et le résultat positif aux épreuves fonctionnelles à l’octréotide.

Prise en charge de l’insulinome

Le traitement de référence de l’insulinome est l’exérèse chirurgicale. La plupart des insulinomes sont bénins et comportent un excellent pronostic après exérèse de la tumeur, avec une survie spécifique à la maladie de 98 % à 1 an, de 92 % à 5 ans et de 90 % à 10 ans. Toutefois, les patients qui ont une maladie maligne non résécable ont un pronostic à long terme beaucoup plus sombre, avec une survie spécifique à la maladie de 82 % à 1 an et de 25 % à 5 et 10 ans10.

Si la chirurgie n’est pas une option, l’objectif du traitement est de corriger l’hypoglycémie au moyen de la diétothérapie et de la pharmacothérapie (p. ex., diazoxide, analogue de la somatostatine ou évérolimus) ou d’un traitement cytoréducteur minimalement effractif. Le diazoxide est un traitement de première intention; les analogues de la somatostatine, comme l’octréotide, sont réservés aux cas où le diazoxide ne permet pas de maintenir efficacement l’euglycémie. Les préparations d’octréotide à longue action sont utilisées pour le traitement d’entretien, comme ce fut le cas chez notre patient11.

L’évérolimus est un inhibiteur de mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) qui a été utilisé rarement pour le traitement des tumeurs neuroendocriniennes métastatiques du pancréas. Une chimiothérapie à base de streptozocine et de doxorubicine, par exemple, offrirait aussi un certain degré d’efficacité11. Toutefois, dans les études, peu de cas étaient spécifiques à l’insulinome et il faudra obtenir davantage de données sur l’application de ces agents11.

La section Études de cas présente de brefs rapports de cas à partir desquels des leçons claires et pratiques peuvent être tirées. Les rapports portant sur des cas typiques de problèmes importants, mais rares ou sur des cas atypiques importants de problèmes courants sont privilégiés. Chaque article commence par la présentation du cas (500 mots maximum), laquelle est suivie d’une discussion sur l’affection sous-jacente (1000 mots maximum). La soumission d’éléments visuels (p. ex., tableaux des diagnostics différentiels, des caractéristiques cliniques ou de la méthode diagnostique) est encouragée. Le consentement des patients doit impérativement être obtenu pour la publication de leur cas. Renseignements destinés aux auteurs: www.cmaj.ca.