Low Concordance between NYHA Classification and Cardiopulmonary Exercise Test Variables in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction.

BACKGROUND: The New York Heart Association (NYHA) functional classification is the most commonly used classification system for heart failure (HF), whereas cardiopulmonary exercise testing (CPET) is the gold standard for functional status evaluation in HF.
OBJECTIVE: This study aimed to analyze correlation and concordance between NYHA classes and CPET variables.
METHODS: HF patients with clinical indication for CPET and ejection fraction (EF) < 50% were selected. Correlation (Spearman coefficient) and concordance (kappa) between NYHA classification and CPET-based classifications were analyzed. A p < 0.05 was accepted as significant.
RESULTS: In total, 244 patients were included. Mean age was 56 ± 14 years, and mean EF was 35.5% ± 10%. Distribution of patients according to NYHA classification was 31.2%% class I, 48.3% class II, 19.2% class III, and 1.3% class IV. Correlation (r) between NYHA and Weber classes was 0.489 (p < 0.001), and concordance was 0.231 (p < 0.001). Correlation (r) between NYHA and ventilatory classes (minute ventilation/carbon dioxide production [VE/VCO2] slope) was 0.218 (p < 0.001), and concordance was 0.002 (p = 0.959). Spearman correlation between NYHA and CPET score classes was 0.223 (p = 0.004), and kappa concordance was 0.027 (p = 0.606).
CONCLUSION: There was a moderate association between NYHA and Weber classes, although concordance was low. Ventilatory (VE/VCO2slope) and CPET score classes had a weak association and a low concordance with NYHA classes.

Introdução

Embora seja uma doença progressiva, a insuficiência cardíaca (IC) não apresenta um curso linear. As hospitalizações por IC descompensada são fatores independentes de prognóstico. Modelos de predição de risco e escores prognósticos determinarão a necessidade de escalonar estratégias terapêuticas específicas, como alterações do medicamento, terapia de ressincronização cardíaca, cardioversor-desfibrilador implantável, dispositivo de assistência ventricular e transplante cardíaco.[1]

A classificação da New York Heart Association (NYHA) é um instrumento de estratificação funcional para IC simples, de baixo custo e bem conhecido, com valor prognóstico.[2 , 3] Divide os pacientes em quatro grupos diferentes, de acordo com a gravidade da dispneia e as limitações da atividade física autorrelatadas.[2 , 3] No entanto, visto que a classe funcional da NYHA depende do autorrelato de sintomas, é influenciada pela subjetividade de cada paciente.[4 , 5]

Em contrapartida, o estado funcional é avaliado objetivamente pelo teste de exercício cardiopulmonar (TECP), um instrumento prognóstico considerado o padrão ouro para a avaliação da IC.[6 , 7] Nesse contexto, diretrizes importantes definem o TECP como uma recomendação de classe I para o transplante cardíaco e de classe IIa para a prescrição de exercícios.[6 , 7]

Normalmente, a avaliação prognóstica do TECP é baseada nas medidas do pico de consumo de oxigênio (VO2peak).[8 , 9] No entanto, outras variáveis, como a inclinação da ventilação minuto/produção de dióxido de carbono (VE/VCO2), recuperação da frequência cardíaca em 1 minuto (HRR1), inclinação da eficiência de consumo de oxigênio (OUES), pressão parcial do dióxido de carbono ao final da expiração (PetCO2) e ventilação periódica, têm demonstrado um valor prognóstico independente e incremental ao VO2peak na IC.[10] Com base nessas variáveis, classificações prognósticas específicas foram validadas, como as classes de Weber (VO2peak), as classes ventilatórias (inclinação VE/VCO2) e o escore TECP (uma combinação de VO2peak, inclinação VE/VCO2, HRR1, OUES e PetCO2).[11]

Embora o sistema de classificação da NYHA seja amplamente utilizado, há poucos estudos correlacionando as classes da NYHA com o prognóstico de IC ou as variáveis do TECP.[14 , 15] Uma revisão sistemática recentemente comparou as classificações da NYHA e as variáveis do TECP. A variável comum em todos os estudos analisados foi o VO2peak, embora com muita heterogeneidade.[14] O objetivo do presente estudo foi avaliar a correlação e a concordância entre a classificação da NYHA para IC e as classificações funcionais baseadas no TECP, isto é, as classes de Weber, as classes ventilatórias e o escore TECP.[11]

Métodos

O presente estudo transversal recrutou consecutivamente pacientes submetidos a TECP para avaliação da IC. Os critérios de inclusão foram os seguintes: 1) idade ≥ 18 anos; 2) diagnóstico confirmado de IC com fração de ejeção (FE) < 50%; e 3) indicação clínica para TECP entre 2009 e 2019. Os critérios de exclusão foram doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, hipertensão pulmonar e/ou fibrose ou anemia sintomática.

Os dados demográficos e as variáveis do TECP foram coletados junto a informações clínicas e testes complementares relevantes (eletrocardiograma em repouso de 12 derivações e ecocardiografia com Doppler dos últimos 3 meses). O TECP foi limitado aos sintomas e realizado com esforço máximo através de um protocolo de rampa em uma esteira (Micromed Centurion 300, São Paulo, Brasil), utilizando um ergoespirômetro respiração a respiração Cortex 3b (Cortex Inc., Leipzig, Alemanha). A calibração de gás de dois pontos foi realizada antes dos testes. Todas as técnicas foram realizadas de acordo com as diretrizes atuais, e um médico certificado em nível nacional foi responsável por cada teste.[10]

Todos os TECPs foram conduzidos pelo mesmo médico, um cardiologista especializado em TECP. Antes da realização do teste, o cardiologista determinou a classe da NYHA de cada paciente de acordo com a limitação da atividade física autorrelatada: (I) sem limitação; (II) pouca limitação; (III) limitação acentuada; ou (IV) incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto.[16] Em seguida, com base nas variáveis do TECP, os pacientes foram categorizados em classes de Weber, classes ventilatórias ou classes do escore TECP de acordo com os resultados do teste.[11]

A classificação de Weber categoriza os pacientes de acordo com o VO2peak, da seguinte maneira: (A) VO2 > 20 mL.kg-1.min-1; (B) VO2 16-20 mL.kg-1.min-1; (C) VO2 10-15 mL.kg-1.min-1; ou (D) VO2 < 10 mL.kg-1.min-1.[12] As classes ventilatórias utilizam a inclinação VE/VCO2: (I) VE/VCO2 ≤ 29,9; (II) VE/VCO2 30-35,9; (III) VE/VCO2 36-44,9; ou (IV) VE/VCO2 ≥ 45.[13] O escore TECP foi calculado para cada paciente com base na soma das respostas anormais, da seguinte maneira: VE/VCO2 ≥ 34 (7 pontos); HRR1 ≤ 6 bpm (5 pontos); OUES ≤ 1,4 (3 pontos); PetCO2 < 33 mm Hg (3 pontos); e VO2peak ≤ 14 mL.kg-1.min-1 (2 pontos).[11 , 15] Na sequência, o escore foi dividido em quartis: (I) 0-5; (II) 6-10; (III) 10-15; e (IV) > 15.[11]

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas no software SPSS versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão para a distribuição paramétrica ou como mediana e intervalo interquartil para a distribuição não paramétrica. O teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov e as análises de histograma foram utilizados para determinar a distribuição. As variáveis categóricas foram apresentadas como números absolutos e proporções. A correlação entre as variáveis foi avaliada através do coeficiente de correlação de Spearman ( s ) ou de Pearson ( p ), e a concordância foi avaliada através do coeficiente kappa (k). Para todas as análises, um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

O Comitê de Ética em Pesquisa da instituição aprovou o protocolo do estudo. O estudo está em conformidade com todos os regulamentos nacionais e internacionais para pesquisas com seres humanos.

Resultados

As características dos pacientes estão descritas na Tabela 1 . A amostra incluiu 244 pacientes, principalmente homens (77,9%), com idade média de 56±14 anos. A isquemia foi a etiologia mais frequente (44,4%). A FE média foi de 35,5%±10%. Os pacientes receberam terapia médica otimizada, conforme a seguir: inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina II (86,4%); betabloqueadores (91,4%); antagonistas da aldosterona (57,0%); e diuréticos (53,5%). O VO2peak médio foi de 19,2±6,7 mL.kg-1.min-1, enquanto a inclinação VE/VCO2 média foi de 39±10. A taxa de troca respiratória (RER) média foi de 1,041±0,12 (25% apresentaram RER > 1,10). Todos os testes foram interrompidos pelo critério de esforço, e nenhum foi interrompido prematuramente ou devido a critérios hemodinâmicos, arrítmicos ou isquêmicos. Os pacientes foram distribuídos de acordo com a classificação da NYHA, da seguinte maneira: classe I (31,2%), classe II (48,3%), classe III (19,2%) e classe IV (1,3%) ( Tabela 2 ).

Tabela 1

– Características demográficas, clínicas e do teste de exercício cardiopulmonar gerais dos pacientes (n = 244)

Variáveis
Idade (média ± DP)	56±14 anos
Sexo
Masculino, n (%)	190 (77,9)
Etiologia
Isquêmico, n (%)	107 (44,4)
Idiopático, n (%)	56 (23,2)
Viral, n (%)	30 (12,4)
Chagásico, n (%)	18 (7,5)
Outro, n (%)	30 (12,5)
Comorbidades
Hipertensão, n (%)	70 (34,7)
Diabetes melito, n (%)	43 (21,2)
Doença arterial coronariana, n (%)	94 (46,3)
Tabagismo, n (%)	4 (2,0)
Medicamentos utilizados
IECA ou BRA, n (%)	209 (86,4)
Betabloqueador, n (%)	222 (91,4)
ARM, n (%)	138 (57,0)
Diuréticos, n (%)	129 (53,5)
Dispositivos implantáveis
Marca-passo, n (%)	17 (7,0)
TRC e/ou CDI, n (%)	28 (11,5)
VO 2peak (mL.kg -1 .min -1 ) , média ± DP	19,2±6,7
Porcentagem do VO 2peak previsto (%) , média ± DP	63±20
FE (%) , média ± DP	35,5±10
RER , média ± DP	1,041±0,12
Inclinação VE/VCO 2 , média ± DP	39,0±10,8
PetCO 2 (mm Hg) , média ± DP	29,8±4,66
HRR 1 , mediana (IIQ)	18,0 (15)
PAS em repouso , mediana (IIQ)	120 (10)
FC em repouso , mediana (IIQ)	74 (22)

ARM: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina II; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; DP: desvio padrão; FC: frequência cardíaca; FE: fração de ejeção; HRR

Tabela 2

– Distribuição da amostra de acordo com classificações objetivas e subjetivas, n (%)

	I	II	III	IV
Classes da NYHA	75 (31,3)	116 (48,3)	46 (19,2)	3 (1,3)
Inclinação VE/VCO2	42 (17,2)	70 (28,7)	74 (30,3)	58 (23,8)
Escore TECP	57 (34,7)	61 (37,2)	36 (22,0)	10 (6,1)
	A	B	C	D
Classes de Weber	95 (39)	55 (22,5)	81 (33,2)	13 (5,3)

CPET: teste de exercício cardiopulmonar; NYHA: New York Heart Association; VE/VCO

A Figura 1 mostra a distribuição das classes da NYHA de acordo com as classes de Weber ( Figura 1A ), ventilatórias ( Figura 1B ) e do escore TECP ( Figura 1C ). A correlação (r) entre as classes da NYHA e de Weber foi de 0,489 (p < 0,001), e a concordância foi de 0,231 (p < 0,001). A correlação (r) entre as classes da NYHA e ventilatórias foi de 0,218 (p < 0,001), e a concordância foi de 0,002 (p = 0,959). Por fim, a correlação (r) entre as classes da NYHA e do escore TECP foi de 0,223 (p = 0,004), e a concordância foi de 0,027 (p = 0,606).

Figura 1

– Concordância, correlação e distribuição da classe da NYHA de acordo com as classes (A) de Weber, (B) ventilatórias (inclinação VE/VCO2) e (C) do escore TECP. TECP: teste de exercício cardiopulmonar; NYHA: New York Heart Association; r: coeficiente de correlação; VE/VCO2: v entilação minuto/produção de dióxido de carbono.

Discussão

Em pacientes com IC e FE reduzida que foram submetidos a TECP após indicação clínica, foi identificada apenas uma associação moderada entre as classes da NYHA e de Weber, com baixa concordância. No entanto, foram identificadas associação e concordância ainda mais baixas entre a classificação da NYHA e as classes ventilatórias e do escore TECP.

Todas essas classificações do estado funcional possuem um valor prognóstico validado para IC.[3 , 11] Assim, o estado funcional é o melhor parâmetro para a predição de risco nesses pacientes.[3 , 11] No entanto, conforme demonstrado, houve baixa concordância entre a classificação da NYHA e as três classificações baseadas no TECP (o qual é um teste clínico objetivo). Embora tenha sido encontrada uma correlação moderada entre as classes da NYHA e de Weber, parece razoável levantar a hipótese de que a subjetividade interfere na predição de risco para IC da classe da NYHA e apresenta um impacto subsequente nas decisões terapêuticas.

Uma recente revisão sistemática abordou a correlação entre a classificação da NYHA para IC e as medidas do VO2peak (determinadas pelo TECP).[14] Foi identificada uma grande heterogeneidade nas classes da NYHA entre os estudos analisados.[14] Nossos achados corroboram os de Lim et al. e refletem uma análise de correlação adicional, visto que descrevemos a correlação entre a classificação subjetiva da NYHA e algumas classificações objetivas baseadas nos resultados do TECP através de escore validado ou classes ventilatórias. Por exemplo, os pacientes subjetivamente classificados na classe I da NYHA pelos seus médicos podem apresentar valores de inclinação VE/VCO2 classe ventilatória IV (pior prognóstico) ou se encontrar no pior quartil prognóstico do escore TECP ( Figura 1 ).[11 , 13]

A classificação da NYHA pode levar a diferentes interpretações do mesmo paciente por diferentes médicos,[3] especialmente quando são relatados sintomas de classes intermediárias (II e III). Em uma publicação do nosso grupo, Ritt et al. demonstraram que os pacientes na classe B de Weber poderiam ser divididos em dois grupos prognósticos distintos quando o escore TECP era calculado.[15] Os grupos foram, então, divididos em de maior risco e menor risco. No entanto, os pacientes nas classes intermediárias da NYHA geralmente são aqueles cujo estado funcional é de grande importância para a tomada de decisão. Essas decisões incluem o aumento ou a alteração de medicamentos, a provisão de indicações cirúrgicas ou a implantação de dispositivos (como terapia de ressincronização cardíaca ou dispositivo de assistência ventricular).[16] Em tais grupos, a classificação da NYHA pode não ser sensível o suficiente para abordar características clínicas secundárias, mas importantes. Dessa forma, necessita-se urgentemente de uma classificação confiável, objetiva e de fácil reprodução. Os pacientes nas classes I ou II da NYHA podem ser reclassificados pelo TECP como de maior risco, e pacientes na classe III da NYHA podem ser reclassificados como de menor risco, principalmente aqueles que são candidatos para alterações de medicamentos e/ou dispositivos. O uso do TECP para esse objetivo é um tema para futuros estudos.

Nosso estudo apresenta algumas limitações, como a ausência de seguimento clínico da amostra de pacientes. Excluímos a anemia sintomática, visto que focamos em critérios diagnósticos clínicos, mas pode-se argumentar que a anemia assintomática também possa ter impacto na capacidade funcional. Além disso, não avaliamos a prevalência de depressão entre os pacientes, embora possa contribuir para a falta de esforço. Nossa amostra apresentou uma RER média de 1,04; pode-se argumentar que uma RER > 1,10 é o padrão para atingir a acidose, embora uma RER > 1,00 seja usada como um critério aceitável na IC.[17] Embora isso possa afetar o VO2peak, não impacta a inclinação VE/VCO2, a OUES ou a HRR1. Novos estudos abordando uma população mais ampla e analisando desfechos clínicos são necessários para uma melhor compreensão do real valor prognóstico de cada classificação da IC (NYHA, inclinação VE/VCO2, classes de Weber e escore TECP). Focamos nas classes de Weber, nas classes da inclinação VE/VCO2 e no escore TECP porque todos esses parâmetros podem ser apresentados como classificações de escala de quatro níveis, como a NYHA; além disso, o VO2peak e a inclinação VE/VCO2 são as variáveis mais estudas no TECP, e as outras variáveis do TECP estão inseridas no escore TECP. No entanto, estudos futuros com foco em variáveis específicas do TECP são de grande valor. É importante ressaltar que ainda resta determinar se, de fato, uma estratégia objetiva baseada no TECP é mais acurada do que as outras.

Conclusão

Foi identificada uma associação moderada entre a classificação subjetiva da NYHA e as classes de Weber avaliadas objetivamente, embora a concordância tenha sido baixa. As classes ventilatórias avaliadas objetivamente e as classes do escore TECP apresentaram uma associação fraca e uma concordância baixa com a classificação da NYHA.

Introduction

Despite being a progressive disease, heart failure (HF) does not have a linear course. Hospitalizations due to HF decompensations are independent factors for prognosis. Risk prediction models and prognostic scores will determine the need to escalate specific therapeutic strategies, such as medication change, cardiac resynchronization therapy, implantable cardioverter-defibrillator, ventricular assist device, and cardiac transplantation.[1]

The New York Heart Association (NYHA) classification is a well-known, low-cost, simple functional stratification tool for HF with prognostic value.[2 , 3] It divides patients into 4 different groups according to self-reported dyspnea severity and limitations to physical activities.[2 , 3] However, the NYHA functional class depends on self-reported symptoms and, therefore, is influenced by the subjectivity of each patient.[4 , 5]

Conversely, functional status is assessed objectively by cardiopulmonary exercise testing (CPET), which is a prognostic tool considered to be the gold standard for HF assessment.[6 , 7] Important guidelines define CPET as a class I recommendation for cardiac transplantation and a class IIa recommendation for exercise prescription in this context.[6 , 7]

Classically, CPET prognostic evaluation is based on peak oxygen uptake (VO2peak) measures.[8 , 9] However, other variables such as minute ventilation/carbon dioxide production (VE/VCO2) slope, heart rate recovery in 1 minute (HRR1), oxygen uptake efficiency slope (OUES), end-tidal carbon dioxide partial pressure (PetCO2), and periodic ventilation have demonstrated an independent and incremental prognostic value to VO2peakin HF.[10] Based on those variables, specific prognostic classifications have been validated, namely Weber classes (VO2peak), ventilatory classes (VE/VCO2slope), and CPET score (combining VO2peak, VE/VCO2slope, HRR1, OUES, and PetCO2).[11 - 13]

Even though the NYHA classification system is widely used, there are few studies correlating NYHA classes with HF prognosis or CPET variables.[14 , 15] Recently, a systematic review compared NYHA classification and CPET variables, and the variable that was common to all analyzed studies was VO2peak, yet with much heterogeneity.[14] This study aimed to evaluate correlation and concordance between NYHA classification for HF and CPET-based functional classifications, namely Weber classes, ventilatory classes, and CPET score.[11]

Methods

This cross-sectional study consecutively recruited patients who underwent CPET for HF evaluation. Inclusion criteria were the following: 1) age ≥ 18 years; 2) confirmed HF diagnosis with ejection fraction (EF) < 50%; and 3) clinical indication for CPET between 2009 and 2019. Exclusion criteria were moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, and/or fibrosis or symptomatic anemia.

CPET variables and demographic data were collected together with clinical information and relevant complementary tests (12-lead resting electrocardiogram and Doppler echocardiogram from the past 3 months). CPET was symptom-limited and was performed at maximal effort with a ramp protocol in a treadmill (Micromed Centurion 300, São Paulo, Brazil) using a Cortex 3b breath-by-breath analyzer (Cortex Inc., Leipzig, Germany). Two-point gas calibration was done before the tests. All techniques followed current guidelines, and a nationally certified physician was responsible for each test.[10]

All CPET tests were conducted by the same physician, a cardiologist who specializes in CPET. Before CPET, the same physician in charge of the test determined each patient’s NYHA class according to self-reported limitation to physical activity: (I) no limitation to physical activity; (II) slight limitation to physical activity; (III) marked limitation to physical activity; or (IV) unable to perform any physical activity without discomfort.[16] Then, based on CPET variables, patients were classified into Weber classes, ventilatory classes, and CPET score classes according to their CPET results.[11]

Weber classification categorizes patients according to their VO2peakas follows: (A) VO2> 20 mL.kg-1.min-1; (B) VO216-20 mL.kg-1.min-1; (C) VO210-15 mL.kg-1.min-1; or (D) VO2< 10 mL.kg-1.min-1.[12] Ventilatory classes use VE/VCO2slope: (I) VE/VCO2≤ 29.9; (II) VE/VCO230-35.9; (III) VE/VCO236-44.9; or (IV) VE/VCO2≥ 45.[13] CPET score was calculated for each patient based on the summation of abnormal responses as follows: VE/VCO2≥ 34 (7 points); HRR1≤ 6 bpm (5 points); OUES ≤ 1.4 (3 points); PetCO2< 33 mm Hg (3 points); and VO2peak≤ 14 mL.kg-1.min-1(2 points).[11 , 15] The score is then divided into quartiles: (I) 0-5; (II) 6-10; (III) 10-15; and (IV) > 15.[11]

Statistical analysis

SPSS version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used for all statistical analyses. Continuous variables were reported as mean and standard deviation for parametric distribution or as median and interquartile range for nonparametric distribution. Kolmogorov-Smirnov normality test and histogram analysis were used for determination of distribution. Categorical variables were reported as absolute numbers and proportions. Correlation between variables was assessed using Spearman ( s ) or Pearson ( p ) correlation coefficient, and concordance was assessed using kappa (k) coefficient. For all analyses, a p < 0.05 was accepted as statistically significant.

An institutional research ethics committee approved the study protocol. Also, the study respects all national and international regulations for human research.

Results

Patients’ characteristics are described in Table 1 . The sample included 244 patients, mainly men (77.9%), and mean age was 56 ± 14 years. Ischemia was the most frequent etiology (44.4%). Mean EF was 35.5% ± 10%. Patients were on optimized medical therapy as follows: 86.4% angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, 91.4% beta-blockers, 57.0% aldosterone antagonists, and 53.5% diuretics. Mean VO2peakwas 19.2 ± 6.7 mL.kg-1.min-1, whereas mean VE/VCO2slope was 39 ± 10. Mean respiratory exchange ratio (RER) was 1.041 ± 0.12 (25% had a RER > 1.10). All tests were interrupted by the effort criteria, and none was interrupted prematurely or due to hemodynamic, arrhythmic, or ischemic criteria. Patients were distributed according to NYHA classification as follows: 31.3% class I, 48.3% class II, 19.2% class III, and 1.3% class IV ( Table 2 ).

Table 1

– General patient demographic, clinical, and cardiopulmonary exercise test characteristics (n = 244)

Variables
Age (mean ± SD)	56±14 years
Gender
Male, n (%)	190 (77.9)
Etiology
Ischemic, n (%)	107 (44.4)
Idiopathic, n (%)	56 (23.2)
Viral, n (%)	30 (12.4)
Chagasic, n (%)	18 (7.5)
Other, n (%)	30 (12.5)
Comorbidities
Hypertension, n (%)	70 (34.7)
Diabetes mellitus, n (%)	43 (21.2)
Coronary artery disease, n (%)	94 (46.3)
Smoking, n (%)	4 (2.0)
Medications used
ACEI or ARB, n (%)	209 (86.4)
Beta-blocker, n (%)	222 (91.4)
MCRA, n (%)	138 (57.0)
Diuretics, n (%)	129 (53.5)
Implantable devices
Pacemaker, n (%)	17 (7.0)
CRT and/or ICD, n (%)	28 (11.5)
VO 2peak (mL.kg -1 .min -1 ), mean ± SD	19.2±6.7
Percent of predicted VO 2peak (%), mean ± SD	63±20
EF (%), mean ± SD	35.5±10
RER, mean ± SD	1.041±0.12
VE/VCO 2 slope, mean ± SD	39.0±10.8
PetCO 2 (mm Hg), mean ± SD	29.8±4.66
HRR 1 , median (IQR)	18.0 (15)
SBP at rest, median (IQR)	120 (10)
HR at rest, median (IQR)	74 (22)

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; MCRA: mineralocorticoid-receptor antagonists; CRT: cardiac resynchronization therapy; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; VO

Table 2

– Sample distribution according to subjective and objective classifications, n (%)

	I	II	III	IV
NYHA class	75 (31.2)	116 (48.3)	46 (19.2)	3 (1.3)
VE/VCO2slope	42 (17.2)	70 (28.7)	74 (30.3)	58 (23.8)
CPET score	57 (34.7)	61 (37.2)	36 (22.0)	10 (6.1)
	A	B	C	D
Weber class	95 (39)	55 (22.5)	81 (33.2)	13 (5.3)

NYHA: New York Heart Association; VE/VCO

Figure 1 shows NYHA class distribution according to Weber classes ( Figure 1A ), ventilatory classes (Figure 1B), and CPET score classes (Figure 1C). Correlation (r) between NYHA and Weber classes was 0.489 (p < 0.001), and concordance was 0.231 (p < 0.001). Correlation (r) between NYHA and ventilatory classes was 0.218 (p < 0.001), and concordance was 0.002 (p = 0.959). Finally, correlation (r) between NYHA and CPET score classes was 0.223 (p = 0.004), and concordance was 0.027 (p = 0.606).

Figure 1

– NYHA class distribution, correlation, and concordance according to (A) Weber classes, (B) ventilatory classes (VE/VCO2 slope), and (C) CPET score classes. NYHA: New York Heart Association; VE/VCO2: minute ventilation/carbon dioxide production; CPET: cardiopulmonary exercise test; r: correlation coefficient.

Discussion

In patients with HF with reduced ejection fraction who underwent CPET after clinical indication, we found only a moderate association between NYHA and Weber classes, with a low concordance. However, there was an even lower association or concordance rate between NYHA classification and ventilatory or CPET score classes.

All those functional status classifications have their prognostic value validated for HF.[3 , 11] Thus, functional status is the best parameter for risk prediction in those patients.[3 , 11] However, as we showed, there was a low concordance between NYHA classification and the 3 classifications based on CPET (which is an objective clinical test). Even though we found a moderate correlation between NYHA and Weber classes, it seems reasonable to hypothesize that subjectivity interferes in NYHA classification risk prediction for HF and has a subsequent impact on therapeutic decisions.

A recent systematic review addressed the correlation between NYHA classification for HF and VO2peakmeasures (determined by CPET).[14] It found a great heterogeneity in NYHA classes among the included studies.[14] Our findings support those of Lim et al. and reflect a further correlation analysis, as we described the correlation between the subjective NYHA classification and some objective classifications that are based on CPET results, either through a validated score or through ventilatory classes. For example, patients subjectively considered to be in NYHA class I by their attending physicians may have ventilatory class IV VE/VCO2slope values (poorest prognosis) or be in the poorest prognostic quartile of the CPET score ( Figure 1 ).[11 , 13]

NYHA classification may lead to different interpretations of the same patient from different attending physicians,[3] especially when symptoms from intermediate classes (II and III) are reported. In a publication from our group, Ritt et al. demonstrated that patients in Weber class B could be divided into two different prognostic groups when the CPET score was calculated.[15] The groups were then divided into one of higher risk and another of lower risk. However, patients in intermediate NYHA classes are generally those whose functional status is of great importance for decision-making. These decisions include increasing or changing medications, providing surgical indications, or implanting devices (such as cardiac resynchronization therapy or ventricular assist device).[16] In such groups, NYHA classification may not be sensitive enough to address minor but important clinical features. Therefore, an objective, easily reproducible, reliable classification is urgently needed. In patients with NYHA class I or II, CPET may reclassify them to higher risk, and patients with NYHA class III may be reclassified to lower risk, especially those who are candidates to medication changes and/or devices. The use of CPET for this purpose is a matter for future studies.

Our study has some limitations, such as lack of clinical follow-up of our patient sample. We excluded symptomatic anemia, as we focused on clinical diagnostic criteria, but one may argue that asymptomatic anemia may also impact functional capacity. Also, the prevalence of depression was not assessed in our patients, although it may contribute to the lack of effort. Our sample had a mean RER of 1.04; one may argue that a RER > 1.10 is the pattern for achieving acidosis, although in HF some use RER > 1.00 as an acceptable criterion.[17] Although this may impact VO2peak, it does not impact VE/VCO2slope, OUES, or HRR1. New studies addressing a wider population and analyzing clinical outcomes are necessary to a better understanding of the actual prognostic value of each HF classification (NYHA, VE/VCO2slope, Weber classes, and CPET score). We focused on Weber classes, VE/VCO2slope classes, and CPET score because all these parameters may be presented as 4-level scale classifications as NYHA; also, VO2peakand VE/VCO2slope are the most studied variables in CPET, and other variables from CPET are inserted in the CPET score. However, future studies focusing on specific CPET variables are valuable. Importantly, it remains to be determined whether there is, in fact, an objective CPET-based strategy that is more accurate than the others.

Conclusion

There was a moderate association between the subjective NYHA classification and the objectively measured Weber classes, although concordance was low. The objectively measured ventilatory classes and CPET score classes had a weak association and a low concordance with the NYHA classification.