Exercise Testing In Patients with Sickle Cell Disease: Safety, Feasibility and Potential Prognostic Implication.

BACKGROUND: Patients with sickle cell disease (SCD) are at increased risk for cardiovascular complications. Exercise testing is used as a prognostic marker in a variety of cardiovascular diseases. However, there is a lack of evidence on exercise in SCD patients, particularly regarding its safety, feasibility, and possible prognostic role.
OBJECTIVES: We used the maximal treadmill test to determine safety and feasibility of the exercise testing in SCD patients. Additionally, the factors associated with exercise duration, as well as the impact of exercise-induced changes on clinical outcome, were also assessed.
METHODS: One-hundred thirteen patients with SCD, who underwent exercise testing, were prospectively enrolled. A comprehensive cardiovascular evaluation, including echocardiography and B-type natriuretic peptide (BNP) levels, were obtained. The long-term outcome was a composite endpoint of death, severe acute painful episodes, acute chest syndrome, or hospitalization for other SCD-related complications. Cox regression analysis was performed to identify the variables associated with the outcome. A p-value<0.05 was considered to be statistically significant.
RESULTS: The mean age was 36 ± 12 years (range, 18-65 years), and 62 patients were women (52%). Ischemic electrocardiogram and abnormal blood pressure (BP) response to exercise were detected in 17% and 9%, respectively. Two patients experienced pain crises within 48 hours that required hospitalization. Factors associated with exercise duration were age, sex, tricuspid regurgitation (TR) maximal velocity, and E/e' ratio, after adjustment for markers of disease severity. During the mean follow-up of 10.1 months (ranging from 1.2 to 26), the endpoint was reached in 27 patients (23%). Independent predictors of adverse events were hemoglobin concentration, late transmitral flow velocity (A wave), and BP response to exercise.
CONCLUSIONS: Exercise testing in SCD patients who were clinically stable is feasible. Exercise duration was associated with diastolic function and pulmonary artery pressure. Abnormal BP response was an independent predictor of adverse events.

Introdução

A anemia falciforme (AF) é um problema de saúde global crescente associado a complicações potencialmente fatais e lesões progressivas dos órgãos.[1 - 4] Embora se espere que o número de pacientes com AF aumente com a melhoria do tratamento, a expectativa de vida é reduzida em cerca de 3 décadas, mesmo com o melhor atendimento de saúde possível.[1] Essa doença é caracterizada pela presença de eritrócitos anormais deteriorados pela hemoglobina S, levando a uma disfunção multissistêmica.[2 , 5] A característica fisiopatológica da AF é a polimerização da hemoglobina que causa vaso oclusão tecidual com lesão de isquemia e reperfusão e pela presença de hemólise.5,6 As complicações crônicas resultam de dois mecanismos principais, incluindo uma vasculopatia de grandes vasos e lesões isquêmicas progressivas aos órgãos.[1 , 2 , 5]

Nas últimas décadas, o diagnóstico precoce e a melhora no tratamento clínico de modo geral prolongaram significativamente a sobrevida de pacientes com AF[7] e, dessa forma, a detecção das complicações cardiovasculares aumentou. A anemia crônica está associada a várias alterações cardíacas bem descritas em pacientes com AF, incluindo a dilatação do ventrículo esquerdo, aumento da massa, e função diastólica prejudicada.[8 - 10] Além disso, a hemólise intravascular pode levar à hipertensão pulmonar pré-capilar, que é uma das principais complicações da AF, com consequências graves para as câmaras direitas do coração.[3 , 11 - 17]

Pacientes com AF têm risco aumentado de isquemia miocárdica e morte súbita, especialmente com o envelhecimento da população afetada.[6 , 11 , 18] A dor no peito geralmente é atribuída à crise vaso-oclusiva e o diagnóstico de infarto do miocárdio geralmente é ignorado, ocasionalmente feito na autópsia.[18] Portanto, a doença cardíaca isquêmica pode estar presente em um número significativo de pacientes com AF.

O teste ergométrico é amplamente utilizado na pesquisa de isquemia miocárdica em pacientes com dor torácica ou com possíveis sintomas equivalentes isquêmicos.[19] Sua utilização em pacientes com AF, entretanto, pode levar a alterações metabólicas induzidas pelo exercício que poderiam favorecer o afoiçamento dos eritrócitos e promover oclusões vasculares.[20 , 21] Esse fato suscitou um dilema entre recomendar exercícios para esses pacientes ou privá-los dos efeitos benéficos da atividade física. Embora estudos anteriores tenham demonstrado uma tolerância normal ao exercício em pacientes com AF,[22 , 23] eles tinham várias limitações, incluindo um pequeno número de pacientes e o uso de testes de caminhada de seis minutos para avaliar a capacidade funcional. Portanto, há escassez de evidências que indiquem programas de exercícios para pacientes com AF. Além disso, não está claro se os parâmetros obtidos em pacientes submetidos a teste de esforço máximo limitado por sintomas poderiam apresentar associação com presença de eventos adversos no seguimento dos pacientes com AF

Portanto, este estudo buscou 1) verificar a tolerância ao exercício em pacientes com AF; 2) determinar os fatores associados à duração do teste ergométrico; 3) examinar o impacto e os parâmetros da resposta cardiovascular induzidos pelo esforço na ocorrência de desfechos clínicos; 4) avaliar a viabilidade e a segurança dos testes ergométricos na população com AF.

Métodos

População do estudo

Este foi um estudo de centro único em que foram cadastrados pacientes com AF confirmada por eletroforese de hemoglobina. Foram excluídos pacientes que não conseguiram realizar o teste ergométrico devido a problemas ortopédicos ou a outros problemas orgânicos graves associados à AF (crise álgica aguda, insuficiência venosa grave, descompensação cardiovascular ou respiratória).

Os níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) foram medidos utilizando-se radioimunoensaio padrão em todos os pacientes imediatamente antes do teste ergométrico. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais, e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes.

Protocolo do teste ergométrico

Foi realizado um exercício limitado por sintomas em uma esteira (Centurium 200, Micromed, Brasil), utilizando o protocolo de Bruce modificado, que apresenta, nos estágios iniciais, incrementos menores da carga de esforço permitindo melhor adaptação e tolerância ao exercício. Esse protocolo é derivado do protocolo padrão de Bruce e apresenta estágios de 3 minutos, sendo diferente apenas no primeiro, que apresenta velocidade inicial usual do primeiro estágio do protocolo original e altera apenas a inclinação (sem inclinação nos primeiros 3 minutos). O segundo estágio é semelhante ao primeiro estágio original de Bruce, e, depois disso, o protocolo usual é seguido. Dessa forma, a relação entre esforço e consumo de O2 é de cerca de 0,5 MET/minuto até o terceiro estágio, e, daí em diante, ± 1,2 MET/minute.[19]

Um ECG de 13 derivações foi monitorado continuamente e registrado a cada minuto. A pressão arterial foi registrada com manguito em repouso, durante os últimos 30 segundos de cada estágio, e durante o período de recuperação de 6 minutos. Depois de atingir o esforço máximo, todos os pacientes passaram 1 minuto em período de desaceleração gradual, recuperação ativa, a uma velocidade de 2,4 km por hora e uma inclinação de 2,5 por cento. Depois de 1 minuto, todos os pacientes concluíram a fase de recuperação na posição supina.

O teste foi máximo, com os pacientes permanecendo na esteira até atingirem parâmetros subjetivos (dispneia, fadiga, dor no peito ou membros inferiores, incapacidade de continuar na esteira) de intolerância ou exercício, ou contraindicações usuais para a continuidade do exercício (como arritmias persistentes). O VO2 de pico e os MET foram estimados no pico do exercício. Foram avaliadas a presença de alterações patológicas do segmento ST-T; a resposta cronotrópica e pressórica ao esforço e a ocorrência de arritmias cardíacas. A resposta anormal da pressão arterial ao exercício foi definida como ausência de elevação ou aumento da pressão arterial sistólica no pico do exercício <20 mmHg, ou uma queda da pressão arterial sistólica abaixo do valor em repouso durante o exercício.[24] Alterações no segmento ST foram consideradas indicativas de isquemia quando houve uma depressão do segmento ST horizontal ou com inclinação para baixo ≥ 1 mm a 60–80 ms após o ponto J.[19]

Foi realizada a oximetria em repouso e durante o teste ergométrico utilizando-se dois oxímetros: OHMEDA 3800, GE e HELLCOR OXIMAX N-600X, um em cada dedo indicador. Todos os exames foram realizados e analisados por um cardiologista experiente.

Avaliação ecocardiográfica

O ecocardiograma foi realizado de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (Sociedade Americana de Ecocardiografia)[25] utilizando-se um ecocardiograma comercialmente disponível (GE Vivid Q, Horten, Noruega). A fração de ejeção do VE foi calculada conforme a regra de Simpson modificada, e a massa do VE foi calculada utilizando-se a fórmula de Devereux.[26] A função diastólica foi avaliada por exame de Doppler de onda de pulso do influxo mitral, e por imagem de Doppler tecidual.[27] A velocidade diastólica precoce (e’) na borda medial do anel mitral foi obtida, e a relação entre o pico mitral E e a velocidade e’ (Relação E/e’) foi calculada. A função ventricular direita foi avaliada utilizando-se a velocidade sistólica de pico no anel tricúspide utilizando-se imagens de Doppler tecidual,[28] o movimento anular tricúspide e a alteração da área fracionada, que foi calculada como (área diastólica final do VD – área sistólica final do VD)/área diastólica final do VD x 100. A velocidade máxima de regurgitação tricúspide (RT) foi obtida nas vistas de 4 câmaras ou paraesternal. Todas as medições foram realizadas por um único investigador, de forma cega quanto aos dados clínicos, e a média foi de 3 batimentos.

Definições de desfecho

O desfecho principal foi a duração do exercício e o desfecho secundário foi uma combinação dos seguintes eventos: (1) morte relacionada a AF, (2) mortalidade global, (3) três ou mais episódios de dor aguda que exigem internação hospitalar, (4) síndrome aguda do tórax caracterizada por um infiltrado pulmonar recente detectado por radiografia do tórax associada a dor no peito, febre, taquipneia, chiado, tosse e hipoxemia, (5) hospitalização por outras complicações relacionadas à AF, especialmente infecção potencialmente fatal.

A data do cadastro no estudo foi definida como sendo a data em que o teste ergométrico foi realizado. O período de inclusão foi de agosto de 2015 a setembro de 2016, e o acompanhamento terminou em novembro de 2017. Os dados do acompanhamento foram obtidos durante consultas clínicas de acompanhamento ou entrevistas telefônicas.

Análise estatística

O estudo foi projetado para alcançar 90% de poder de detecção de uma prevalência de 15% de anormalidades de ECG sugeridas de isquemia miocárdica na população geral com AF. Consideramos que pelo menos 10 pacientes terão anormalidades ST-T isquêmicas, retornando um tamanho de amostra estimado de 93.

Dados categóricos foram apresentados como números e porcentagens, e dados contínuos foram expressos como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e faixa interquartil, dependendo do padrão de distribuição de cada variável. O teste de Shapiro-Wilk foi realizado para avaliar a distribuição das variáveis contínuas.

Para se determinarem os fatores associados à duração do teste ergométrico, foram realizados modelos de regressão linear com análise univariada e multivariada. As premissas da análise de regressão linear foram verificadas sem que se observassem quebras significativas.

A análise de regressão de Cox foi realizada para determinar as características que estavam associadas de maneira independente à combinação de desfechos. Variáveis de testes clínicos, laboratoriais, ecocardiográficos e da ergometria que eram clinicamente relevantes e significativamente associados a eventos em análise univariadas foram incluídas no modelo de regressão logística multivariável. As variáveis que entraram no modelo final foram parâmetros de idade, sexo, testes laboratoriais (concentrações de reticulócitos e de hemoglobina), ecocardiográficos (velocidade máxima de RT, relação E/e’, e massa do VE indexada), e ergométrico (resposta à pressão anormal, e presença de isquemia). Um p valor <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

A análise estatística foi realizada utilizando-se o software SPSS, versão 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).

Resultados

Características clínicas da população do estudo

Um total de 120 pacientes ambulatoriais foram incluídos, porém 7 deles não conseguiram fazer o exame na sala de exercícios, resultando em um total de 113 pacientes que concluíram o protocolo de estudo. Destes, 71 eram portadores de hemoglobina (Hb) SS, 40 de HbSC, e 2 eram portadores de anemia falciforme-talassemia beta zero (Hb S-β0-thal). A média de idade dos pacientes foi de 36,2 ± 12,4 anos (intervalo, 18-65 anos), e 62 pacientes eram do sexo feminino (52%). A maioria dos pacientes era assintomática, estava dentro da classe funcional (CF) NYHA I (77%), enquanto 24 (20%) estavam dentro da classe II, e 4 (3%), na classe III. As características clínicas da população do estudo estão resumidas na Tabela 1 . Dezesseis pacientes (13%) tinham hipertensão e 43 pacientes (36%) tinham disfunção renal. A internação hospitalar no ano anterior havia ocorrido em 25 pacientes (21%), e 2 ou mais vezes em 11 pacientes (9%).

Tabela 1

– Características de linha de base da população do estudo

Variáveis*	Valor
Área da superfície corporal (m2)	1,7 ± 0,2
Frequência Cardíaca (bpm)	75,8 ± 13,6
Pressão arterial sistólica/diastólica (mmHg)	117,4 ± 14,6/73,2 ± 4,3
Hemoglobina (g/dL)	9,9 ± 2,2
Reticulócitos (% de eritrócitos)	5,6 [3,6/8,7]
Contagem de leucócitos (x103/l)	8,6 ± 3,0
Desidrogenase láctica (U/l)	575 [413/833]
Aspartato aminotransferase (U/l)	23 [16/32]
Ferritina (ng/ml)	181 [75/388]
Bilirrubina total (mg/dl)	1,7 [1,1/3,0]
Creatinina (mg/dl)	0,7 [0,6/0,8]
Peptídeo natriurético tipo B (BNP, pg/ml)	27 [11/62]
Medições ecocardiográficas
Diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (mm)	51 [48/56]
Diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (mm)	33 [30/37]
Fração de ejeção ventricular esquerda (%)	63 [59/65]
Massa do VE indexada (g/m2)	103,2 [85/130]
Pico de velocidade diastólica precoce do fluxo transmitral (E,cm/s)	93,1 ± 22,2
Pico de velocidade tardia do fluxo transmitral (A, cm/s)	55,9 ± 16,9
Tempo de desaceleração (ms)	206,0 ± 41,6
Relação E/e’	1,8 ± 0,7
Relação E/e’ †	6,8 ± 2,2
Volume atrial esquerdo indexado (mL/m2)	42,1 ± 14,8
Alteração de área fracionada do ventrículo direito (%)	44,2 ± 5,8
Pico de velocidade sistólica do ventrículo direito (cm/s)	14,5 ± 3,0
Movimento anular tricúspide (mm)	25,9 ± 4,3
Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito	0,12 ± 0,07
Velocidade máxima de regurgitação tricúspide‡ (m/s)	2,2 ± 0,3
Área do átrio direito (cm2)	16,2 ± 3,4

*Valores expressos com valor médio ± DP, ou mediana [faixa interquartil]. e’: velocidade diastólica precoce do anel mitral nos anéis mitrais do septo e lateral, E/A: relação entre velocidade do fluxo transmitral precoce e tardia. † E/e’: Relação entre velocidade diastólica precoce do fluxo transmitral e velocidade diastólica precoce do anel mitral (média nos anéis mitrais do septo e lateral). ‡Pico de velocidade sistólica no anel tricúspide por imagem Doppler tecidual.

Acidentes vasculares cerebrais foram diagnosticados anteriormente em 16 pacientes (13%) que estavam sob regime de hipertransfusão e não apresentavam sequelas motoras significativas. Os medicamentos usados mais frequentemente foram o ácido fólico (93%), a hidroxiureia (62%), e os inibidores de enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores de receptores de angiotensina (23%). Sete pacientes (6%) estavam tomando furosemida. Todos os pacientes que estavam clinicamente estáveis apresentaram anemia leve, com níveis de hemoglobina de 9,9 ± 2,2 g/dl ( Tabela 1 ). As concentrações de peptídeo natriurético tipo B estavam dentro da faixa normal.

As medições ecocardiográficas são apresentadas na Tabela 1 . A maioria dos pacientes tinha dimensões ventriculares normais com função sistólica preservada. O volume atrial esquerdo estava aumentado, enquanto outros parâmetros para avaliar a função diastólica estavam normais, especialmente a relação E/e’ derivada de Doppler tecidual, que estava dentro do intervalo normal. Da mesma forma, as dimensões do ventrículo direito e o jato de velocidade máxima de regurgitação tricúspide também estavam dentro do intervalo normal. Apenas 2 pacientes tinham jato de velocidade de regurgitação tricúspide ≥3 m/s.

Teste ergométrico

Foram detectadas anormalidades de ST isquêmicas compatíveis com os critérios de isquemia durante o esforço em 19 pacientes (17%). As características do teste ergométrico são apresentadas na Tabela 2 .

Tabela 2

– Características do paciente durante o teste ergométrico

Variáveis*	Valor
Oximetria (%)	95 [92/96]
Pico de FC (batimentos/minuto)	158,4 ± 21,0
Pico de FC (% prevista)	86,9 ± 10,0
Pico de VO2 (ml.Kg-1.min-1)	31,0 ± 9,7
MET	8,9 ± 2,8
Presença de isquemia	20 (17)
Batimentos supraventriculares precoces	40 (33)
Batimentos ventriculares precoces	17 (14)
Resposta de pressão arterial anormal	11 (9)
Alterações na pressão arterial sistólica (mmHg) †	27,5 ± 14,9
Delta da pressão sistólica/duração do exercício (mmHg/min) ‡	3,1 ± 1,5

*Valores expressos com valor médio ± DP, número (porcentagem) de pacientes, ou mediana [faixa interquartil]. † Pressão arterial sistólica no pico - em repouso. † Pressão arterial sistólica no pico - em repouso/ tempo de exercício; FC: frequência cardíaca; MET: Metabolic equivalente of task, ou, equivalente metabólico de uma tarefa; sendo que um MET é definido como a quantidade de oxigênio consumido enquanto um ser humano está sentando, em repouso, sendo igual a 3.5 ml O

Na população em geral, a avaliação subjetiva da capacidade funcional durante a anamnese pela classe funcional (CF) NYHA estava associada à medida durante o teste ergométrico. A capacidade funcional foi medida em MET, com o valor médio de 8,9 ± 2,8, no intervalo entre 1,5 e 17,3. Os pacientes de classe I alcançaram 9,4 MET, enquanto os de classe III alcançaram menos de 4 MET. A relação entre classe funcional, conforme avaliada por anamnese e ergometria é apresentada na Figura 1 .

Figura 1

– Associação entre capacidade funcional por classe funcional NYHA avaliada por anamnese, e capacidade de exercício medida por ergometria.

A presença de extrassístoles supraventriculares precoces foi frequente durante o exercício, isoladas em 16% dos casos, e complexas com alguns episódios de taquicardia paroxística supraventricular em 17% dos pacientes. Extrassístoles ventriculares precoces isoladas ocorreram em 14 pacientes (12%). Foi detectada resposta anormal da pressão arterial em 10 pacientes (9%), com o aumento médio da pressão arterial sistólica de 14 mmHg em comparação com os que tem resposta normal, nos quais o aumento médio da pressão arterial foi 29 mmHg (p=0,002). Após o teste ergométrico, no período de 48 hours, dois pacientes (1,8%) passaram por crises de dor que exigiram a internação hospitalar para tratamento.

Fatores associados à duração do exercício

Na população geral, a duração do exercício foi de 9,2 minutos, no intervalo de 1,1 a 15,5 minutos. Várias variáveis clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas foram testadas quanto a uma possível associação à tolerância ao exercício ( Tabela 3 ). Os possíveis preditores que foram selecionados para o modelo multivariado foram idade, sexo, oximetria em repouso, concentração de hemoglobina, e parâmetros ecocardiográficos de função diastólica de VE, função de VD e pressão pulmonar avaliada pela velocidade máxima de RT. A velocidade máxima de RT e a relação E/e’ foram os principais fatores associados ao tempo de exercício na análise univariada. Na análise de regressão linear multivariada incluindo os marcadores laboratoriais da gravidade da doença, a velocidade máxima de RT e a relação E/e’ surgiram como fatores importantes associados à duração do exercício, após a padronização quanto a idade e sexo ( Tabela 4 ).

Tabela 3

– Fatores associados à duração do exercício

Variáveis	Univariada		Multivariada
	Beta	p-valor	Beta	p-valor
Idade (anos)	-0,067	0,001	-0,038	0,045
Sexo feminino	1,386	0,003	1,195	0,006
Betabloqueadores	-2,158	0,014	…	…
Úlceras na perna	-1,242	0,034	…	…
Acidente vascular cerebral anterior	-1,475	0,042	…	…
Volume de AE indexado (mL/m2)	-0,049	0,002	…	…
Pico de velocidade A (cm/s)	-0,032	0,025	…	…
Tempo de desaceleração (ms)	-0,017	0,004	…	…
Relação E/e’	-0,358	<0,001	-0,224	0,018
Velocidade máxima de RT (m/s)	-2,675	<0,001	-1,810	0,015
Massa do VE indexada (g/m2)	-0,015	0,014	…	…
Pressão arterial sistólica (mmHg)	-0,045	0,005	…	…
Oximetria (%) em repouso	0,240	0,022	…	…
Peptídeo natriurético tipo B (pg/ml)	-0,006	0,001	…	…
Hemoglobina (g/dl)	0,387	<0,001	…	…
Ferritina (ng/ml)	-0,001	0,001	…	…
Desidrogenase láctica (IU/l)	-0,002	0,004	…	…
Proteinúria	1,436	0,005	…	…

AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; RT: regurgitação tricúspide.

Tabela 4

– Análise de risco proporcional de Cox para previsão de resultados adversos em pacientes com anemia falciforme

Variáveis	Univariada		Multivariada
	FC (IC 95%)	p-valor	FC (IC 95%)	p-valor
Genótipo Hb SS	2,546 (1,020-6,351)	0,045	…	…
Hemoglobina (g/dl)	0,803 (0,664-0,970)	0,023	0,688 (0,552-0,858)	0,001
Massa de VE (g/m2)	1,007 (1,000-1,015)	0,055	…	…
VAE (mL/m2)	1,022 (0,999-1,046)	0,060	…	…
Área do átrio direito (cm2)	1,143 (1,042-1,255)	0,005	…	…
TAM (mm)	1,098 (1,008-1,197)	0,033	…	…
Velocidade de RT (m/s)	3,729 (1,474-9,433)	0,005	…	…
Pico de velocidade A (cm/s)	0,976 (0,955-0,998)	0,031	0,964 (0,933-0,997)	0,034
Resposta anormal de PAS	4,110 (1,346-12,550)	0,013	4,990 (1,316-18,921)	0,018
BNP (pg/ml)	1,001 (1,000-1,003)	0,052	…	…

IC: intervalo de confiança; RC: razão de chance; VAE: volume do átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica; TAM: movimento anular tricúspide; RT: regurgitação tricúspide; BNP: peptídeo natriurético tipo B.

Preditor de eventos adversos.

Durante um período de acompanhamento médio de 10,1 meses (intervalo de 1,2 a 26), 27 pacientes (23%) apresentaram desfechos clínicos desfavoráveis: 4 pacientes morreram (uma morte não estava relacionada à AF), 8 foram hospitalizados devido a >= 3 episódios de crise álgica aguda, 11 tiveram síndrome torácica aguda e 4 foram hospitalizados com outras complicações relacionadas à AF.

Várias variáveis foram testadas quanto a uma possível associação a resultados adversos ( Tabela 4 ). Os possíveis preditores que foram selecionados para o modelo multivariado foram o genótipo Hb SS, níveis de hemoglobina, massa do ventrículo esquerdo, volume do átrio esquerdo, área do átrio direito, velocidade de pico da regurgitação tricúspide, velocidade de pico A transmitral, níveis de BNP, e resposta de pressão arterial anormal ao exercício. Na análise multivariada, os preditores independentes de eventos adversos foram a concentração de hemoglobina, velocidade de pico A transmitral, e a resposta da pressão arterial ao exercício. A incidência acumulada de eventos adversos pela resposta da pressão arterial sistólica é apresentada na Figura 2 .

Figura 2

– Incidência acumulada de eventos adversos em pacientes com AF que apresentaram resposta anormal da pressão arterial ao exercício comparados àqueles com resposta fisiológica (p-valor de 0,027).

Discussão

Este estudo busca apresentar informações sobre a tolerância a exercícios em pacientes com AF. Como existe uma falta de evidências na literatura sobre teste ergométrico na AF, nossos resultados mostram que o teste ergométrico em pacientes crônicos com AF compensada é viável, relativamente seguro e pode ser realizado em ambiente hospitalar com uma equipe experiente. Além disso, o teste ergométrico oferece informações úteis para o controle de pacientes com AF.

Há escassez de evidências que indiquem um programa de exercícios para pacientes com AF. A principal questão enfrentada por profissionais de saúde envolvidos no controle de AF é o nível seguro de exercícios físicos que devem recomendar a seus pacientes.[21]

Como é sabido que a atividade física induz alterações metabólicas que podem precipitar crises vaso-oclusivas, os pacientes geralmente são incentivados a praticar exercícios limitados pelo aparecimento de sintomas. A presença da anemia induz a uma transição mais rápida do metabolismo aeróbico ao anaeróbio durante o exercício, o que pode estimular a polimerização da hemoglobina S e causar oclusões microvasculares.[29 , 30] Além disso, a desidratação que ocorre durante o exercício, associada aos episódios agudo de hipóxia tecidual, também pode contribuir para o afoiçamento das hemácias. Portanto, embora nosso estudo e outros tenham demonstrado a segurança relativa da atividade física em pacientes com AF,[21] ela ainda representa alguns riscos. Observamos duas complicações após o teste, o que reforça a necessidade de cuidados médicos, incluindo hidratação, para a realização de testes ergométricos nessa população vulnerável.

Entretanto, evidências recentes sugerem que pacientes com AF podem fazer atividades físicas, ainda que sejam necessárias recomendações específicas sobre a duração e a intensidade do exercício.[21 , 30]

A presença de arritmias durante o exercício varia muito na literatura. Em nosso estudo, 16% dos pacientes apresentaram arritmias supraventriculares, um número mais alto do que o esperado para esse grupo de pacientes.[19 , 31] Isso provavelmente se deve ao aumento atrial e à disfunção diastólica geralmente observada com a AF, que são os principais fatores associados a essas arritmias,[32] padronizado por idade. A prevalência de arritmias ventriculares foi semelhante aos dados da literatura.[19] A presença de alterações isquêmicas do segmento ST, sugerindo isquemia miocárdica, é considerada frequente na AF, variando entre 10% e 50%,[6 , 11 , 33] Encontramos uma prevalência de 17%, sem que houvesse quaisquer outros achados indicando doença coronária obstrutiva.

Determinantes da tolerância ao exercício em pacientes com AF

Pacientes com AF apresentam, consistentemente, deficiência na capacidade de fazer exercícios. Vários fatores contribuem para a intolerância ao exercício, incluindo possíveis anormalidades no enchimento cardíaco, anemia crônica, doença vascular pulmonar, e doença vascular periférica relacionada à oclusão microvascular.[11 , 21 , 34 , 35] Foram propostos três mecanismos principais de limitação do exercício na AF: anemia, doença vascular pulmonar, e doença vascular periférica e/ou miopatia.[21] Realmente, em nosso estudo, a velocidade da regurgitação tricúspide que estima a pressão sistólica da artéria pulmonar se manteve como determinante importante da duração do exercício, após a padronização por idade e sexo. Da mesma forma, a relação E/e’ derivada de Doppler tecidual, que é um marcador da pressão de enchimento do VE alta, foi um fator independente associado à duração do exercício.

Em conformidade com nossos achados, um estudo anterior mostrou que uma redução na distância da caminhada de 6 minutos estava independentemente associada a medições ecocardiográficas de hipertensão pulmonar, expressa pela velocidade da regurgitação tricúspide, e a medidas de disfunção diastólica, sugerindo duas determinantes independentes de intolerância ao exercício.[36]

Na população geral, anormalidades na função diastólica do ventrículo esquerdo, medidas pela relação E/e’, são independentemente associadas à capacidade de exercício.[37] Embora os pacientes do sexo masculino tivessem uma capacidade de exercício maior que a dos pacientes do sexo feminino, a magnitude de sua diferença diminuía com a idade. Comparados aos indivíduos com função diastólica normal, os pacientes com disfunção diastólica leve (relaxamento deficiente) tinham um aumento progressivo na magnitude da capacidade do exercício com o avanço da idade.[37] No presente estudo, com pacientes assintomáticos com disfunção diastólica leve, a idade estava inversamente relacionada à capacidade de exercício.

Resposta de pressão arterial anormal e resultado adverso na AF

A pressão arterial média deve normalmente aumentar em cerda de 40% com o exercício incremental, devido ao aumento do débito cardíaco, com um aumento progressivo da pressão arterial sistólica.[24] Respostas de pressão arterial anormais são relativamente comuns e seu potencial de valor clínico tem chamado cada vez mais atenção.[38] Embora seja difícil determinar a prevalência exata de resposta pressórica anormal ao esforço, devido a variações na definição desse parâmetro, estima-se em até 6% a ocorrência dessa alteração ao esforço.

A hipotensão induzida pelo exercício tem sido considerada, há muito tempo, um sinal de prognóstico ruim para os indivíduos portadores de doença cardiovascular estabelecida.[40 - 42] Uma análise sistemática e uma meta-análise demonstraram que a resposta hipotensiva prevê eventos cardiovasculares fatais e não fatais de longo prazo e mortalidade global.[43] Isso foi observado independentemente da apresentação da doença, do modo de exercício realizado, da intensidade do exercício, ou de como a hipotensão pelo exercício era definida. Em conformidade, identificamos que a resposta pressórica anormal foi um preditor independente de eventos adversos, após o ajuste para fatores prognósticos conhecidos.

Vários mecanismos foram propostos para explicar a associação entre o aumento no risco da ocorrência de eventos cardiovasculares adversos e a presença de resposta pressórica anormal (elevação insuficiente ou queda da PA) durante o teste ergométrico.[38 , 42] Durante o exercício, a pressão arterial sistólica abaixo dos valores de repouso foi associada a doença cardiovascular subjacente, incluindo disfunção do ventrículo esquerdo, doença arterial coronariana, e obstruções do fluxo aórtico.[42 , 43] Anormalidades no sistema nervoso autônomo durante o teste ergométrico provavelmente são observadas em pacientes que apresentaram respostas de pressão arterial sistólica diminuídas. O desequilíbrio autonômico está relacionado ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, e distúrbios similares possivelmente ocorrem nas pessoas com resposta de pressão arterial sistólica ao exercício diminuída.[44] Um estudo anterior demonstrou que até mesmos as elevações modestas da pressão arterial sistólica durante o teste ergométrico de esforço estão associadas a um risco menor de mortalidade global e infarto do miocárdio.[42] Entretanto, a etiologia da hipotensão induzida pelo exercício é multifatorial e complexa.

Em pacientes com AF é descrito que a pressão arterial sistêmica é mais baixa nos pacientes com AF sem comorbidades quando comparado à população em geral.[45] Pacientes com AF cujos valores de pressão arterial estão acima da faixa esperada para esse população – “hipertensão sistêmica relativa” – tinham risco maior de acidente vascular cerebral e morte.[46] O mecanismo exato pelo qual a resposta anormal da pressão arterial induzida pelo exercício em pacientes com AF está relacionada a resultados adversos precisa ser definido. A isquemia miocárdica induzida pelo exercício pode causar disfunção do ventrículo esquerdo. Realmente, um estudo anterior relatou que o volume diastólico final do ventrículo esquerdo diminuiu mais significativamente com o exercício em pacientes que apresentaram ECG isquêmico.[47] É descrito também que pacientes com a presença de resposta isquêmica ao esforço também atingiram um duplo produto (pressão arterial sistólica x FC) mais alto, com uma elevação excessiva da pressão arterial, sugerindo aumento da demanda de oxigênio do miocárdio durante o exercício na população.[48]

A presença de hipertensão pulmonar está associada à limitação do exercício e prognóstico ruim em pacientes com AF.[21] Embora, em nosso estudo, a resposta da pressão pulmonar ao exercício não tenha sido avaliada, sua elevação excessiva durante o exercício pode contribuir para a disfunção do ventrículo direito, e a redução do débito cardíaco, com a consequente resposta hipotensiva ao exercício. Diante de exposto, a relação entre a ocorrência de eventos clínicos adversos e a resposta pressórica anormal ao esforço em pacientes com AF é complexa e provavelmente mediada por complicações crônicas, incluindo anemia, doença vascular pulmonar, e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo.

Limitações do estudo

Este estudo tem algumas limitações. O tamanho da amostra foi estimado para se detectar anormalidades no ECG relacionadas a isquemia miocárdica na AF, o que limita a análise em termos dos preditores de eventos adversos. Os pacientes cadastrados neste estudo são encaminhados de atendimento ambulatorial, incluindo um amplo espectro de pacientes com AF, mas com um pequeno número de pacientes de subgrupos mais graves, especialmente aqueles com hipertensão pulmonar, o que limita a validade externa para pacientes mais graves.

34% dos pacientes eram portadores do subtipo SC, em geral menos graves, o que limita nossas conclusões para toda a população com doença falciforme (subtipo SS e outros). Outros dois fatores limitantes foram a impossibilidade de se utilizar o teste de esforço cardiopulmonar, ferramenta ideal, mas menos disponível, para avaliação da capacidade funcional nesses pacientes, e a dificuldade na mensuração da pressão arterial durante o esforço, já descrita em outros estudos que utilizaram a ergometria, e que pode comprometer a reprodutibilidade dos nossos achados.

Conclusões

A realização de testes ergométricos em pacientes com AF clinicamente estáveis é relativamente segura e viável, e oferece informações clínicas valiosas, além de poder ser útil na avaliação do condicionamento aeróbico. Alterações eletrocardiográficas isquêmicas induzidas pelo exercício foram frequentes e a ocorrência de crises álgicas após o esforço não foi comum. Os principais determinantes da duração do exercício foram a função diastólica do ventrículo esquerdo e a pressão arterial pulmonar estimada pela velocidade da regurgitação tricúspide. A resposta pressórica anormal ao esforço foi um preditor independente de eventos adversos. São necessários estudos adicionais para se determinar a segurança do exame em amostras maiores assim como para esclarecer os mecanismos subjacentes associados ao risco aumentado de eventos adversos em pacientes com AF com resposta de pressão arterial sistólica diminuída durante o teste ergométrico.

Introduction

Sickle cell disease (SCD) is an increasing global health problem associated with life-threatening complications and progressive organ damage.[1 - 4] Although the number of patients with SCD is expected to increase with treatment improvement, life expectancy is reduced by about 3 decades, even with the best medical care.[1] This condition is characterized by the presence of abnormal erythrocytes damaged by hemoglobin S, leading to a multisystem disorder.[2 , 5] The pathophysiological hallmark of SCD is hemoglobin polymerization, causing vaso-occlusion with ischemia-reperfusion injury and hemolysis.[5 , 6] Chronic complications result from two main mechanisms including large-vessel vasculopathy and progressive ischemic organ damage.[1 , 2 , 5]

In recent decades, early diagnosis and effective treatment have greatly prolonged the survival of patients with SCD[7] and thus cardiovascular complications have been increasingly detected. Chronic anemia is associated with several well-described cardiac changes in patients with SCD, including left ventricular dilation, increased mass, and impaired diastolic function.[8 - 10] In addition, intravascular hemolysis may lead to precapillary pulmonary hypertension, which is one of the major complications of SCD, with severe consequences on the right-side heart chambers.[3 , 11 - 17]

Patients with SCD are at increased risk for myocardial ischemia and sudden death, especially with the aging of the affected population.[6 , 11 , 18] Chest pain is usually attributed to vascular occlusive crisis, and the diagnosis of myocardial infarction is frequently missed, occasionally made only upon autopsy.[18] Therefore, ischemic heart disease may be present in a significant number of patients with SCD.

Exercise testing has been used widely to detect myocardial ischemia in patients with chest pain syndromes or potential symptom equivalents.[19] However, the metabolic changes induced by exercise may stimulate erythrocyte sickling and promote vascular occlusions.[20 , 21] This fact raised a dilemma of either recommended exercise for these patients or deprives them from beneficial effects of physical activity. Although previous studies showed a normal exercise tolerance in SCD patients,[22 , 23] they had several limitations, including a small number of patients and the use of a six-minute walk test to assess functional capacity. Therefore, there is a lack of evidence to indicate exercise programs for SCD patients. Furthermore, it is unclear whether exercise-induced parameters obtained from symptom-limited exercise tests are associated with adverse outcomes in the SCD setting.

Therefore, in this study, we sought to 1) verify the exercise tolerance in patients with SCD; 2) determine the factors associated with the duration of exercise testing; 3) examine the impact of exercise-induced cardiovascular response on clinical outcome; and 4) assess the feasibility and safety of exercise testing in the population with SCD.

Methods

Study population

This was a single center study in which patients with SCD, confirmed by hemoglobin electrophoresis, were prospectively enrolled. Patients who were unable to perform exercise testing due to orthopedic or other organic problems associated with SCD (pain episodes, severe venous insufficiency, cardiovascular or respiratory decompensation) were excluded.

B-type natriuretic peptide (BNP) levels were measured using standard radioimmunoassay in all patients immediately before exercise testing. The research protocol was approved by the Ethics Committee of the Federal University of Minas Gerais and written informed consent was obtained from all patients.

Exercise testing protocol

Symptom-limited exercise was performed on a treadmill (Centurium 200, Micromed, Brazil), using a modified Bruce protocol, which, in the initial stages, presents smaller increments in the effort load , allowing for better adaptation and tolerance to exercise. This protocol is derived from the standard Bruce protocol and presents 3-minute stages, which are different only in the first stage, which presents normal initial velocity of the first stage original protocol, changing only in the slope (first 3 minutes, without inclination). The second stage is similar to the first stage of Bruce, and, after this it follows the usual protocol. Thus, the relation between workload and O2consumption is around 0.5 MET / minute until the third, and thereafter ± 1.2 MET / minute.[19]

A 13-lead ECG was continuously monitored and recorded in each minute, and cuff blood pressure was recorded manually at rest, during the last 30 seconds of each stage and during the 6-min recovery period. After achieving maximal workload, all patients spent 1 minute in a cool-down period at a speed of 2.4 km per hour and a grade of 2.5 percent. After 1 min, all of the patients completed the recovery phase in the supine position.

The test reached the maximal level, with patients remaining on the treadmill until they reached the subjective parameters (dyspnea, fatigue, chest pain or lower limbs, inability to follow the treadmill) of exercise intolerance or usual contraindications for its continuation (such as sustained arrhythmias). The peak VO2and METs were estimated at the exercise peak. Presence of ST-T changes, heart rate and blood pressure responses, and arrhythmias were evaluated. Abnormal exercise blood pressure response was defined as either no elevation or increase in systolic blood pressure at peak of exercise < 20 mmHg or a drop in exercise systolic blood pressure below the resting value.[24] ST-segment changes were considered indicative of ischemia when there was a horizontal or down-sloping ST-segment depression ≥ 1 mm at 60–80 ms after the J point.[19]

Oximetry was performed at rest and during the exercise test using two oximeters: OHMEDA 3800, GE and HELLCOR OXIMAX N-600X, one on each index finger. All exams were performed and analyzed by an experienced cardiologist.

Echocardiographic evaluation

Echocardiographic assessment was performed according to recommendations of the American Society of Echocardiography,[25] using a commercially available echocardiograph (GE Vivid Q, Horten, Norway). LV ejection fraction was calculated according to the modified Simpson’s rule, and LV mass was calculated using Devereux’s formula.[26] Diastolic function was assessed by pulsed-wave Doppler examination of mitral inflow, and by tissue Doppler imaging.[27] Early diastolic velocity (e’) at the medial and lateral border of the mitral annulus were obtained, and the ratio between peak mitral E and e’ (E/e’) was calculated. Right ventricular function was assessed using peak systolic velocity at the tricuspid annulus by means of tissue Doppler imaging,[28] tricuspid annular motion, and fractional area change, which was calculated as (RV end-diastolic area – RV end-systolic area)/RV end-diastolic area x 100. Maximal tricuspid regurgitation (TR) velocity was obtained at the 4-chamber or parasternal views. All measurements were performed by a single investigator, blinded to clinical data, and were averaged from 3 beats.

Endpoint definitions

The primary endpoint was exercise duration, and the secondary endpoint was combined into the following events: (1) death related to SCD, (2) all-cause mortality, (3) three or more acute painful episodes that require hospitalization, (4) acute chest syndrome characterized by a newly pulmonary infiltrate detected by chest radiography associated with chest pain, fever, tachypnea, wheezing, cough, and hypoxemia, and (5) hospitalization for another SCD-related complication, especially a life-threatening infection.

The date of enrollment in the study was defined as the date on which exercise testing was performed. The inclusion period was from August 2015 to September 2016, and the follow-up ended on November 2017. Follow-up data were obtained during clinical follow-up appointment or telephone interviews.

Statistical analysis

The study was designed to achieve 90% power to detect a 15% prevalence of ECG abnormalities suggested of myocardial ischemia in the overall population with SCD. We assumed that at least 10 patients will have ischemic ST-T abnormalities, returning an estimated sample size of 93.

Categorical data were presented as numbers and percentages, continuous data were expressed as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range, depending on the pattern of distribution of each variable. Shapiro-Wilk test was performed to evaluate the distribution of the continuous variables.

To determine the factors associated with exercise testing duration, linear regression models with univariate and multivariate analyses were performed. Assumptions for linear regression analysis were verified with no significant violations observed.

Cox regression analysis was performed to determine the characteristics that were independently associated with composite endpoint. Clinical, laboratory, echocardiographic, and exercise testing variables that were clinically relevant or significantly associated with events in the univariate analysis were included in the multivariate logistic regression model. The variables that entered into the final model were age, gender, laboratory (reticulocytes and hemoglobin concentrations), echocardiographic (TR maximal velocity, E/e’ ratio, and LV indexed mass), and exercise testing (abnormal pressure response and presence of ischemia) parameters. A p-value<0.05 was considered to be statistically significant.

Statistical analysis was performed using SPSS, version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Results

Clinical characteristics of the study population

A total of 120 outpatients were included, but 7 were unable to perform the exam in an exercise testing room, leaving 113 patients who completed the study protocol. Of these, 71 were carriers of hemoglobin (Hb) SS, 40 HbSC, and 2 with sickle cell-beta zero thalassemia (Hb S-β0-thal). The mean age of the patients was 36.2 ± 12.4 years (range, 18-65 years), and 62 patients were women (52%). The majority of the patients are asymptomatic, in NYHA functional class (FC) I (77%), whereas 24 (20%) were in class II and 4 (3%) in class III. The clinical characteristics of the study population are summarized in Table 1 . Sixteen patients (13%) had hypertension, and 43 patients (36%) had renal dysfunction. Hospitalization in the past year occurred in 25 patients (21%), 2 or more times in 11 patients (9%).

Table 1

– Baseline Characteristics of the Study Population

Variables*	Value
Body surface area (m2)	1.7 ± 0.2
Heart rate (bpm)	75.8 ± 13.6
Systolic/diastolic blood pressures (mmHg)	117.4 ± 14.6/73.2 ± 4.3
Hemoglobin (g/dl)	9.9 ± 2.2
Reticulocytes (% of erythrocytes)	5.6 [3.6/8.7]
Leukocyte count (x103/l)	8.6 ± 3.0
Lactate dehydrogenase (U/l)	575 [413/833]
Aspartate aminotransferase (U/l)	23 [16/32]
Ferritin (ng/ml)	181 [75/388]
Total bilirubin (mg/dl)	1.7 [1.1/3.0]
Creatinine (mg/dl)	0.7 [0.6/0.8]
B-type natriuretic peptide (BNP, pg/ml)	27 [11/62]
Echocardiographic measurements
Left ventricular end-diastolic diameter (mm)	51 [48/56]
Left ventricular end-systolic diameter (mm)	33[30/37]
Left ventricular ejection fraction (%)	63 [59/65]
Indexed LV mass (g/m2)	103.2 [85/130]
Peak early diastolic transmitral flow velocity (E,cm/s)	93.1 ± 22.2
Peak late transmitral flow velocity (A, cm/s)	55.9 ± 16.9
Deceleration time (ms)	206.0 ± 41.6
E/A ratio	1.8 ± 0.7
E/e’ ratio †	6.8 ± 2.2
Indexed left atrial volume (mL/m2)	42.1 ± 14.8
Right ventricular fractional area changing (%)	44.2 ± 5.8
Right ventricular peak systolic velocity (cm/s)	14.5 ± 3.0
Tricuspid annular motion (mm)	25.9 ± 4.3
Right ventricular myocardial performance index	0.12 ± 0.07
Tricuspid regurgitation maximal velocity‡ (m/s)	2.2 ± 0.3
Right atrial area (cm2)	16.2 ± 3.4

*Values are expressed as the mean value ± SD, or median [interquartile range]. e’: early diastolic mitral annular velocity at septal and lateral mitral annulus, E/A: ratio of early to late transmitral flow velocity. † E/e’: ratio of the early diastolic transmitral flow velocity to early diastolic mitral annular velocity (average at septal and lateral mitral annulus). ‡Peak systolic velocity at the tricuspid annulus by tissue Doppler imaging.

Stroke was previously diagnosed in 16 patients (13%), who were under hypertransfusion and were without significant motor sequelae. The most frequently used medications were folic acid (93%), hydroxyurea (62%), and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptors blockers (23%). Seven patients (6%) were taking furosemide. All patients who were clinically stable presented mild anemia with hemoglobin levels of 9.9 ± 2.2 g/dl ( Table 1 ). B-type natriuretic peptide concentrations were within the normal range.

The echocardiographic measurements are demonstrated in Table 1 . The majority of the patients had normal ventricular dimensions with preserved systolic function. Left atrial volume was increased, whereas other parameters to assess diastolic function were normal, especially tissue Doppler-derived E/e’ ratio, which was within the normal range. Similarly, right ventricular dimensions and tricuspid regurgitation maximal velocity jet were also within the normal range. Only 2 patients presented a tricuspid regurgitation jet velocity ≥3 m/s.

Exercise testing

Ischemic ST abnormalities compatible with criteria for ischemia during the effort were detected in 19 patients (17%). Exercise testing characteristics are presented in Table 2 .

Table 2

– Patient characteristics during exercise testing

Variables*	Value
Oximetry (%)	95 [92/96]
Peak HR (beats/min)	158.4 ± 21.0
Peak HR (% predicted)	86.9 ± 10.0
Peak VO2(ml.Kg-1.min-1)	31.0 ± 9.7
MET	8.9 ± 2.8
Presence of ischemia	20 (17)
Supraventricular premature beats	40 (33)
Ventricular premature beats	17 (14)
Abnormal blood pressure response	11 (9)
Changes in systolic blood pressure (mmHg) †	27.5 ± 14.9
Delta of systolic pressure/exercise duration (mmHg/min) ‡	3.1 ± 1.5

*Values are expressed as the mean value ± SD, number (percentage) of patients, or median [interquartile range]. † Systolic blood pressure at peak - at rest. ‡ Systolic blood pressure at peak - at rest / exercise time; HR: heart rate; MET: metabolic equivalent for task.

In the overall population, subjective assessment of functional capacity during anamnesis by NYHA functional class (FC) was associated with that measured by exercise testing. Functional capacity was measured in METs, with the mean value of 8.9 ± 2.8, range from 1.5 to 17.3. The patients in class I achieved 9.4 METs whereas those in class III achieved less than 4 METs. The relationship between functional class as assessed by anamnesis and ergometry is shown in Figure 1 .

Figure 1

– Association between functional capacity by NYHA functional class assessed by anamnesis and exercise capacity measured by ergometry.

Supraventricular premature contractions were frequent during exercise, isolated in 16% of the cases, and complexes with some episodes of paroxysmal supraventricular tachycardia in 17% of the patients. Isolated ventricular premature contractions occurred in 14 patients (12%). Abnormal blood pressure response was found in 10 patients (9%), with a mean increase of systolic blood pressure of 14 mmHg, when compared to those with anormal response, in whom the mean increase of blood pressure was 29 mmHg (p=0.002). Following the exercise testing, within 48 hours, two patients (1.8%) experienced pain crises that required hospitalization for treatment.

Factors associated with exercise duration

In the overall population, the exercise duration was 9.2 minutes, ranging from 1.1 to 15.5 minutes. Several clinical, laboratory, and echocardiographic variables were tested for a possible association with exercise tolerance ( Table 3 ). The potential predictors that were selected for the multivariate model were age, gender, oximetry at rest, hemoglobin concentration, and echocardiographic parameters of LV diastolic function, RV function, and pulmonary pressure assessed by TR maximal velocity. TR maximal velocity and E/e’ ratio were the main factors associated with exercise time in the univariate analysis. In the multivariate linear regression analysis, including the laboratory markers of disease severity, TR maximal velocity and E/e’ ratio emerged as important factors associated with exercise duration, after adjustment for age and gender ( Table 4 ).

Table 3

– Factors associated with exercise time

Variables	Univariate		Multivariate
	Beta	p-value	Beta	p-value
Age (years)	-0.067	0.001	-0.038	0.045
Male gender	1.386	0.003	1.195	0.006
Beta-blockers	-2.158	0.014	…	…
Leg ulcers	-1.242	0.034	…	…
Previous stroke	-1.475	0.042	…	…
Indexed LA volume (mL/m2)	-0.049	0.002	…	…
Peak A velocity (cm/s)	-0.032	0.025	…	…
Deceleration time (ms)	-0.017	0.004	…	…
E/e’ ratio	-0.358	<0.001	-0.224	0.018
TR maximal velocity (m/s)	-2.675	<0.001	-1.810	0.015
Indexed LV mass (g/m2)	-0.015	0.014	…	…
Systolic blood pressure (mmHg)	-0.045	0.005	…	…
Oximetry (%) at rest	0.240	0.022	…	…
B-type natriuretic peptide (pg/ml)	-0.006	0.001	…	…
Hemoglobin (g/dl)	0.387	<0.001	…	…
Ferritin (ng/ml)	-0.001	0.001	…	…
Lactate dehydrogenase (IU/l)	-0.002	0.004	…	…
Proteinuria	1.436	0.005	…	…

LA: left atrial; LV: left ventricular; TR: tricuspid regurgitation.

Table 4

– Cox proportional-hazards analysis for predicting adverse outcomes in patients with sickle cell disease

Variables	Univariate		Multivariate
	HR (95% CI)	p-value	HR (95% CI)	p-value
Genotype Hb SS	2.546 (1.020-6.351)	0.045	…	…
Hemoglobin (g/dl)	0.803 (0.664-0.970)	0.023	0.688 (0.552-0.858)	0.001
LV mass (g/m2)	1.007 (1.000-1.015)	0.055	…	…
LAV (mL/m2)	1.022 (0.999-1.046)	0.060	…	…
Right atrial area (cm2)	1.143 (1.042-1.255)	0.005	…	…
TAM (mm)	1.098 (1.008-1.197)	0.033	…	…
TR velocity (m/s)	3.729 (1.474-9.433)	0.005	…	…
Peak A velocity (cm/s)	0.976 (0.955-0.998)	0.031	0.964 (0.933-0.997)	0.034
Abnormal SBP response	4.110 (1.346-12.550)	0.013	4.990 (1.316-18.921)	0.018
BNP (pg/ml)	1.001 (1.000-1.003)	0.052	…	…

CI: confidence interval; HR: hazard ratio; LAV: left atrial volume; LV: left ventricular; SBP: systolic blood pressure; TAM: tricuspid annular motion; TR: tricuspid regurgitation; BNP: B-type natriuretic peptide.

Predictor of adverse events

During a mean follow-up of 10.1 months (range, 1.2 to 26), the endpoint was reached in 27 patients (23%): 4 patients died (one death was unrelated to SCD), 8 were hospitalized due to ≥ 3 acute painful episodes, 11 had acute chest syndrome, and 4 were hospitalized with other SCD-related complications.

Several variables were tested for a possible association with an adverse outcome ( Table 4 ). The potential predictors that were selected for the multivariate model were genotype Hb SS, Hemoglobin levels, left ventricular mass, left atrial volume, right atrial area, tricuspid regurgitation peak velocity, peak transmitral A velocity, BNP levels, and abnormal blood pressure response to exercise. In the multivariate analysis, the independent predictors of adverse events were hemoglobin concentration, peak transmitral A velocity, and abnormal blood pressure response to exercise. The cumulative incidence of adverse events by systolic blood pressure response is shown in Figure 2 .

Figure 2

– Cumulative incidence of adverse events in patients with SCD who presented abnormal blood pressure response to exercise as compared to those with a physiological response (p-value of 0.027).

Discussion

This study sought to provide some information on exercise tolerance in SCD patients. As there is a lack of evidence in the literature about exercise testing in SCD, our results show that exercise testing in chronic compensated patients with SCD is feasible, relatively safe, and can be performed in a hospital environment with an experienced team. Moreover, exercise testing provides useful information for the management of patients with SCD.

There is a lack of evidence to indicate an exercise program for patients with SCD. The major question faced by healthcare professionals involved in SCA management is the safe level of physical exercise they should recommend for their patients.[21]

As physical activity is known to induce metabolic changes that can potentially precipitate a vaso-occlusive crisis, patients are usually encouraged to exercise on a symptom-limited basis. The presence of anemia induces a faster transition from aerobic to anaerobic metabolism during exercise, which may stimulate the polymerization of hemoglobin S and promote microvascular occlusions.[29 , 30] Additionally, the dehydration that occurs during exercise, associated with the acute episodes of tissue hypoxia, may also contribute to the sickling of the red blood cells. Therefore, although our study and others have demonstrated relative safety of physical activity in SCD,[21] it is not risk-free. We observed two complications after the test, reinforcing the need for medical care, including hydration, to perform exercise testing in this vulnerable population.

However, recent evidence suggests that SCD patients may practice physical activities even if specific recommendations about exercise duration and intensity are needed.[21 , 30]

The presence of arrhythmias during exercise varies greatly in the literature. In our study, 16% of the patients presented supraventricular arrhythmias, which is higher than expected for this group of patients.[19 , 31] This is probably due to left atrial enlargement and diastolic dysfunction often seen in SCD, which are the main factors associated with these arrhythmias,[32] adjusted by age. The prevalence of ventricular arrhythmias was similar to data from the literature.[19] The presence of ischemic changes of the ST-segment, suggesting that myocardial ischemia is considered frequent in SCD, ranging from 10-50%.[6 , 11 , 33] We found a prevalence of 17%, with no other findings indicating obstructive coronary disease.

Determinants of exercise tolerance in patients with SCD

Accentuated impairment in exercise capacity has consistently been found in SCD patients. Several factors contribute to exercise intolerance, including possible cardiac filling abnormalities, chronic anemia, pulmonary vascular disease, peripheral vascular disease related to microvascular occlusion.[11 , 21 , 34 , 35] Three main mechanisms for exercise limitation in SCA were proposed: anemia, pulmonary vascular disease, and peripheral vascular disease and/or myopathy.[21] Indeed, in our study, the tricuspid regurgitation velocity that estimates pulmonary artery systolic pressure remained as an important determinant of exercise duration after adjustment for age and gender. Similarly, a tissue Doppler-derived E/e’ ratio, which is a marker of high LV filling pressure was an independent factor associated with exercise duration.

In agreement with our findings, a previous study showed that a reduction in the 6-min walk distance was independently associated with echocardiographic measures of pulmonary hypertension, expressed by tricuspid regurgitation velocity, and with measures of diastolic dysfunction, suggesting two major independent determinants of exercise intolerance.[36]

In the general population, abnormalities of left ventricular diastolic function, measured by E/e’ ratio, are independently associated with exercise capacity.[37] Although males had a greater exercise capacity than females, the magnitude of this difference decreased with age. Compared to those with normal diastolic function, patients with mild diastolic dysfunction (impaired relaxation) had a progressive increase in the magnitude of reduction in exercise capacity with advancing age.[37] In the present study with asymptomatic patients with mild diastolic dysfunction, age was inversely correlated with exercise capacity.

Abnormal blood pressure response and adverse outcomes in SCD

The mean arterial pressure should normally increase by near 40% during incremental exercise as a result of the increase in cardiac output, with a progressive increase in systolic blood pressure.[24] Abnormal blood pressure responses are relatively common, and their potential clinical value has increasingly drawn attention.[38] Although difficult to determine on the basis of varying definitions, the prevalence of exercise hypotension has been reported in up to 6%.[39]

Exercise-induced hypotension has long been considered a poor prognostic sign in those with established cardiovascular disease.[40 - 42] A systematic review and meta-analysis showed that a hypotensive response predicts longer-term fatal and non-fatal cardiovascular events and all-cause mortality.[43] This was observed irrespective of disease presentation, mode of exercise undertaken, intensity of exercise, or how exercise hypotension was defined. In agreement, we found that abnormal blood response was an independent predictor of adverse events, after adjustment for well-known prognostic factors.

Several mechanisms have been proposed to explain the association between the increased risk of adverse cardiovascular outcomes and an insufficient rise, or drop, in blood pressure during incremental exercise testing.[38 , 42] During exercise, decreased systolic blood pressure below resting values has been linked to underlying cardiovascular disease, including left ventricular dysfunction, coronary artery disease, and aortic outflow obstructions.[42 , 43] Abnormalities in the autonomic nervous system during exercise testing are likely observed in patients who appear with decreased systolic blood pressure responses. Autonomic imbalance has been related to the development of heart failure, and similar disturbances possibly occur in those with decreased exercise systolic blood pressure response.[44] A previous study showed that even modest elevations in systolic blood pressure during exercise stress testing are associated with a decreased risk of all-cause death and myocardial infarction.[42] However, the etiology of exercise-induced hypotension is multifactorial and complex.

In the setting of SCD, systemic blood pressure is reported to be lower in SCD patients without comorbidities, when compared to the general population.[45] SCD patients with blood pressure values above the expected range for this population – “relative systemic hypertension” – had increased risk of stroke and death.[46] . The exact mechanism by which exercise induced abnormal blood pressure response in SCD patients is related to adverse outcomes needs to be defined. Myocardial ischemia induced by exercise may cause left ventricular dysfunction. Indeed, a previous study reported that left ventricular end-diastolic volume decreased most markedly with exercise in patients exhibiting ischemic ECG.[47] On the other hand, another investigation found that the patients who had ischemic responses when exercising also showed an elevated double product (systolic blood pressure x heart rate) with an excessive elevation in blood pressure, suggesting increased myocardial oxygen demand during exercise in this population.[48]

Pulmonary hypertension is also associated with exercise limitation and poor prognosis in SCD patients.[21] Although in our study the pulmonary pressure response to exercise was not assessed, its excessive elevation during exercise may contribute to right ventricular dysfunction, reduction in cardiac output, with consequent hypotensive response to exercise. Indeed, the relationship between adverse outcome and abnormal blood pressure response to exercise in SCD patients is complex, likely mediated by chronic complications, including anemia, pulmonary vascular disease, and left ventricular diastolic dysfunction.

Study limitations

The study has some limitations. The sample size was estimated to detect ECG abnormalities related to myocardial ischemia in SCD, which limits the analysis regarding the predictors of adverse events. The patients enrolled in this study are referred from an outpatient clinic, including a wide spectrum of the SCD, but with a small number of more severe disease subgroups, particularly with pulmonary hypertension, which limits its external validity.

A total of 34% of the patients had an SC subtype, which limited our conclusions for the entire population of SCD. In addition, the use of the cardiopulmonary exercise test would be the ideal tool to study the determinants of functional capacity in these patients. Another limiting factor is related to the measurement of blood pressure during exercise. It is well described the difficulty of this measurement during physical activity, which may compromise the reproducibility of our finding.

Conclusions

Exercise testing in SCD patients who were clinically stable is relatively safe and feasible, providing valuable clinical information, and may be helpful in aerobic conditioning. Exercise-induced ischemic electrocardiographic changes were frequent, whereas pain crises after exercise were uncommon. The main determinants of exercise duration were left ventricular diastolic function and pulmonary artery pressure estimated by tricuspid regurgitation velocity. Abnormal blood response was an independent predictor of adverse events. Further studies are needed to determine the safety of the exam in larger samples, together with the underlying mechanisms associated with the increased risk of adverse events in patients with SCD with decreased systolic blood pressure response during exercise stress testing.