Targeted Screening of Familial Hypercholesterolemia in 11 Small Brazilian Cities: An Effective Approach to Detect Clusters of Affected Individuals.

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica codominante associada a níveis elevados de LDL-colesterol e a doença cardiovascular aterosclerótica prematura.[1] A condição é pouco reconhecida e devem ser implementadas ferramentas de rastreamento para melhorar o diagnóstico e promover o tratamento precoce.[2] Os métodos de triagem incluem triagem universal, seletiva, em cascata, cascata reversa e triagem oportunística;[3,4] no entanto, em cidades pequenas de certas regiões, onde o efeito fundador pode estar presente, a busca por novos casos a partir de indivíduos afetados pode ser uma opção interessante. O HipercolBrasil é um programa de rastreamento genético em cascata realizado no Instituto do Coração, com mais de 2.000 pacientes identificados com variantes patogênicas[5] e, a partir desses resultados, foram selecionados casos índices (CI) de pequenas cidades com variantes patogênicas para amplificar a cascata. O programa realiza testes genéticos para HF em indivíduos com LDL-C ≥ 210 mg/dL confirmados em duas análises separadas: (CI)[6] e em parentes de primeiro grau daqueles nos quais foram identificadas variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas.

Em nosso país, as recomendações para testes genéticos seguem as Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar,[7] endossadas pela Atualização da Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar – 2021.[8]

No artigo de Jannes et al.,[9] os autores utilizaram um método de triagem direcionado aplicado a candidatos de 11 pequenas cidades brasileiras (com menos de 60.000 habitantes) com suspeita de alta prevalência de pessoas com HF. Selecionaram quatro cidades com suspeita de efeito fundador (Major Vieira, Papanduva, Lagoa do Mato e Passagem Franca); dois municípios em regiões com altas taxas de dislipidemia e infarto precoce, conforme descrito pelo banco de dados do Sistema Único de Saúde (Bom Despacho e Moema); e cinco cidades geograficamente próximas a outras cidades com alta prevalência de indivíduos com HF (Bambuí, Pimentas, Luz, Colinas e Buriti Bravo). Cento e cinco casos índice e 409 parentes de primeiro grau foram registrados nessas cidades. Usando tal abordagem, os autores encontraram 4,67 parentes por caso índice, o que foi significativamente maior (p < 0,0001) em comparação com a taxa geral do HipercolBrasil (1,59). Os métodos utilizados para confirmar o diagnóstico de HF foram Next Generation Sequencing (NGS) com um painel incluindo LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, STAP1, LIPA, APOE, ABCG5 e ABCG8. A triagem genética foi complementada por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) no gene LDLR para detectar variações no número de cópias do gene (CNVs) associadas à HF quando nenhuma mutação foi identificada. Este estudo mostrou que as taxas de detecção de HF foram maiores que as do programa HipercolBrasil e foram maiores nos municípios com efeitos fundadores. Por outro lado, em cidades próximas àquelas em que o efeito fundador esteve presente, a taxa de detecção de casos índice foi menor, consequentemente, o número de familiares afetados.

Em uma publicação anterior, os autores relataram que seu programa de rastreamento genético em cascata de HF poderia predizer a inclusão de novos familiares com base nas características do IC, informações úteis para a elaboração de abordagens de triagem melhores e mais eficazes para indivíduos sob risco.[10]No entanto, existe uma lacuna importante na percepção de risco, manejo do colesterol e outros aspectos relacionados à HF.[11] A estratégia de triagem alvo em cidades pequenas pode ser eficaz, mas algumas questões devem ser levadas em consideração antes de escolher a cidade a ser triada. A participação do sistema de saúde local, a disponibilização de resultados laboratoriais prévios e a divulgação desta campanha em diferentes mídias sociais podem melhorar a adesão da população e melhores resultados.

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal codominant disease associated with high levels of LDL-cholesterol and premature atherosclerotic cardiovascular disease.[1] The condition is underrecognized, and screening tools must be implemented to improve diagnosis and promote early treatment.[2] The screening methods include universal, selective, cascade, reverse cascade, and oportunistic screening;[3,4] however, in small cities in certain regions, where founder effects can be present, target search for affected individuals can be an interesting option. The HipercolBrasil is a genetic cascade screening program carried out in the Heart Institute, with more than 2,000 patients identified with pathogenic variants,[5] and from these results, index cases (IC) from small cities with pathogenic variants were selected to amplify the cascade. The program performs genetic tests for FH in individuals with confirmed LDL-C ≥ 210 mg/dL in two separate analyses: (IC)[6] and in first-degree relatives of those in whom pathogenic or likely pathogenic variants were identified.

In our country, the recommendations for genetic testing follow the First Brazilian Guideline for Familial Hypercholesterolemia,[7] endorsed by the Update of the Brazilian Guideline for Familial Hypercholesterolemia – 2021.[8]

In the article by Jannes et al.,[9] the authors used a targeted screening method applied to candidates from 11 small Brazilian cities (with less than 60,000 inhabitants) with a suspected high prevalence of people with FH. They selected four cities with suspected founder effect (Major Vieira, Papanduva, Lagoa do Mato, and Passagem Franca); two cities in regions with high rates of dyslipidemia and early myocardial infarction, as described by the National Health System database (Bom Despacho and Moema); and five cities that were geographically close to other cities with a high prevalence of individuals with FH (Bambuí, Pimentas, Luz, Colinas, and Buriti Bravo). One-hundred and five index cases and 409 first-degree relatives were enrolled from those cities. Using such approach, the authors found 4.67 relatives per index case, which was significantly higher (p < 0.0001) compared with the general HipercolBrasil rate (1.59). The methods used to confirm the diagnosis of FH were next-generation sequencing (NGS) with a panel including LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, STAP1, LIPA, APOE, ABCG5 and ABCG8 genes. The genetic screening was complemented by MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) in the LDLR gene to detect gene copy number variations (CNVs) associated with FH when no mutation was identified. This study has shown that the rates of FH detection were higher than the HipercolBrasil program and were also higher in cities with founder effects. On the other hand, in cities close to those in which founder effects were present, the detection rate of index cases was lower, consequently, the number of affected relatives.

In a previous publication, the authors reported that their FH cascade screening program could predict family enrollment based on IC features, useful information for devising better and more effective screening approaches for at-risk individuals.[10] However, there is an important gap in risk perception, cholesterol management, and other aspects related to FH.[11] The strategy of target screening in small cities can be effective, but some issues must be taken into account before choosing the city to screen. The participation of the local health system, availability of previous laboratory results, and advertisement of this campaign in different social media may improve adherence of the population and better results.