[A retrospective comparative study of haplotype hematopoietic stem cell transplantation and human leukocyte antigen-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of acute B-lymphocyte leukemia].

Objective: To investigate whether haplotype hematopoietic stem cell transplantation (haplo-HSCT) is effective in the treatment of pre transplant minimal residual disease (Pre-MRD) positive acute B lymphoblastic leukemia (B-ALL) compared with HLA- matched sibling donor transplantation (MSDT) .
Methods: A total of 998 patients with B-ALL in complete remission pre-HSCT who either received haplo-HSCT (n=788) or underwent MSDT (n=210) were retrospectively analyzed. The pre-transplantation leukemia burden was evaluated according to Pre-MRD determinedusing multiparameter flow cytometry (MFC) .
Results: Of these patients, 997 (99.9% ) achieved sustained, full donor chimerism. The 100-day cumulative incidences of neutrophil engraftment, platelet engraftment, and grades Ⅱ-Ⅳ acute graft-versus-host disease (GVHD) were 99.9% (997/998) , 95.3% (951/998) , and 26.6% (95% CI 23.8% -29.4% ) , respectively. The 3-year cumulative incidence of total chronic GVHD was 49.1% (95% CI 45.7% -52.4% ) . The 3-year cumulative incidence of relapse (CIR) and non-relapse mortality (NRM) of the 998 cases were 17.3% (95% CI 15.0% -19.7% ) and 13.8% (95% CI 11.6% -16.0% ) , respectively. The 3-year probabilities of leukemia-free survival (LFS) and overall survival (OS) were 69.1% (95% CI 66.1% -72.1% ) and 73.0% (95% CI 70.2% -75.8% ) , respectively. In the total patient group, cases with positive Pre-MRD (n=282) experienced significantly higher CIR than that of subjects with negative Pre-MRD [n=716, 31.6% (95% CI 25.8% -37.5% ) vs 14.3% (95% CI 11.4% -17.2% ) , P<0.001]. For patients in the positive Pre-MRD subgroup, cases treated with haplo-HSCT (n=219) had a lower 3-year CIR than that of cases who underwent MSDT [n=63, 27.2% (95% CI 21.0% -33.4% ) vs 47.0% (95% CI 33.8% -60.2% ) , P=0.002]. The total 998 cases were classified as five subgroups, including cases with negative Pre-MRD group (n=716) , cases with Pre-MRD<0.01% group (n=46) , cases with Pre-MRD 0.01% -<0.1% group (n=117) , cases with Pre-MRD 0.1% -<1% group (n=87) , and cases with Pre-MRD≥1% group (n=32) . For subjects in the Pre-MRD<0.01% group, haplo-HSCT (n=40) had a lower CIR than that of MSDT [n=6, 10.0% (95% CI 0.4% -19.6% ) vs 32.3% (95% CI 0% -69.9% ) , P=0.017]. For patients in the Pre-MRD 0.01% -<0.1% group, haplo-HSCT (n=81) also had a lower 3-year CIR than that of MSDT [n=36, 20.4% (95% CI 10.4% -30.4% ) vs 47.0% (95% CI 29.2% -64.8% ) , P=0.004]. In the other three subgroups, the 3-year CIR was comparable between patients who underwent haplo-HSCT and those received MSDT. A subgroup analysis of patients with Pre-MRD<0.1% (n=163) was performed, the results showed that cases received haplo-HSCT (n=121) experienced lower 3-year CIR [16.0% (95% CI 9.4% -22.7% ) vs 40.5% (95% CI 25.2% -55.8% ) , P<0.001], better 3-year LFS [78.2% (95% CI 70.6% -85.8% ) vs 47.6% (95% CI 32.2% -63.0% ) , P<0.001] and OS [80.5% (95% CI 73.1% -87.9% ) vs 54.6% (95% CI 39.2% -70.0% ) , P<0.001] than those of MSDT (n=42) , but comparable in 3-year NRM [5.8% (95% CI 1.6% -10.0% ) vs 11.9% (95% CI 2.0% -21.8% ) , P=0.188]. Multivariate analysis showed that haplo-HSCT was associated with lower CIR (HR=0.248, 95% CI 0.131-0.472, P<0.001) , and superior LFS (HR=0.275, 95% CI 0.157-0.483, P<0.001) and OS (HR=0.286, 95% CI 0.159-0.513, P<0.001) .
Conclusion: Haplo HSCT has a survival advantage over MSDT in the treatment of B-ALL patients with pre MRD<0.1% .

目前，单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）已被广泛用于恶性血液病的治疗[1]。尽管haplo-HSCT治疗急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）获得与同胞全相合造血干细胞移植（MSDT）相当的疗效，但由于haplo-HSCT后病毒感染发生率高等原因，MSDT仍是有移植适应证白血病患者的首选移植方式[2]–[4]。Nagler等[5]发现接受haplo-HSCT治疗的ALL患者移植后2年累积复发率（CIR）低于MSDT（HR＝0.66, P＝0.004），而haplo-HSCT后的高非复发死亡率（NRM）使低CIR未转化为生存优势[5]。我们前期研究发现，对于移植前微小残留病（Pre-MRD）阳性的AML和ALL患者而言，haplo-HSCT较MSDT具有生存优势[6]–[7]。此外，haplo-HSCT也在治疗恶性血液病[8]、难治/复发AML[9]以及霍奇金淋巴瘤[10]–[11]方面较MSDT具有生存优势。对接受haplo-HSCT或MSDT的ALL患者而言，Pre-MRD水平越高，移植后CIR也越高[12]–[14]。Zhao等[13]的研究提示haplo-HSCT有可能克服<0.1％的Pre-MRD对ALL患者移植预后的不良影响。尽管此前的研究提示haplo-HSCT治疗Pre-MRD阳性ALL患者较MSDT具有生存优势，但作者未进行亚组分析[6]。根据此前的研究[5]–[7],[14]–[16]，我们推测对于特定Pre-MRD水平的ALL患者而言，haplo-HSCT才能较MSDT显示出优势。为此，我们拟通过扩大患者数量来探讨haplo-HSCT是否较MSDT在治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）具有生存优势以及该优势是否受到Pre-MRD水平的影响。

病例与方法

1. 研究对象：本研究回顾性纳入了2009年6月至2018年6月在北京大学血液病研究所接受allo-HSCT、移植前处于血液学缓解（HCR）状态的998例B-ALL患者。供者选择[3],[6]：HLA相合同胞供者（MSD）作为首选；如果没有MSD，且无合适的无关供者（HLA-A、B、C、DR和DQ位点>8/10或HLA-A、B、DR位点>5/6），则选择单倍型供者。所有患者获得HCR后行2疗程巩固治疗后接受移植[3],[6]，本研究经北京大学人民医院伦理委员会批准，所有供、患者均签署知情同意书。

2. 移植方案：造血干细胞动员、移植物采集和回输、预处理方案和移植物抗宿主病（GVHD）预防及移植后MRD干预参见文献[6],[13]。

3. MRD检测：MRD检测的时间点包括移植前（预处理前4周）、移植后1、2、3、4.5、6、9和12个月，1年后每6个月评估1次MRD[6],[13]。检测方法：①应用白血病相关免疫表型和/或与正常骨髓细胞表型相鉴别的方法借助MFC评估MRD；②借助实时定量聚合酶链反应技术（Q-PCR）测定WT1或BCR/ABL等泛白血病和（或）白血病特异基因评估MRD。具体参见文献[6],[13]。

4. 随访：中位随访时间为44（0.4～135）个月。主要观察终点是白血病CIR；次要观察终点包括造血植入、Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD、慢性GVHD、NRM、无白血病生存（LFS）和总生存（OS）等。主要观察终点和次要观察终点的定义见文献[6],[13]。

5. 统计学处理：计数和计量资料用频率和中位数等进行描述统计。MSDT和haplo-HSCT组间供受者特征比较采用卡方检验或Fisher精确检验（分类变量）以及t检验或非参数检验。造血植入、急性和慢性GVHD、LFS以及OS等采用Kaplan-Meier进行描述和计算。单因素和多因素分析采用Cox模型进行统计，P<0.1的变量被纳入多因素分析。采用SPSS 19.0软件进行数据分析。NRM和CIR采用R软件进行竞争风险分析。

结果

1. 总体B-ALL患者的一般资料和移植结果：998例患者中男558例、女440例，中位年龄26（2～63）岁，其中Ph染色体阳性患者346例（34.7％）、移植前疾病状态≥第2次完全缓解（CR2）149例（14.9％）（表1）。所有患者均接受清髓预处理。全部998例中997例获得中性粒细胞植入，中位植入时间为移植后13（9～66）d，移植后100 d植入率为99.9％（997/998）；中位血小板植入时间为15（4～418）d，移植后100 d植入率为95.3％（951/998）。移植后100 d Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为26.6％（95％CI 23.8％～29.4％）。中位随访44（0.4～135）个月，3年慢性GVHD累积发生率为49.1％（95％CI 45.7％～52.4％），CIR为17.3％（95％CI 15.0％～19.7％），NRM为13.8％（95％CI 11.6％～16.0％）；3年LFS、OS率分别为69.1％（95％CI 66.1％～72.1％）、73.0％（95％CI 70.2％～75.8％）。

表1

接受allo-HSCT的998例急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）及163例移植前微小残留病（MRD）<0.1％患者的临床资料

临床特征	总体（998例）	移植前MRD < 0.1％
		haplo-HSCT（121例）	MSDT（42例）	统计量	P值
年龄［岁，M（范围）］	26（2～63）	26（4～58）	37（8～60）	−3.331	0.002
性别［例（％）］				0.080	0.778
男	558（55.9）	69（57.0）	25（59.5）
女	440（44.1）	52（43.0）	17（40.5）
Ph染色体［例（％）］				1.218	0.270
阳性	346（34.7）	58（47.9）	16（38.1）
阴性	652（65.3）	63（52.1）	26（61.9）
移植前疾病状态［例（％）］				1.661	0.286
CR1	849（85.1）	103（85.1）	39（92.9）
≥CR2	149（14.9）	18（14.9）	3（7.1）
移植前病程［月，M（范围）］	6.5（2.5～192.0）	6.0（3.0～69.5）	6.0（3.0～24.5）	−0.794	0.492
供受者性别组合［例（％）］				7.735	0.052
女供男	195（19.5）	25（20.7）	15（35.7）
女供女	144（14.4）	15（12.4）	9（21.4）
男供女	290（29.1）	37（30.6）	7（16.7）
男供男	369（36.9）	44（36.4）	11（26.2）
HLA位点不合［例（％）］				169.745	<0.001
0个位点	217（21.7）	2（1.7）	42（100）
1个位点	27（2.7）	0	0
2个位点	140（14.0）	18（14.9）	0
3个位点	614（61.5）	101（83.5）	0
供受者血型组合［例（％）］				3.638	0.303
相合	554（55.5）	68（56.2）	24（57.1）
主要不合	202（20.2）	31（25.6）	6（14.3）
次要不合	195（19.5）	17（14.0）	10（23.8）
主要不合+次要不合	47（4.7）	5（4.1）	2（4.8）
供受者关系［例（％）］				75.314	<0.001
父母供子女	447（44.8）	57（47.1）	0
同胞供同胞	426（42.7）	38（31.4）	42（100）
子女供父母	107（10.7）	24（19.8）	0
其他	18（1.8）	2（1.7）	0
移植物［例（％）］				11.143	0.004
G-PB+G-BM	975（97.7）	121（100）	38（90.5）
G-PB	23（2.3）	0	4（9.5）
移植物有核细胞［×108/kg，M（范围）］	8.17（2.53～20.12）	7.91（5.58～15.67）	7.73（5.34～11.86）	−1.368	0.138
移植物CD34+细胞［×106/kg，M（范围）］	2.43（0.38～12.66）	2.25（0.84～8.07）	2.45（0.90～6.39）	−0.918	0.404
移植后接受MRD指导干预［例（％）］	163（16.3）	32（26.4）	21（50.0）	6.463	0.011
仅减停免疫抑制剂	36（3.6）	4（3.3）	3（7.1）
干扰素	57（5.7）	13（10.7）	7（16.7）
DLI	34（3.4）	5（4.1）	5（11.9）
靶向药物	36（3.6）	10（8.3）	6（14.3）

注：allo-HSCT：异基因造血干细胞移植；haplo-HSCT：单倍型造血干细胞移植；MSDT：同胞全相合造血干细胞移植；CR1、CR2分别为第1、2次完全缓解；G-PB：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的外周血采集物；G-BM：G-CSF动员的骨髓采集物；DLI：供者淋巴细胞输注

2. 不同Pre-MRD水平对B-ALL患者预后的影响：998例患者分为Pre-MRD阴性组（716例）和阳性组（282例），结果显示阳性组患者移植后的CIR显著高于阴性组［31.6％（95％CI 25.8％～37.5％）对14.3％（95％CI 11.4％～17.2％），P<0.001］。Pre-MRD结果分为阴性组（716例）、<0.01％组（46例）、0.01％～<0.1％组（117组）、0.1％～<1％组（87例）、≥1％组（32例）；5组患者中，<0.01％组中haplo-HSCT患者（40例）移植后3年CIR低于MSDT患者（6例）［10.0％（95％CI 0.4％～19.6％）对32.3％（95％CI 0％～69.9％），P＝0.017］，0.01％～<0.1％组haplo-HSCT患者（81例）移植后3年CIR也低于MSDT患者（36例）［20.4％（95％CI 10.4％～30.4％）对47.0％（95％CI 29.2％～64.8％），P＝0.004］；其他三组中，haplo-HSCT和MSDT患者移植后3年CIR差异无统计学意义。提示，haplo-HSCT有可能克服<0.1％的Pre-MRD水平对移植预后的不良影响。

3. haplo-HSCT和MSDT对Pre-MRD阳性B-ALL患者预后的影响：998例患者被分为Pre-MRD阴性接受haplo-HSCT（B1组）和MSDT组（B2组）以及Pre-MRD阳性接受haplo-HSCT（B3组）和MSDT组（B4组），结果显示B1组和B2组患者移植后3年CIR差异无统计学意义［14.5％（95％CI 11.3％～17.9％）对12.9％（95％CI 7.1％～18.7％），P＝0.944］，B3组移植后3年CIR显著低于B4组［27.2％（95％CI 21.0％～33.4％）对47.0％（95％CI 33.8％～60.2％），P＝0.002］，二者显著高于B1和B2组（P<0.01）。在Pre-MRD<0.01％和0.01％～<0.1％组，haplo-HSCT患者移植后3年CIR低于MSDT患者［Pre-MRD<0.01％组：10.0％（95％CI 0.4％～19.6％）对32.3％（95％CI 0％～69.9％），P＝0.017；Pre-MRD 0.01％～<0.1％组：20.4％（95％CI 10.4％～30.4％）对47.0％（95％CI 29.2％～64.8％），P＝0.004］。

4. haplo-HSCT和MSDT对Pre-MRD<0.1％ B-ALL患者预后的影响：依据移植模式将163例对Pre-MRD<0.1％患者分为haplo-HSCT组（121例）和MSDT组（42例），haplo-HSCT组年龄低于MSDT组（P＝0.002）、接受G-CSF动员的外周血采集物（G-PB），患者比例低于MSDT组（P＝0.004）；此外，haplo-HSCT组移植后接受MRD指导干预的患者比例低于MSDT组（P＝0.011），详见表1。

haplo-HSCT组的血小板植入率显著低于MSDT组［98％（119/121）对100％（42/42），P<0.001］；haplo-HSCT组移植后3年CIR低于MSDT组［16.0％（95％CI 9.4％～22.7％）对40.5％（95％CI 25.2％～55.8％），P<0.001］，LFS和OS均显著高于MSDT组［78.2％（95％CI 70.6％～85.8％）对47.6％（95％CI 32.2％～63.0％），P<0.001；80.5％（95％CI 73.1％～87.9％）对54.6％（95％CI 39.2％～70.0％），P<0.001］（表2、图1）。单因素分析显示，影响CIR的变量有移植前CR状态（P＝0.063）、移植模式（P<0.001）和发生慢性GVHD（P＝0.008）；影响NRM的变量有患者性别（P＝0.083）和发生Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD（P＝0.044）；影响LFS的变量有移植前CR状态（P＝0.055）、移植模式（P<0.001）和发生慢性GVHD（P＝0.002）；影响OS的因素有移植前CR状态（P＝0.020）和移植模式（P<0.001）。多因素分析显示，移植模式是移植后CIR（HR＝0.248，P<0.001）、LFS（HR＝0.275，P<0.001）和OS（HR＝0.286，P<0.001）的独立影响因素（表3、图1）。病例配对分析显示，haplo-HSCT组较MSDT组具有更低的CIR［13.8％（95％CI 6.0％～21.6％）对45.0％（95％CI 28.6％～61.4％），P<0.001］、更高的LFS［80.9％（95％CI 72.3％～89.4％）对47.6％（95％CI 32.2％～63.0％），P<0.001］和OS［84.2％（95％CI 76.2％～92.2％）对54.6％（95％CI 39.2％～70.0％），P<0.001］，多因素分析显移植模式是移植后CIR（HR＝0.263，P<0.001）、LFS（HR＝0.299，P<0.001）和OS（HR＝0.263，P<0.001）的独立影响因素（表4）。

表2

haplo-HSCT和MSDT治疗移植前微小残留病（MRD）<0.1％急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的预后

临床特征	总体（163例）	haplo-HSCT（121例）	MSDT（42例）	P值a
+100 d中性粒细胞植入率	100％	100％	100％	1.000
+100 d血小板植入率	95.7％（95％CI 92.5％~98.9％）	94.2％（95％CI 90.0％~98.4％）	100％	<0.001
+100 d Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD发生率	24.7％（95％CI 17.9％~31.3％）	26.5％（95％CI 18.5％~34.5％）	19.5％（95％CI 7.1％~31.9％）	0.272
3年累积慢性GVHD发生率	51.1％（95％CI 42.5％~59.7％）	49.0％（95％CI 39.2％~58.8％）	58.7％（95％CI 41.3％~76.1％）	0.491
3年累积复发率	22.4％（95％CI 15.9％~28.9％）	16.0％（95％CI 9.4％~22.7％）	40.5％（95％CI 25.2％~55.8％）	<0.001
3年非复发死亡率	7.4％（95％CI 3.3％~11.4％）	5.8％（95％CI 1.6％~10.0％）	11.9％（95％CI 2.0％~21.8％）	0.188
3年无病生存率	70.2％（95％CI 63.0％~77.4％）	78.2％（95％CI 70.6％~85.8％）	47.6％（95％CI 32.2％~63.0％）	<0.001
3年总生存率	73.7％（95％CI 67.7％~80.7％）	80.5％（95％CI 73.1％~87.9％）	54.6％（95％CI 39.2％~70.0％）	<0.001

注：haplo-HSCT：单倍型造血干细胞移植；MSDT：同胞全相合造血干细胞移植；GVHD：移植物抗宿主病。a MSDT组与haplo-HSCT组比较

图1

移植模式对移植前微小残留病<0.1％急性B淋巴细胞白血病患者造血干细胞移植预后的影响

haplo-HSCT：单倍型造血干细胞移植；MSCT：同胞全相合造血干细胞移植；A：累积复发；B：非复发死亡；C：无病生存；D：总生存

表3

移植前微小残留病（MRD）<0.1％急性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）患者预后影响因素分析

影响因素	单因素分析		多因素分析
	HR（95％ CI）	P值	HR（95％ CI）	P值
复发
移植前疾病状态（≥CR2，CR1）	2.083（0.961～4.512）	0.063	3.031（1.351～6.800）	0.007
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.314（0.170～0.581）	<0.001	0.248（0.131～0.472）	<0.001
慢性GVHD（发生，未发生）	0.402（0.205～0.788）	0.008	0.345（0.174～0.682）	0.002
非复发死亡
性别（男，女）	0.261（0.057～1.192）	0.083
Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD（发生，未发生）	3.209（1.034～9.953）	0.044	3.209（1.034～9.953）	0.044
无病生存
移植前疾病状态（≥CR2，CR1）	1.960（0.984～3.903）	0.055	2.741（1.339～5.611）	0.006
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.342（0.199～0.586）	<0.001	0.275（0.157～0.483）	<0.001
慢性GVHD（发生，未发生）	0.391（0.215～0.712）	0.002	0.342（0.187～0.627）	0.001
总生存
移植前疾病状态（≥CR2，CR1）	2.301（1.143～4.631）	0.020	2.961（1.448～6.053）	0.003
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.325（0.183～0.575）	<0.001	0.286（0.159～0.513）	<0.001

注：CR1、CR2分别为第1、2次完全缓解；haplo-HSCT：单倍型造血干细胞移植；MSDT：同胞全相合造血干细胞移植；GVHD：移植物抗宿主病

表4

移植前MRD<0.1％的B-ALL患者预后影响的单因素与多因素分析（MSDT与haplo-HSCT患者配比1∶2）

影响因素	单因素分析		多因素分析
	HR（95％ CI）	P值	HR（95％ CI）	P值
复发
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.271（0.135～0.546）	<0.001	0.263（0.130～0.530）	<0.001
慢性GVHD（发生，未发生）	0.494（0.243～1.005）	0.052	0.468（0.230～0.953）	0.036
非复发死亡
性别（男，女）	0.150（0.019～1.181）	0.072	0.150（0.019～1.181）	0.072
无病生存
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.308（0.168～0.566）	<0.001	0.299（0.163～0.549）	<0.001
慢性GVHD（发生，未发生）	0.473（0.252～0.886）	0.019	0.451（0.241～0.847）	0.013
总生存
移植模式（haplo-HSCT，MSDT）	0.263（0.135～0.512）	<0.001	0.263（0.135～0.512）	<0.001

注：MRD：微小残留病；B-ALL：急性B淋巴细胞白血病；CR：完全缓解；haplo-HSCT：单倍型相合造血干细胞移植；MSDT：同胞全相合造血干细胞移植；GVHD：移植物抗宿主病

讨论

本研究结果证实，haplo-HSCT治疗Pre-MRD阳性的B-ALL患者较MSDT具有生存优势，与此前其他学者[5],[15]和我们的研究结果[6]–[7],[18],[20]一致。更重要的是，我们还发现haplo-HSCT较MSDT的生存优势仅限于Pre-MRD<0.1％的B-ALL患者；在Pre-MRD阴性或≥0.1％的患者中，haplo-HSCT并未显示出较MSDT具有生存优势。本研究为以前的研究[5]–[7],[16]–[20]增添了新的内容，即对于移植前特定白血病负荷的B-ALL亚组人群，haplo-HSCT才能显示出较MSDT具有生存优势。

近年来，越来越多的研究显示haplo-HSCT治疗恶性血液病较MSDT具有更强的移植物抗白血病（GVL）作用[5]–[7],[18]–[20]，然而，并非所有的报道都显示haplo-HSCT较强的GVL作用可转化为生存优势[5],[20]；这可能与下列因素有关：①haplo-HSCT后NRM显著高于MSDT[5]。②多数研究报道的是恶性血液病患者总体人群，包括AML、ALL和骨髓增生异常综合征等[7]–[8]；Luo等[8]发现对于接受allo-HSCT的恶性血液病患者而言，haplo-HSCT后5年CIR显著低于MSDT（14.2％对34％，P＝0.008），但两组5年LFS和OS率并无统计学差异。因此，如何从恶性血液病患者总体人群筛选出能从生存上获益于haplo-HSCT更强GVL作用的亚组人群就显得尤为重要。本研究和我们此前的研究[6]–[7],[18],[20]均显示作为生物学标志的Pre-MRD不仅可用于筛选获益于单倍型供者更强GVL作用的ALL患者，而且还可用于筛选AML患者。

与此前研究[6],[18],[20]不同的是，我们在本研究中确定了Pre-MRD<0.1％的B-ALL患者是生存上可获益于haplo-HSCT更强GVL作用的亚组人群；在该亚组患者中，尽管接受MSDT的患者移植后复发干预的比例显著高于haplo-HSCT组，但haplo-HSCT组患者仍较MSDT组患者复发率低、生存好；haplo-HSCT较MSDT更强的GVL效应可能得益于单倍型相合T细胞较同胞相合T细胞具有更强的同种反应性，这在临床上表现为haplo-HSCT移植后的急性GVHD发生率显著高于MSDT[3]。我们的结果提示haplo-HSCT的GVL作用并非无限强于HLA相合同胞供者，对于Pre-MRD阴性患者，二类供者都具有足够的GVL作用；而Pre-MRD阴性患者接受两类移植后10％左右的CIR可能与MRD检测方法所致的假阴性结果有关[21]。对于Pre-MRD≥0.1％的B-ALL人群而言，haplo-HSCT和MSDT两种移植模式都不能克服移植前白血病负荷对预后的不良影响；该组人群中部分患者接受两类移植后均未复发一方面可能与MRD检测方法导致的假阳性结果有关[21]，另一方面可能与白血病的生物学特性有关[22]，即haplo-HSCT或MSDT仍对于部分Pre-MRD≥0.1％的B-ALL患者体内的白血病细胞具有GVL作用。此外，移植后白血病细胞能否被清除、疾病获得治愈，取决于白血病细胞和免疫细胞（包括T细胞和自然杀伤细胞）之间的强弱对比，Guo等[18]最近研究发现，免疫细胞和移植前白血病负荷的数量对比可能与其发挥GVL作用密切相关，这也部分解释了为什么对于移植前特定白血病符合范围内的患者（Pre-MRD<1％），haplo-HSCT才能显示出较MSDT更强的GVL作用。当然，明确的机制尚需深入研究。

本研究为回顾性研究，存在如下局限性：首先，我们的分析仅仅是限定在B-ALL人群，因此，有必要就T-ALL人群进行研究，以确定移植前白血病负荷是否影响haplo-HSCT或MSDT的GVL作用；其次，本研究为单中心分析，应该开展前瞻性、多中心研究以探讨哪个亚组的ALL患者人群可获益于haplo-HSCT更强的GVL效应[23]–[25]；再次，我们在本研究中借助MFC方法来确定Pre-MRD的阴性和阳性，而采用Q-PCR方法检测MRD的敏感性和特异性优于MFC[17],[26]，因此，对于具有特定融合基因（例如BCR/ABL）的患者应该探讨Q-PCR方法检测Pre-MRD在haplo-HSCT和MSDT对ALL患者预后影响中的价值。

本研究结果显示，对于Pre-MRD<1％的B-ALL患者，haplo-HSCT模式在生存方面优于MSDT，在有经验的移植中心，可选择haplo-HSCT模式治疗Pre-MRD<1％的B-ALL患者。