New clues to understand gastroschisis. Embryology, pathogenesis and epidemiology.

gastroschisis is a congenital structural defect of the abdominal wall, most often to the right of the umbilicus, through which the abdominal viscera protrude. Its developmental, etiological and epidemiological aspects have been a hot topic of controversy for a long time. However, recent findings suggest the involving of genetic and chromosomal alterations and the existence of a stress-inducing pathogenetic pathway, in which risk factors such as demographic and environmental ones can converge. To expand the frontier of knowledge about a malformation that has showed a growing global prevalence, we have conducted a review of the medical literature that gathers information on the embryonic development of the ventral body wall, the primitive intestine, and the ring-umbilical cord complex, as well as on the theories about its origin, pathogenesis and recent epidemiological evidence, for which we consulted bibliographic databases and standard search engines.

Remark

Introduction

Gastroschisis is a congenital anomaly of the development of the ventral body wall, first described in 1733 , , characterized by the presence of a hole less than 2 cm in diameter in the abdominal wall, which allows the intestinal loops to eviscerate, and sometimes part of the colon and other organs. Because the amnion does not surround it, the intestine is directly exposed to amniotic fluid, with consequent swelling and possible damage to the seromuscular layer. Evisceration also explains the high maternal serum levels of α-fetoprotein, even higher than in omphalocele cases . Depending on the extent of the defect, a surgical reduction can be carried out immediately after birth, in order to avoid thermal and evaporative loss through the exposed organs , or gradually, until their complete closure, a modality that has shown an overall survival rate of more than 90% .

Gastroschisis occurs predominantly to the right of the umbilical cord insertion. On rare occasions, it may be located on the left side , , but always in contrast to the location on the midline of other abnormalities of the ventral body wall, such as omphalocele, ectopia of the heart, exstrophy of the bladder and cloaca, Pentalogy of Cantrell, and limb-body wall complex , , .

Other malformations can co-occur with gastroschisis -in 10-20% of cases- especially in the gastrointestinal tract, such as malrotation, volvulus, stenosis and atresia , . Even rarer, they are other types of comorbidities, such as neural tube or diaphragm defects, ectopia cordis, or congenital heart disease.

In order to explain why the prevalence of the malformation has shown an increasing global trend in recent decades, especially in young mothers and mothers with a history of alcohol and tobacco consumption during pregnancy, multiple studies have been carried out that suggest the participation of various environmental factors and genetic predisposition as important causes of risk , - . However, and despite the diversity of factors involved, there is no conclusive evidence to date about the cause of this malformation.

Formation of the ventrolateral body wall and the primitive intestine

During the third week of development, the lateral body folds that give rise to the ventrolateral body wall are formed from the somatopleura. Externally, the folds are covered by the ectoderm that rests on the somatic sheet of the lateral mesoderm, in which somatic cells are found. Internally the folds are lined by a fine and thin mesothelium (Figure 1 A-B).

Figure 1

Embryonic development during the third and fourth weeks. Cross-sections. A. Towards the end of the third week of development, the lateral plate of the mesoderm bifurcates into two leaves: one underlying the non-neural ectoderm and the other around the endoderm that lines the yolk sac. B. The space delimited by the two leaves derived from the lateral plate of the mesoderm gives rise to the intraembryonic coelom. At this time, beginning of the fourth week of development, it is possible to observe the two lateral body folds, each constituted by the somatic sheet of the lateral mesoderm and by non-neural ectoderm. C. The growth of the two lateral body folds and their displacement in a ventral direction causes them to approach the midline by the middle of the fourth week. D. At the end of the fourth week, the two folds fuse and form the ventrolateral body wall. As a result of the folding, the yolk sac enters the body cavity of the embryo and gives rise to the primitive intestine.

At the end of the third week, the folds begin to grow in a ventral direction to approach the midline, where they fuse at the end of the fourth week (Figure 1 C-D), in a process that involves forces resulting from the proliferation and growth of the non-neural ectoderm, and the cell division and the production of mesodermal extracellular matrix . In addition, some cells of the sclerotome and myotome that have migrated from the somitic abaxial region to the somatic sheet of the lateral mesoderm differentiate to give rise to the primordium of the costal cartilages and the muscles of the extremities and the ventral wall, generating forces that contribute to the fusion of the lateral folds and, therefore, to the formation of the ventrolateral body wall .

Simultaneously with the appearance and subsequent fusion of the lateral body folds, the splanchnopleura originates, tissue derived from the endoderm and the splanchnic leaf of the lateral mesoderm that lines the yolk sac. When this sac is introduced into the intraembryonic coelom to form the primitive intestine, the splanchnopleura differentiates into the tissues that make up the intestinal wall and the mesentery , (Figure 1 C-D).

As the intestine grows ventrally within the intraembryonic coelom, the lateral body folds to fuse in the midline, closing the thoracic and abdominopelvic walls and leaving outside the embryo the omphalomesenteric duct, which is the remnant of the yolk sac. This conduit is then incorporated into the fixation pedicle close to the umbilical vessels. The umbilical cord thus formed comprises two compartments: a left vascular one for the umbilical vessels and a flaccid right one for the omphalomesenteric duct . This last compartment into which the primitive intestinal loop protrudes during the sixth week, in the so-called physiological umbilical hernia. Inside it, the primitive intestinal loop grows and develops, resulting in the formation of the distal part of the duodenum, the jejunoileal loops, and most of the colon. Simultaneously, the primitive intestinal loop must initially rotate 90° counterclockwise and, towards the twelfth week, when the intestine is fully formed and begins its return to the abdominal cavity- 180° more, counterclockwise again allows mesenteric placement within that cavity .

The ventral body wall closure process may be interrupted between the third and fourth week of development due to a defective fusion of the lateral body folds in the midline . However, such interruption must occur between the eighth and the eleventh week, considering that for gastroschisis to occur, the midgut must be previously herniated and the umbilical cord fully formed, especially in its vascular compartment .

Origin of gastroschisis

Anatomical events

Until the last decade, it was thought that gastroschisis was an independent malformation of the umbilical cord. It was also thought that the cause of gastroschisis was a common embryonic mechanism associated with defective fusion of the lateral body folds that caused an abnormal closure of the thoracic and abdominopelvic cavities, which was shared with other congenital anomalies of the ventral body wall, except the omphalocele. Regarding omphalocele, it was posited that there was a failure in the return of the intestinal loops from the umbilical coelom to the abdominal cavity after the physiological herniation that usually must occur between the sixth and twelfth week of development , .

According to those premises, the affected somatopleura was not normally developed due to a teratogenic exposure during the fourth week; consequently, an orifice devoid of ectoderm appeared in the abdominal wall through which the intestine protruded. At that time, an implicated teratogen was not proposed, nor was it explained why it exclusively affected an area as small as the orifice. Later on, a common mechanism was proposed to explain the origin of gastroschisis and omphalocele. It was proposed that, although both entities appeared as a consequence of physiological umbilical herniation, in the case of gastroschisis, the amnion ruptured, therefore causing exposure to amniotic fluid; it was also noted that in gastroschisis, the rectus abdominis muscles are in a normal position on each side of the central location of the defect .

Vascular alterations have also been postulated as the cause of gastroschisis. For example, de Vries suggested that the defect could be generated by weakness and consequent rupture of the somatopleure, due in turn to abnormal involution of the right umbilical vein; while for Hoyme et al. , the defect and subsequent intestinal herniation were due to the rupture of the right vitelline artery in the umbilical region, which would produce infarction and necrosis at the base of the cord. Considering that the umbilical vein does not drain into the mesoderm of the umbilical region and that it is the dorsolateral aortic branches and not the vitelline arteries which supply the abdominal wall, both hypotheses were discarded. However, Lubinsky proposed a dual vascular and thrombotic model. The normal involution of the right umbilical vein leaves space to the umbilical ring's right, susceptible to a thrombotic event when estrogen levels are elevated, as occurs in very young mothers. In this case, the thrombus could damage the cell growth of the adjacent tissue and allow herniation of the abdominal viscera.

Although Shaw's hypothesis did not take into account the genetic and epidemiological differences between the two malformations, nor did it resolve questions such as the reason for the presence of normal skin between the umbilical cord and the wall defect, nor the causes of the rupture, it was retaken in 1996 by Kluth and Lambrecht . They argued that gastroschisis resulted from the rupture of a small omphalocele.

In 2007, almost a decade later, Feldkamp et al. , proposed that gastroschisis resulted from the abnormal fusion in the midline of the asymmetric body folds, which prevented the incorporation of the yolk sac into the fixation pedicle and, therefore, the formation of the intestine within the abdominal cavity. Furthermore, they explained the right lateral position of gastroschisis based on the tendency of the yolk sac to shift to the right of the fixation pedicle. Later, although Stevenson et al. , affirmed that gastroschisis was independent of the umbilical cord, they contested that its cause was a defective folding and postulated that the non-fusion of the yolk sac and its vessels with the fixation pedicle caused that, at the right side of the umbilical ring, a new perforation was created through which the intestine was extruded into the amniotic cavity. They also explained this right lateral position of the defect as a result of the slight displacement of the yolk sac to this side, as well as the presence of the heart and the more accelerated growth of the left lateral wall.

More recently, while investigating stillbirths with gastroschisis, Rittler et al. , reported detachment of the umbilical cord towards the right side of the ring, leaving a space for the gut evisceration. The malformation was caused by the defective union between the cord and the ring, possibly due to amnion weakness, vascular alterations, or insufficient tissue development in the periumbilical region.

Returning to the ideas of Shaw , Bargy and Beaudoin proposed that the cause of gastroschisis was the rupture of the amnion that surrounds the eviscerated intestine during physiological umbilical hernia, which could be caused by teratogenic agents, following the observation of the vacuolar changes in the amniotic cells of the human embryos that they examined. The prenatal rupture of the physiological hernia was once again emphasized as the cause of gastroschisis by Beaudoin , who additionally discarded the hypothesis that it was independent of the umbilical cord.

Although Bargy and Beaudoin , Beaudoin and Opitz considered that gastroschisis, rather than being due to a defect in the abdominal wall, was caused both by a failure in the closure of the umbilical ring, prior to the return of the physiological hernia to the abdominal cavity, as for the rupture of the amniotic membrane, it has not been possible to reach a conclusive agreement about its true origin (Table 1).

Table 1

Summary of the most relevant hypotheses about the origin of gastroschisis. The data is displayed chronologically

Author	Hypothesis
Duhamel 19	Altered differentiation in somatopleural mesenchyme and subsequent defective growth of the lateral abdominal wall and intestinal herniation, caused by teratogenic exposure at week 4
Shaw 20	Rupture of the amnion at the base of the umbilical cord during the period of physiological herniation (weeks 6-10); or delayed closure of the umbilical ring
De Vries 21	Abnormal differentiation of the mesenchyme of the umbilical region and subsequent rupture of the adjacent body wall, caused by abnormal involution of the right umbilical vein
Hoyme et al. 22	Infarction and subsequent necrosis at the base of the umbilical cord, after disruptive changes in the right vitelline artery
Kluth and Lambrecht 24	Altered development of the umbilical cord, which causes the appearance of a small omphalocele and its subsequent rupture
Feldkamp et al. 8	Defect resulting from abnormal folding of the ventral body wall, which allows extrusion of the intestine
Stevenson et al. 10	Failure to incorporate the yolk sac and its vessels into the umbilical cord so that they are included within a second hole, outside the area of ​​closure of the abdominal wall
Rittler et al. 25	Defective umbilical ring, through the margin of which evisceration of the abdominal organs occurs, probably due to a deficiency in the deposition of cells at the site of transition between the amnion and the abdominal wall
Lubinsky 23	Thrombotic event adjacent to the umbilical ring, located in the space generated by the atresia of the right umbilical vein
Bargy and Beaudoin 18	Rupture of the amnion due to teratogens, located at the level of the flaccid part of the umbilical cord, during the period of physiological umbilical hernia
Beaudoin 26	Rupture of the amnion of multifactorial origin, which likely occurs at week 8
Opitz et al. 27	Midline defect involving the canal and umbilical ring, with an absence of closure or rupture of the amnion that covers the area between the cord and the edge of the ring

Etiology

In the last decade, many reports have been published on the role of genetic and non-genetic factors in the genesis of gastroschisis. Although there is no absolute certainty about the genetic origin of the malformation, information is available about family cases of twins and distant relatives , , . Through a systematic review of population studies, Salinas-Torres et al. , found associated chromosomal anomalies and defects, with an isolated frequency of 82.1%. The prevalence of concurrent anomalies was 17.9%, the most frequent cardiovascular and digestive ones. Regarding chromosomal abnormalities (trisomies 13, 18, and 21), the prevalence was more significant than 3%. In the involved chromosomes, they postulated some regions significantly associated with critical biological processes for the pathogenesis of the malformation, such as vascular alterations, thrombosis and mesodermal deficiency. On chromosome 13, they identified the regions 13q12.3 (FLT1), 13q22.1 (KLF5), 13q22.3 (EDNRB) and 13q34 (COL4A1, COL4A2, F7, F10), involved in the regulation of blood pressure, angiogenesis and coagulation; on chromosome 18, the 18q21.33 (SERPINB), 18q22.1 (CDH7, CDH19) (KRTAP (21q22.11 and 21q22.3) regions, involved with the regulation of endopeptidase activity and with calcium-dependent intercellular interactions; and on chromosome 21, regions 21q22.11 and 21q22.3 (KRTAP), related to keratinization processes.

Using bioinformatics tools and from genes co-segregated with gastroschisis, it has also been possible to recognize pathogenetic pathways involved in the closure of the ventral abdominal wall, which suggests that the abnormality could result from the interaction between biological and molecular mechanisms and genetic predisposition during the first ten weeks of development . In this same line of reasoning, Feldkamp et al. , through shared genomic segment analysis, identified heritable chromosomal segments in high-risk multigenerational pedigrees, thus supporting the concept of the existence of genetic susceptibility.

Early maternal age appears to be the main non-genetic risk factor. However, taking into account that until a few decades ago women were mothers at an early age but there was no growing global prevalence that the malformation currently shows , maternal age must be considered simultaneously with other prevalent factors in very young women, related to exposure to various exogenous agents such as tobacco, alcohol or illicit drugs, as well as the early initiation of sexual activity and the acquisition of genitourinary infections. In this regard, epidemiological findings have shown that infections acquired shortly before or during the first trimester of gestation, such as urinary and sexually transmitted infections, are similarly associated with gastroschisis, possibly through a pathway that involves the immune response - . In a case-control study, Feldkamp et al. , reported that the risk of malformation doubled and even increased up to 25 times in the case of maternal age less than 20 years or smoking. Consequently, they associated the increased risk of gastroschisis with genitourinary infections and young maternal age.

Infectious agents

Feldkamp et al. reported that, among the pathogens that cause sexually transmitted infections, Chlamydia trachomatis was the most frequent in the mothers of the group of cases they studied, which they explained as the result of the particular affinity of the pathogen for columnar epithelial cells of cervical ectropion in adolescent women, pregnant women and those taking estrogen contraceptives. It is worth noting that these columnar cells become squamous with increasing age, which decreases the pathogen-cell affinity and the probability of infection. The results of Feldkamp et al. differ from those previously published by Parker et al. , for the first trimester of gestation, in that the latter found no association between reactivity in terms of IgG against the pathogen or against the chlamydial heat shock protein CHP60, which should reflect the chronicity of the infection with Chlamydia trachomatis.

Ahrens et al. , reported an elevated risk of gastroschisis during the first trimester of pregnancy, associated with the use of antiherpetic drugs such as acyclovir, valacyclovir or famciclovir, a risk that was similar in magnitude to that which has been associated with genital herpes untreated. However, they noted that the observed medication-risk association was possibly affected by the infection itself as a confounding factor. Later, Werler et al. , postulated that the genuine risk factor for gastroschisis was maternal reactivity to herpes simplex viruses 1 and 2, Epstein Barr, and cytomegalovirus during early gestation. They showed that the risk of gastroschisis was not increased in the presence of IgG against herpes simplex virus 1, nor of IgM or IgG against cytomegalovirus and that, although primary infection with Epstein Barr was not associated with gastroschisis, it did occur between IgM and IgG against Epstein Barr viruses and herpes simplex 2. Based on these findings, they suggested that primary infections with Epstein Barr viruses, herpes simplex 1 or 2, or cytomegalovirus during the first trimester of pregnancy did not appear to be associated with the risk of gastroschisis, and that the genuine risk factor for the development of the malformation was the reactivation of infections with the Epstein Barr virus and herpes simplex 2.

Stress as an etiological factor

In addition to genetic and chromosomal alterations and infectious agents, other factors have been involved in the pathogenesis of the malformation. Apparently, there is an association with exposure to herbicides , or pesticides , , radiation , use of drugs such as opioids , , antihyperthyroid or antiasthmatics , nutritional factors such as high preconception caloric intake plus a deficiency of methionine and threonine , a deficient intake of folic acid , and even with adverse maternal psychosocial conditions , .

As a consequence of the great diversity of risk factors that have been implicated in the etiology of gastroschisis, the idea of ​​a possible existence of a shared pathogenic pathway is better supported, the activation of which could induce oxidative damage in response to the stress generated by these factors - . It has been shown that the oxidative imbalance resulting from excessive production of reactive oxygen species or a weakness of the antioxidant system can negatively affect the early development of the embryo since recently formed and actively proliferating cells are especially vulnerable to deleterious effects of these chemicals on DNA, which can cause not only congenital abnormalities, but also early abortion, preeclampsia, and intrauterine growth restriction , .

Considering that the risk of suffering from the malformation seems to increase with the sum of exposures to different causative factors, Werler et al. evaluated 16 different stressors associated with the risk of gastroschisis in a case-control study during the first trimester of pregnancy, such as fever, genitourinary infections, medications (anti-herpes, bronchodilators, opioids, aspirin, ibuprofen, oral contraceptives), illicit drugs, alcohol and cigarettes, among others; they found that, in the group of cases, the number of exposures was significantly higher, with an estimated risk up to 3.6 times higher than in the control group, which supports the hypothesis that the common denominator of gastroschisis risk factors is the induction of the inflammatory and oxidative response. It is worth noting that in this study, the accumulation of exposures did not take into account the strong inverse association that had previously been described between maternal age and the risk of malformation.

Some epidemiological considerations

The frequency of gastroschisis has shown an increasing global trend during the last decades. In the 1960s, the incidence was 0.06-0.8/10,000 ; and currently, it has reached values ​​of 4.5-5.1/10,000 . In the United States of America, Stallings et al. , by analyzing the data provided by the National Birth Defects Prevention Network (NBDPN), during the period 2012-2016, reported a global prevalence of 4.3/10,000 live births, almost three times more than that corresponding to the period 1998-2013. However, although the global trend has continued to rise over time, some studies indicate that it could reverse a decrease in some countries. In this sense, in the United States of America, Clark et al. , estimated a decrease to 3.3/10,000, noting that they only examined data from infants hospitalized in pediatric care units. Similarly, Li et al. , reported that, in 14 cities of a province of China, the prevalence decreased to 2.30/10,000 in 2006-2015, after having increased from 1.6 in 1986-1987 to 2.54/10,000 in the period 1996-2007. In Latin America, it is estimated that in Colombia the prevalence has shown a decreasing trend, from 3.26 in 2018, to 2.09 in 2020, despite that in the 2015-2017 period it had increased from 1.92 to 3.4/10,000; this in contrast to the reported prevalence of 9.59/10,000 for other countries in the region , .

The strengthening of the surveillance programs for congenital malformations in all the countries of the world will make it possible to confirm whether the decrease above in prevalence corresponds to an isolated event or if, on the contrary, it can be attributed to more remarkable regional development, associated with less risk of harmful environmental exposures or, with socioeconomic conditions of better access to health and education.

Conclusions

The information obtained in both human beings and animal models indicates that the origin of gastroschisis must be sought in the defective closure of the umbilical ring, as well as in the rupture of the amnion; and, that these two events could occur as a consequence of the resulting oxidative damage of the activation of a common pathogenic pathway in which more than one factor with stress inducing potential converges and, perhaps, simultaneously with some type of genetic predisposition in the affected embryos. It is therefore feasible that the deepening of the biochemical and immunological aspects of this stress-inducing pathogenic pathway, as well as the search for regulatory genes and proteins, may shortly contribute to clearing up the uncertainty about the etiology of the malformation, especially in cases of family recurrences.

It is also worthwhile that the decrease in the global prevalence rate of the malformation reported in some countries be an object of further study to establish whether there are population factors involved.

Contribución del estudio

Introducción

La gastrosquisis es una anomalía congénita del desarrollo de la pared corporal ventral, descrita por primera vez en 1733 ,) caracterizada por la presencia de un orificio de menos de 2 cm de diámetro en la pared abdominal, que permite la evisceración de las asas intestinales y a veces, de parte del colon y de otros órganos. Debido a que no está rodeado por amnios, el intestino queda expuesto en forma directa al líquido amniótico, con la consecuente edematización y posible daño de la capa seromuscular. La evisceración explica también los elevados niveles séricos maternos de α-fetoproteína, mayores aún que en caso de onfalocele . Dependiendo de la extensión del defecto, la reducción quirúrgica puede efectuarse inmediatamente después del nacimiento con el fin de evitar pérdida térmica y por evaporación a través de los órganos expuestos o bien, en forma gradual, hasta su cierre completo, modalidad que ha mostrado una tasa global de supervivencia de más del 90% .

La gastrosquisis se presenta en forma predominante a la derecha de la inserción del cordón umbilical. En raras ocasiones puede estar situada al lado izquierdo ,, pero siempre, en contraste con la localización sobre la línea media de otras anormalidades de la pared corporal ventral, como onfalocele, ectopia del corazón, extrofia de la vejiga y la cloaca, pentalogía de Cantrell y complejo extremidad-pared corporal ,,.

Otras malformaciones pueden ocurrir en forma simultánea con la gastrosquisis -en un 10-20% de los casos- especialmente en el tracto gastrointestinal, como malrotación, vólvulo, estenosis y atresia ,. Más raras aún, son otro tipo de comorbilidades, como defectos del tubo neural o del diafragma, ectopia cordis o enfermedad cardiaca congénita .

Con el fin de explicar por qué la prevalencia de la malformación ha mostrado una tendencia global creciente en las últimas décadas, en especial en madres jóvenes y/o con historial de consumo de alcohol y tabaco durante la gestación, se han efectuado múltiples estudios que sugieren la participación de diversos factores medioambientales y de predisposición genética, como causa importante de riesgo ,-. No obstante y a pesar de la diversidad de factores implicados, a la fecha no existe una evidencia concluyente acerca de la causa de la malformación.

Formación de la pared corporal ventrolateral y del intestino primitivo

Los pliegues corporales laterales que dan origen a la pared corporal ventrolateral se forman a partir de la somatopleura, durante la tercera semana de desarrollo. Externamente, los pliegues están recubiertos por el ectodermo que descansa sobre la hoja somática del mesodermo lateral, en la que se encuentran células somíticas. Internamente los pliegues están revestidos por mesotelio muy fino y delgado (Figura 1 A-B ).

Figura 1

Desarrollo embrionario durante la tercera y la cuarta semanas. Secciones transversales. A. Hacia el final de la tercera semana de desarrollo, la placa lateral del mesodermo se bifurca en dos hojas: una, subyacente al ectodermo no neural y la otra, alrededor del endodermo que reviste al saco vitelino. B. El espacio delimitado por las dos hojas derivadas de la placa lateral del mesodermo da origen al celoma intraembrionario. En este momento, inicio de la cuarta semana de desarrollo, es posible observar los dos pliegues corporales laterales, cada uno de los cuales está constituido por la hoja somática del mesodermo lateral y por ectodermo no neural. C. El crecimiento de los dos pliegues corporales laterales y su desplazamiento en dirección ventral hacen que, a mediados de la cuarta semana, se aproximen hacia la línea media. D. Al final de la cuarta semana, los dos pliegues se fusionan y forman la pared corporal ventrolateral. Como resultado del plegamiento, el saco vitelino se introduce dentro de la cavidad corporal del embrión y da origen al intestino primitivo

Finalizando la tercera semana, los pliegues comienzan a crecer en dirección ventral para aproximarse hacia la línea media, donde se fusionan al terminar la cuarta semana (Figura 1 C-D ), en un proceso que involucra fuerzas resultantes de la proliferación y crecimiento del ectodermo no neural, y de la división celular y la producción de matriz extracelular mesodérmica . En adición, algunas células del esclerotoma y del miotoma que han emigrado desde la región abaxial somítica hacia la hoja somática del mesodermo lateral, se diferencian para dar origen al primordio de los cartílagos costales y de la musculatura de las extremidades y la pared ventral, generando fuerzas que contribuyen a la fusión de los pliegues laterales y, por tanto, a la formación de la pared corporal ventrolateral .

Simultáneamente con la aparición y posterior fusión de los pliegues corporales laterales, se origina la esplacnopleura, tejido derivado del endodermo y de la hoja esplácnica del mesodermo lateral que revisten al saco vitelino. Cuando este saco se introduce dentro del celoma intraembrionario para formar el intestino primitivo, la esplacnopleura se diferencia en los tejidos que conforman la pared intestinal y el mesenterio ,) (Figura 1 C-D ).

A medida que el intestino crece en dirección ventral dentro del celoma intraembrionario, los pliegues corporales laterales se fusionan en la línea media, cerrando las paredes torácica y abdominopélvica y dejando por fuera del embrión al conducto onfalomesentérico, remanente del saco vitelino ,. Este conducto queda entonces incorporado al pedículo de fijación, en estrecha proximidad con los vasos umbilicales. El cordón umbilical así formado comprende dos compartimentos: uno izquierdo vascular para los vasos umbilicales y uno derecho flácido, para el conducto onfalomesentérico . Es este último compartimento hacia donde protruye el asa intestinal primitiva durante la sexta semana, en la llamada hernia umbilical fisiológica. En su interior crece y se desarrolla, lo que da como resultado la formación de la parte distal del duodeno, las asas yeyunoileales y la mayor parte del colon. En forma simultánea, el asa intestinal primitiva debe rotar inicialmente 90° en sentido antihorario y, hacia la duodécima semana -cuando el intestino ya está completamente formado e inicia su retorno a la cavidad abdominal- 180° más, también en sentido antihorario, lo que permite la colocación mesentérica dentro de dicha cavidad .

El proceso de cierre de la pared corporal ventral puede sufrir interrupción entre la tercera y la cuarta semana de desarrollo, como consecuencia de la fusión defectuosa de los pliegues corporales laterales en la línea media ,,. Sin embargo, tal interrupción debe ser ubicada entre la octava y la undécima semana, considerando que para que ocurra gastrosquisis, se requiere que el intestino medio esté previamente herniado y el cordón umbilical completamente formado, especialmente en su compartimento vascular .

Origen de la gastrosquisis

Eventos anatómicos

Hasta la década pasada se afirmó que la gastrosquisis era una malformación independiente del cordón umbilical y que compartía con las demás anomalías congénitas de la pared corporal ventral, exceptuando al onfalocele, un mecanismo embrionario común asociado con la fusión defectuosa de los pliegues corporales laterales, como causante del cierre anormal de las cavidades torácica y abdominopélvica. Para el onfalocele, se planteaba una falla en el retorno de las asas intestinales desde el celoma umbilical hacia la cavidad abdominal, después de la herniación fisiológica que normalmente debe ocurrir entre la sexta y la duodécima semana de desarrollo ,.

En acuerdo con estas premisas, como resultado de una exposición teratogénica durante la cuarta semana, la somatopleura afectada no se desarrollaba en forma normal, de manera que en la pared abdominal aparecía un orificio desprovisto de ectodermo, a través del cual protruía el intestino . En ese momento no se propuso un teratógeno implicado, ni tampoco se explicó por qué afectaba en forma exclusiva a un área tan pequeña como la del orificio. Más adelante se planteó un mecanismo común para explicar el origen de la gastrosquisis y el onfalocele. Se propuso que, si bien ambas entidades aparecían como consecuencia de la herniación umbilical fisiológica, en el caso de la gastrosquisis ocurría ruptura del amnios y, por tanto una exposición al líquido amniótico, haciendo notar además, que en la gastrosquisis los músculos rectos abdominales están en posición normal, a cada lado de la ubicación central del defecto .

Las alteraciones vasculares también han sido postuladas como causantes de la gastrosquisis. De Vries sugirió que el defecto podría ser generado por debilidad y consiguiente ruptura de la somatopleura, debida a su vez a la involución anormal de la vena umbilical derecha, mientras que, para Hoyme et al., el defecto y la subsiguiente herniación intestinal obedecían a la ruptura de la arteria vitelina derecha en la región umbilical, lo que produciría infarto y necrosis en la base del cordón. Considerando que la vena umbilical no drena al mesodermo de la región umbilical y de que son las ramas aórticas dorsolaterales y no las arterias vitelinas las que irrigan la pared abdominal, ambas teorías fueron descartadas. Sin embargo, Lubinsky propuso un modelo dual vascular y trombótico, en el cual la involución normal de la vena umbilical derecha deja un espacio a la derecha del anillo umbilical, susceptible de sufrir un evento trombótico cuando los niveles de estrógenos están elevados, como ocurre en madres muy jóvenes. En este caso, el trombo podría lesionar el crecimiento celular del tejido adyacente y permitir la herniación de las vísceras abdominales.

A pesar de que la teoría de Shaw no tuvo en cuenta las diferencias genéticas y epidemiológicas existentes entre las dos malformaciones ni resolvió interrogantes como el porqué de la presencia de piel normal entre el cordón umbilical y el defecto de la pared, ni tampoco las causas de la ruptura, fue retomada en 1996 por Kluth y Lambrecht , quienes sostuvieron que la gastrosquisis era el resultado de la ruptura de un onfalocele pequeño.

En 2007, casi una década después, Feldkamp et al., propusieron que la gastrosquisis resultaba de la fusión anormal en la línea media de los pliegues corporales asimétricos, lo que impedía la incorporación del saco vitelino al pedículo de fijación y, por tanto, la formación del intestino dentro de la cavidad abdominal. Ellos explicaron la posición lateral derecha de la gastrosquisis con base en la tendencia del saco vitelino a desplazarse hacia la derecha del pedículo de fijación. Más adelante Stevenson et al, si bien afirmaron que la gastrosquisis era independiente del cordón umbilical, rebatieron que su causa fuese un plegamiento defectuoso, y postularon que la no fusión del saco vitelino y sus vasos con el pedículo de fijación hacían que al lado derecho del anillo umbilical se creara una nueva perforación a través de la cual el intestino era extruido hacia la cavidad amniótica. Esta posición lateral derecha del defecto fue también explicada por ellos como resultado del leve desplazamiento del saco vitelino hacia este lado, así como de la presencia del corazón y del crecimiento más acelerado de la pared lateral izquierda.

Más recientemente, Rittler et al., investigando en mortinatos con gastrosquisis, reportaron el desprendimiento del cordón umbilical hacia el lado derecho del anillo, lo que dejaba un espacio para la evisceración del intestino. Para ellos, la malformación era provocada por la unión defectuosa entre el cordón y el anillo, debido posiblemente a la debilidad del amnios, a alteraciones vasculares o a un insuficiente desarrollo tisular en la región periumbilical.

Retomando las ideas de Shaw , Bargy y Beaudoin propusieron que la causa de la gastrosquisis era la ruptura del amnios que rodea al intestino eviscerado durante la hernia umbilical fisiológica, la que podría ser causada por agentes teratógenos, en concordancia con la observación de los cambios vacuolares en las células amnióticas de los embriones humanos que ellos examinaron. La ruptura prenatal de la hernia fisiológica fue enfatizada una vez más como causante de la gastrosquisis por Beaudoin , quien descartó de paso la teoría de que era independiente del cordón umbilical.

Si bien Bargy y Beaudoin , Beaudoin ) y Opitz consideraron que la gastrosquisis, antes que deberse a un defecto de la pared abdominal, era provocada tanto por una falla en el cierre del anillo umbilical, previa al retorno de la hernia fisiológica a la cavidad abdominal, como por la ruptura de la membrana amniótica, no se ha logrado llegar a un acuerdo concluyente acerca de su verdadero origen (Tabla 1).

Tabla 1

Resumen de las hipótesis más relevantes sobre el origen de la gastrosquisis. Los datos son mostrados cronológicamente

Autor	Hipótesis
Duhamel 19	Diferenciación alterada en el mesénquima somatopleural y subsiguiente crecimiento defectuoso de la pared abdominal lateral y herniación intestinal, causada por exposición teratogénica en la semana 4
Shaw 20	Ruptura del amnios en la base del cordón umbilical durante el periodo de herniación fisiológica (semanas 6-10) o retraso en el cierre del anillo umbilical
De Vries 21	Diferenciación anómala del mesénquima de la región umbilical y subsiguiente ruptura de la pared corporal adyacente, causada por involución anormal de la vena umbilical derecha
Hoyme et al22	Infarto y posterior necrosis en la base del cordón umbilical, posteriores a cambios disruptivos en la arteria vitelina derecha
Kluth y Lambrecht 24	Desarrollo alterado del cordón umbilical, lo que provoca la aparición de un onfalocele de un tamaño pequeño y su posterior ruptura
Feldkamp et al8	Defecto resultante de un plegamiento anormal de la pared corporal ventral, que permite la extrusión del intestino
Stevenson et al10	Falla en la incorporación del saco vitelino y sus vasos al cordón umbilical, de modo que quedan incluidos dentro de un segundo orificio, por fuera del área de cierre de la pared abdominal
Rittler et al25	Anillo umbilical defectuoso, a través de cuyo margen ocurre la evisceración de los órganos abdominales, probablemente debido a deficiencia en el depósito de células en el sitio de transición entre el amnios y la pared abdominal
Lubinsky 23	Evento trombótico adyacente al anillo umbilical, localizado en el espacio generado por la atresia de la vena umbilical derecha
Bargy y Beaudoin 18	Ruptura del amnios debida a teratógenos, localizada a nivel de la parte flácida del cordón umbilical, durante el período de la hernia umbilical fisiológica
Beaudoin 26	Ruptura del amnios de origen multifactorial, de ocurrencia probable en la semana 8
Opitz et al27	Defecto de la línea media que compromete al canal y al anillo umbilical, con ausencia de cierre o con ruptura del amnios que cubre el área entre el cordón y el borde del anillo

Etiología

En la última década ha sido publicada una plétora de reportes sobre el papel de factores genéticos y no genéticos en la génesis de la gastrosquisis. Si bien no existe una certeza absoluta acerca del origen genético de la malformación, se dispone de información acerca de casos familiares de gemelos y de parientes lejanos ,,. Mediante una revisión sistemática de estudios poblacionales, Salinas-Torres et al encontraron anomalías y defectos cromosómicos asociados, con una frecuencia de ocurrencia aislada de 82.1%. La prevalencia de las anomalías concurrentes fue del 17.9% y de ellas, las más frecuentes fueron las cardiovasculares y las digestivas. Con relación a las anomalías cromosómicas (trisomías 13, 18 y 21), la prevalencia fue mayor al 3%. En los cromosomas involucrados, ellos postularon algunas regiones asociadas de manera significativa con procesos biológicos críticos para la patogénesis de la malformación, como alteraciones vasculares, trombosis y deficiencia mesodérmica. En el cromosoma 13, identificaron las regiones 13q12.3 (FLT1), 13q22.1 (KLF5), 13q22.3 (EDNRB) y 13q34 (COL4A1, COL4A2, F7, F10), implicadas en regulación de la presión sanguínea, angiogénesis y coagulación; en el cromosoma 18, las regiones 18q21.33 (SERPINB), 18q22.1 (CDH7, CDH19) (KRTAP (21q22.11 y 21q22.3), involucradas con la regulación de la actividad endopeptidasa y con interacciones intercelulares calcio-dependientes y, en el cromosoma 21, las regiones 21q22.11 y 21q22.3 (KRTAP), relacionadas con procesos de queratinización.

Mediante herramientas bioinformáticas y a partir de genes cosegregados con la gastrosquisis, también ha sido posible reconocer vías patogenéticas implicadas en el cierre de la pared abdominal ventral, lo que sugiere que la anomalía podría resultar de la interacción entre mecanismos biológicos y moleculares y la predisposición genética, durante las diez primeras semanas del desarrollo . En esta misma línea de razonamiento, Feldkamp et al., mediante análisis de segmento genómico compartido, identificaron segmentos cromosómicos heredables en pedigríes multigeneracionales de alto riesgo, apoyando así el concepto de la existencia de la susceptibilidad genética.

La edad materna temprana parece ser el principal factor de riesgo no genético. Sin embargo, teniendo en cuenta que hasta hace unas pocas décadas las mujeres eran madres a edades tempranas y no existía la prevalencia global creciente que en la actualidad muestra la malformación , la edad materna debe ser considerada simultáneamente con otros factores prevalentes en mujeres muy jóvenes, relacionados con exposición a diversos agentes exógenos como tabaco, alcohol o drogas ilícitas, así como con el inicio temprano de la actividad sexual y la adquisición de infecciones genitourinarias. A este respecto, hallazgos epidemiológicos han mostrado que, infecciones adquiridas poco tiempo antes o durante el primer trimestre de la gestación, como las urinarias y las de transmisión sexual, están asociadas en forma similar con la gastrosquisis, posiblemente a través de una vía que involucra a la respuesta inmune -. En un estudio de casos y controles, Feldkamp et al reportaron que el riesgo de la malformación se duplicaba y aún aumentaba hasta 25 veces, en caso de edad materna inferior a 20 años o tabaquismo. En consecuencia, asociaron el incremento en el riesgo de gastrosquisis con la presencia de infecciones genitourinarias y edad materna juvenil.

Agentes infecciosos

Feldkamp et al. reportaron que, entre los agentes patógenos causantes de infecciones de transmisión sexual, la Chlamydia tracomatis era el más frecuente en las madres del grupo de casos que estudiaron, lo que explicaron como el resultado de la especial afinidad del patógeno por las células epiteliales columnares del ectropión cervical de las mujeres adolescentes, las gestantes y de aquellas que toman contraceptivos con estrógenos. Vale la pena anotar que estas células columnares se convierten en escamosas a medida que aumenta la edad, lo que hace que disminuya la afinidad patógeno-célula, así como la probabilidad de infección. Los resultados de Feldkamp et al difieren de los publicados previamente por Parker et al para el primer trimestre de la gestación, en que estos últimos no encontraron asociación entre la reactividad en términos de IgG contra el patógeno o contra la proteína clamidial de choque térmico CHP60, la cual debería reflejar la cronicidad de la infección con Chlamydia tracomatis.

Ahrens et al., informaron sobre un riesgo elevado de gastrosquisis durante el primer trimestre de la gestación, asociado con el uso de medicamentos antiherpéticos como acyclovir, valacyclovir o famciclovir, riesgo que fue semejante en magnitud al que ha sido asociado con el herpes genital no tratado, aunque advirtieron que la asociación medicación-riesgo observada estaba posiblemente afectada por la propia infección como factor de confusión. Más adelante, Werler et al postularon que el verdadero factor de riesgo para la gastrosquisis era la reactividad materna a los virus de herpes simplex 1 y 2, Epstein Barr y citomegalovirus, durante la gestación temprana. Ellos demostraron que el riesgo de gastrosquisis no aumentaba en presencia de IgG contra el virus de herpes simplex 1, ni de IgM o IgG contra citomegalovirus y que, aunque la infección primaria con Epstein Barr no tenía asociación con la gastrosquisis, sí la había entre IgM e IgG contra los virus de Epstein Barr y herpes simplex 2. Con base en estos hallazgos, sugirieron que las infecciones primarias con los virus de Epstein Barr, herpes simplex 1 o 2 o citomegalovirus durante el primer trimestre de la gestación no parecían estar asociadas con el riesgo de gastrosquisis y que el verdadero factor de riesgo para el desarrollo de la malformación era la reactivación de las infecciones con los virus de Epstein Barr y herpes simplex 2.

El estrés como factor etiológico

Además de las alteraciones genéticas, cromosómicas, y los agentes infecciosos, otros factores han sido involucrados en la patogénesis de la malformación. Al parecer, existe asociación con la exposición a herbicidas ,) o pesticidas ,, con la radiación , con el uso de medicamentos como opioides ,, antihipertiroideos o antiasmáticos , con factores nutricionales como la elevada ingesta calórica preconcepcional con déficit de metionina y treonina o la ingesta deficiente en ácido fólico y aún, con condiciones psicosociales maternas adversas ,.

Como consecuencia de la gran diversidad de factores de riesgo que han sido implicados en la etiología de la gastrosquisis, está mejor sustentada la idea de una posible existencia de una vía patogénica compartida, cuya activación podría inducir un daño oxidativo en respuesta al estrés generado por dichos factores -. Ha sido demostrado que el desequilibrio oxidativo resultante de una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno o de debilidad del sistema antioxidante puede afectar negativamente el desarrollo temprano del embrión, debido a que las células recientemente formadas y en activa proliferación son especialmente vulnerables a los efectos deletéreos de dichas especies sobre el ADN, lo que puede causar no solo anormalidades congénitas, sino también aborto temprano, preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino -.

En consideración a que el riesgo de sufrir la malformación parece aumentar con la sumatoria de las exposiciones a diferentes factores causantes, Werler et al., evaluaron en un estudio de casos y controles durante el primer trimestre de la gestación, 16 estresores diferentes asociados con riesgo de gastrosquisis, como fiebre, infecciones genitourinarias, medicamentos (antiherpéticos, broncodilatadores, opioides, aspirina, ibuprofeno, anticonceptivos orales), drogas ilícitas, alcohol y cigarrillo entre otros, y hallaron que, en el grupo de casos, el número de exposiciones fue significativamente mayor, con un riesgo estimado hasta 3.6 veces mayor que en el grupo control, lo que apoya la hipótesis de que el común denominador de los factores de riesgo de gastrosquisis es la inducción de la respuesta inflamatoria y oxidativa. Vale la pena resaltar que en este estudio, la acumulación de exposiciones no tuvo en cuenta la fuerte asociación inversa que previamente había sido descrita entre la edad materna y el riesgo de la malformación .

Algunas consideraciones epidemiológicas

La frecuencia de la gastrosquisis ha mostrado una tendencia global ascendente durante las últimas décadas. En la década de los años 60, la incidencia fue 0.06-0.8/10,000 y en la actualidad ha alcanzado valores de 4.5-5.1/10,000 . En Estados Unidos de América, Stallings et al, mediante análisis de los datos provistos por los programas de vigilancia de defectos congénitos del National Birth Defects Prevention Network (NBDPN) durante el periodo 2012-2016, reportaron una prevalencia global de 4.3/10,000 nacidos vivos, casi tres veces más que la correspondiente al periodo 1998-2013. Sin embargo, aunque la tendencia mundial se ha mantenido en ascenso a lo largo del tiempo, algunos estudios indican que podría estar revirtiendo hacia una disminución en algunos países. En este sentido, en Estados Unidos de América, Clark et al estimaron un descenso a 3.3/10,000, aunque haciendo notar que solo examinaron los datos de infantes hospitalizados en unidades de cuidado pediátrico. De manera semejante, Li et al informaron que, en 14 ciudades de una provincia de China, la prevalencia disminuyó a 2.30/10,000 en el periodo 2006-2015, después de haber aumentado desde 1.6 en 1986-1987 hasta 2.54/10,000 en el periodo 1996-2007. En Latinoamérica, se estima que en Colombia la prevalencia ha mostrado una tendencia a la disminución, de 3.26 en 2018, a 2.09 en 2020, después de que en el período 2015-2017 había aumentado de 1.92 a 3.4/10,000, en contraste con la prevalencia informada de 9.59/10,000 para otros países de la región ,.

El fortalecimiento de los programas de vigilancia de malformaciones congénitas en todos los países del orbe permitirá confirmar si la citada disminución de la prevalencia corresponde a un evento aislado o si, por el contrario, puede ser atribuido a un mayor desarrollo regional, asociado con un menor riesgo de exposiciones medioambientales nocivas o bien, con condiciones socioeconómicas de un mejor acceso a la salud y la educación.

Conclusiones

La información obtenida en seres humanos y en modelos animales apunta a que es en el cierre defectuoso del anillo umbilical y la ruptura del amnios donde se debe buscar el origen de la gastrosquisis y, a que estos dos eventos podrían ocurrir como consecuencia del daño oxidativo resultante de la activación de una vía patogénica común en la que converge más de un factor con potencial inductor de estrés y, eventualmente, en simultaneidad con algún tipo de predisposición genética en los embriones afectados. Es factible entonces que la profundización sobre los aspectos bioquímicos e inmunológicos de esta vía patogénica inductora de estrés, así como la búsqueda de genes y proteínas reguladoras, puedan en un futuro próximo contribuir a despejar la incertidumbre acerca de la etiología de la malformación, especialmente en los casos de recurrencias familiares.

También vale la pena que la disminución de la tasa de prevalencia global de la malformación que ha sido reportada en algunos países sea objeto de un mayor estudio, con la finalidad de establecer si existen factores poblacionales implicados.

1) What is the reason for this study?

There are several hypotheses about the etiology of gastroschisis, without a consensus having been reached to date. In addition, the prevalence of this congenital abnormality has shown in recent decades a worrying increase in most of the countries where it has been studied.

2) What are the most important results of the study?

Unlike previous research that has addressed the great diversity of risk factors involved in the etiology of gastroschisis individually, this manuscript collects evidence that supports the existence of a pathogenic pathway shared by these risk factors and possibly related to induction of stress response.

3) What do these results provide?

We report recent information about the pathogenesis of gastroschisis that includes both genetic and non-genetic factors, in addition to the traditionally accepted theories. This contribution is significant because it presents new criteria for the medical approach to such entity.

1) ¿Por qué se realizó este estudio?

Existen diversas hipótesis acerca de la etiología de la gastrosquisis, sin que hasta la fecha se haya llegado a un consenso. En adición, la prevalencia de la esta anormalidad congénita ha mostrado en las últimas décadas un preocupante aumento en la mayoría de los países donde ha sido estudiada.

2) ¿Cuáles fueron los resultados más relevantes del estudio?

A diferencia de investigaciones anteriores que han abordado la gran diversidad de factores de riesgo implicados en la etiología de la gastrosquisis de forma individual, este manuscrito recoge evidencias que sugieren la existencia de una única vía patogénica compartida por estos factores de riesgo y posiblemente relacionada con la inducción de respuesta al estrés.

3) ¿Qué aportan estos resultados?

Reportamos información reciente sobre la patogénesis de la gastrosquisis, la cual incluye factores genéticos y no genéticos, además de las teorías tradicionalmente aceptadas. Esta contribución es significativa porque presenta nuevos criterios para el abordaje médico de dicha entidad.