Atrial Mechanics in Hypertrophic Cardiomyopathy: Discriminating between Ventricular Hypertrophy and Fibrosis.

BACKGROUND: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and left ventricular hypertrophy (LVH) secondary to systemic hypertension (HTN) may be associated with left atrial (LA) functional abnormalities.
OBJECTIVES: We aimed to characterize LA mechanics in HCM and HTN and determine any correlation with the extent of left ventricular (LV) fibrosis measured by cardiac magnetic resonance (CMR) in HCM patients.
METHODS: Two-dimensional speckle tracking-derived longitudinal LA function was acquired from apical views in 60 HCM patients, 60 HTN patients, and 34 age-matched controls. HCM patients also underwent CMR, with measurement of late gadolinium enhancement (LGE) extension. Association with LA strain parameters was analyzed. Statistical significance was set at p<0.05.
RESULTS: Mean LV ejection fraction was not different between the groups. The E/e' ratio was impaired in the HCM group and preserved in the control group. LA mechanics was significantly reduced in HCM, compared to the HTN group. LA strain rate in reservoir (LASRr) and in contractile (LASRct) phases were the best discriminators of HCM, with an area under the curve (AUC) of 0.8, followed by LA strain in reservoir phase (LASr) (AUC 0.76). LASRr and LASR-ct had high specificity (89% and 91%, respectively) and LASr had sensitivity of 80%. A decrease in 2.79% of LA strain rate in conduit phase (LASRcd) predicted an increase of 1cm in LGE extension (r2=0.42, β 2.79, p=0.027).
CONCLUSIONS: LASRr and LASRct were the best discriminators for LVH secondary to HCM. LASRcd predicted the degree of LV fibrosis assessed by CMR. These findings suggest that LA mechanics is a potential predictor of disease severity in HCM.

Introdução

A hipertrofia ventricular esquerda (HVE), presente na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e na hipertensão arterial sistêmica (HAS), está geralmente relacionada à disfunção do miocárdio e risco aumentado de morte súbita.[1 , 2] Na HAS, a HVE ocorre como uma resposta à sobrecarga de pressão e, na CMH, um complexo processo de remodelamento é iniciado como uma resposta de componentes de cardiomiócitos e não-cardiomiócitos a estímulos mecânicos dinâmicos e neuro-humorais.[1 - 3] A CMH é um distúrbio autossômico dominante, associado a mutações em genes sarcoméricos, que afeta o miocárdio atrial e ventricular.[1 , 2]

O exame de ressonância magnética cardíaca (RMC) permite uma descrição abrangente de HVE e fibrose relacionadas à CMH, por meio da técnica de realce tardio (RT) pelo gadolínio.[4] Esse método, usado na avaliação quantitativa do ventrículo esquerdo (VE), permite a caracterização dos estágios da CMH, do remodelamento e da disfunção sistólica do VE, e é um importante preditor de morte súbita.[4 , 5] A disfunção sistólica ocorre comumente em estágios terminais da CMH, e uma parcela significativa dos pacientes apresentam algum grau de disfunção diastólica.[2 , 6]

Aumento da massa ventricular esquerda e disfunção diastólica estão associados a dilatação e disfunção progressivas do átrio esquerdo (AE). Além disso, o remodelamento do AE é uma característica comum tanto da CMH como da HAS.[2 , 7] Ainda, o tamanho e o volume do AE mostraram-se fatores determinantes da capacidade no exercício[8] e de eventos adversos maiores cardíacos e cerebrovasculares em pacientes com CMH.[9]

Uma vez que o AE está relacionado com o desempenho do VE dadas as suas funções de reservatório durante a sístole ventricular, condução durante a diástole ventricular precoce, e bombeamento durante a diástole ventricular tardia, a miopatia do AE poderia estar associada a desfechos independentemente da função do VE.[10] A função do VE correlaciona-se com sintomas da insuficiência cardíaca na CMH e é forte preditora do desenvolvimento de fibrilação atrial (FA).[11 , 12]

A avaliação da mecânica do AE por meio do ecocardiograma bidimensional com speckle tracking (2D-STE) tem se mostrado um marcador viável e reprodutível para a função do AE.[13 , 14]

Apesar de a HVE parecer ser o principal fator de disfunção na mecânica do VE,[2] o grau de disfunção do AE em diferentes estados de HVE (em particular, HVE secundária à HAS e à CMH) não é totalmente entendido. Tanto a hipertrofia como a fibrose ventricular esquerda representam substratos da disfunção diastólica, e podem estar associadas à disfunção do VE na CMH. Assim, o presente estudo teve como objetivo (1) caracterizar os mecanismos do AE em pacientes com CMH e HAS com HVE significativa e (2) correlacionar a função do AE com fibrose do VE avaliada por RMC em pacientes com CMH.

Métodos

População do estudo

Este estudo observacional retrospectivo incluiu 60 pacientes diagnosticados com CMH (diagnóstico confirmado por RMC) e 60 pacientes hipertensos recrutados no ambulatório de nosso departamento. Excluímos pacientes com CMH obstrutiva, com janela acústica inadequada, FA identificada no eletrocardiograma basal, doença valvular grave ou moderada, doença cardíaca isquêmica, ou hipertensão pulmonar definida como pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) > 45 mmHg. Os pacientes foram diagnosticados com HAS cerca de 4,2 ± 2,3 anos antes. Como controle, incluímos 34 pacientes sadios sem HAS, FA ou doença valvular, pareados por idade com pacientes com CMH e HAS.

Procedimentos do estudo

Nós analisamos dados clínicos e ecocardiográficos de participantes divididos nos grupos CMH, HAS e controle. Dados de RMC dos pacientes com CMH no momento do diagnóstico também foram avaliados. Imagens ecocardiográficas foram coletadas 43±18 dias após o diagnóstico de CHM por RMC. O estudo foi aprovado pelo comitê científico e pelo comitê de bioética do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (Coimbra, Portugal), e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki.

Dados ecocardiográficos

Foi realizado um estudo bidimensional completo em todos os participantes, incluindo 2D-STE do VE e do AE com análise do strain longitudinal global (SLG). Utilizamos um aparelho de ultrassom cardiovascular Vivid 7 (GE Healthcare, Horten, Noruega) com um transdutor de imagem harmônica tecidual. Cortes ecocardiográficos padrões foram obtidos com otimização da taxa de quadros (60-80 fps em imagens 2D). Realizamos uma análise offline dos dados ecocardiográficos utilizando um programa específico (EchoPAC 16.0; GE Healthcare).

Dimensões e função do VE

A avaliação do tamanho e da função sistólica do VE, incluindo a medida da fração de ejeção do VE (FEVE), diâmetro diastólico final do VE (DDFVE), e diâmetro sistólico final do VE (DSFVE), seguiu as recomendações atuais.[15] O SLG do VE, derivado do EST, foi obtido usando um modelo de segmentação (em 16 segmentos) do VE.[16] Foi também avaliada a função diastólica, incluindo velocidade E mitral, velocidade A mitral, e razão E/’ média.

Imagens de deformação do AE

A análise da mecânica do AE por 2D-STE foi realizada conforme recomendado previamente,[17 , 18] com análise offline das curvas do strain longitudinal de cada segmento atrial usando um programa específico[17 , 18] ( Figura 1 ). Para o processamento, o quadro (frame) inicial foi escolhido como aquele que refletisse o início da onda P. O strain e o strain rate do AE na sístole (SrAE e SRrAE, respectivamente), no início da diástole (ScdAE e SRcdAE), e no final da diástole (SctAE e SRctAE) foram medidos como indicadores das funções de reservatório, condução, e contração do AE, respectivamente.[14 , 18]

Figura 1

– Análise do strain do átrio esquerdo nos indivíduos controle (A) e pacientes com miocardiopatia hipertrófica (MCH) (B). Nos controles: strain do átrio esquerdo na fase de reservatório (SrAE) = 53%; strain do átrio esquerdo na fase de contração (SctAE); ScdAE: strain do átrio esquerdo na fase de condução (diferença entre SrAE e SctAE) = 21% (A). Nos pacientes: SrAE = 24%; SctAE = 14% e ScdAE = 10% (B)

Variabilidade entre observadores e intraobservador

Para análise da reprodutibilidade entre observadores, as medidas de strain e strain rate por 2D-STE, obtidas de 37 pacientes com CMH selecionados aleatoriamente, foram realizadas por um segundo investigador (JAF) e comparadas com aquelas do primeiro observador (PMA).

O primeiro observador repetiu as medidas nos mesmos 37 participantes, e a reprodutibilidade intraobservador foi então avaliada. Os observadores avaliaram diferentes regiões de interesse do AE e desconheciam (eram cegos a) as medidas anteriores.

Ressonância magnética cardíaca

Todos os 60 pacientes com CMH foram submetidos à RMC, realizada com aparelhos de 1.5 T (Philips, Best, Holanda), utilizando-se protocolos padrões, como sugerido previamente.[4] As imagens de RT com gadolínio foram adquiridas 10-20 minutos após administração endovenosa do contraste, como recomendado.[2] A quantificação do RT foi realizada por ajuste manual do limiar de escala de cinza, para definir áreas de RT identificadas visualmente nos planos do eixo-curto e medidas em centímetros de extensão.

Análise estatística

A normalidade da distribuição das variáveis contínuas foi avaliada por análise do histograma e o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio padrão, e as variáveis categóricas expressas em frequência (porcentagem). Diferenças entre grupos foram avaliadas pela análise de variância (ANOVA) one-way . Após rejeitar-se a hipótese nula, o teste de comparação múltipla de Bonferroni foi realizado. Para cada variável com distribuição não normal, a homogeneidade da variância foi avaliada utilizando o teste de Levene. Para as variáveis categóricas, utilizou-se o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Regressão linear foi usada para correlacionar vários parâmetros contínuos. Pressupostos para a regressão linear foram verificadas antecipadamente – relação linear entre os dados foi visualmente avaliada por gráficos de dispersão; não foram detectados outliers ; a autocorrelação foi excluída pelo teste de Durbin-Watson; a homogeneidade da variância dos resíduos (homoscedasticidade) também foi verificada visualmente em gráficos de resíduos versus valores ajustados. Análise de curvas da Característica de Operação do Receptor (curvas ROC) foi realizada para se estimar o poder discriminatório dos parâmetros da mecânica do AE na CMH versus HA. As curvas foram comparadas pelo método Delong. Para a avaliação da variabilidade entre observadores e intraobservador das medidas de strain e strain rate foram utilizados método Bland-Altman, coeficiente de correlação intraclasse, e coeficiente de variação. Valores p < 0,05 (teste bicaudal) foram considerados como estatisticamente significativos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa Stata IC para Windows (versão 13; StataCorp, Lakeway Drive, TX, EUA). Em relação ao tamanho amostral, planejamos um estudo de uma variável de resposta contínua em pacientes e controles independentes, na proporção de 0,5 indivíduos controle por paciente. Na análise da mecânica do AE ( strain do na fase de reservatório e na fase de contração), a resposta desejável em cada grupo é normalmente distribuída com um desvio padrão de cinco.[7 , 10] Se a diferença entre pacientes e controle fosse quatro, necessitaríamos de 51 pacientes e 26 controles para conseguirmos rejeitar a hipótese nula de que as médias populacionais dos grupos experimental e controle fossem iguais com uma probabilidade (poder) de 0,9. A probabilidade de se cometer um erro do tipo I associado com esse teste com essa hipótese nula é de 0,05. Poderíamos ainda incluir 60 pacientes com CMH e 60 pacientes com HAS para melhorar o poder estatístico do estudo.

Resultados

As características clínicas da população do estudo estão resumidas na Tabela 1 . A idade média dos pacientes com CMH foi de 55 ± 18 anos, e 57% dos pacientes eram do sexo masculino. Esse dado não foi significativamente diferente do grupo de pacientes com HAS e controles. Os pacientes com HAS apresentaram mais diabetes mellitus, dislipidemia e obesidade.

Tabela 1

– Características clínicas e demográficas da população estudada

Característica	Controles (n=34)	Grupo CMH (n=60)	Grupo HAS (n=60)	Valor-p
Idade, anos (±SD)	56±10	55±18	61±12	0,081*
Sexo masculino (%)	20 (55)	34 (57)	34 (57)	0,124#
Diabetes mellitus (%)	0	15 (25)	35 (58)	0,022#
Dislipidemia (%)	0	24 (40)	43 (72)	0,014#
Obesidade (%)	0	12 (20)	28 (47)	0,031#
Medicamentos anti-hipertensivos
Diuréticos (%)	0	15 (25)	32 (53)	0,018#
Betabloqueadores	0	45 (75)	37 (62)	0,068#
IECA/BRA	0	41 (68)	45 (75)	0,072#
BCC	0	27 (45)	42 (70)	0,032#
Outros	0	12 (20)	20 (34)	0,056#

Dados apresentados como média ± desvio padrão ou frequência (porcentagem). IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores de receptores da angiotensina; BCC: bloqueadores de canais de cálcio; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; HAS: hipertensão arterial sistêmica. * ANOVA one-way. # Teste do qui-quadrado.

No grupo com CHM, observou-se um uso maior de betabloqueadores, enquanto no grupo com HAS, observou-se uma maior prescrição de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores de receptores da angiotensina (BRA).

Parâmetros ecocardiográficos convencionais

As características ecocardiográficas dos participantes estão resumidas na Tabela 2 . A média da FEVE não foi diferente entre os grupos. O DFVE foi maior no grupo com HAS que no grupo com CMH. A PSAP não foi diferente entre os grupos CHM e HAS, e estava significativamente reduzida no grupo controle.

Tabela 2

– Parâmetros ecocardiográficos da população estudada

Parâmetros	Controles	Grupo HAS	Grupo CMH	p-valor global	p-valor: controles vs HAS	p-valor: CMH vs HAS
FEVE, %	62,9±4,3	62,9±4,9	66,5±10,1	0,083	0,969	0,055
DDFVE, mm	48,3±5,2	51,9±0,8	49,4±1,0	0,108	0,019	0,083
DSFVE, mm	30,3±3,2	32,3±0,7	30,7±0,9	0,369	0,119	0,225
SIV, mm	10,2±2,8	14,3±3,6	16,5±5,4	0,028	<0,001	0,032
SLG-VE, %	-20,6±1,1	-17,5±0,7	-12,7±0,5	<0,001	0,192	0,008
PSAP, mmHg	22,1±4,7	26,3±0,2	28,6±1,3	0,021	0,009	0,245
VAEi, mL/m2	23,5±4,2	31,1±1,3	33,5±2,5	<0,001	0,001	0,067
Velocidade E mitral, m/s	0,8±0,1	0,7±0,2	0,8±0,2	0,156	0,068	0,182
Velocidade A mitral, m/s	0,5±0,1	0,8±0,2	0,7±0,3	0,005	<0,001	0,151
Razão E/e’	7,0±1,65	13,2±1,2	16±1,0	<0,001	<0,001	0,035
SrAE, %	36,9±10,8	24,4±8,2	17,2±9,0	<0,001	<0,001	<0,001
ScdAE, %	25,9±13,3	19,9±8,7	15,4±9,1	<0,001	0,067	0,022
SctAE, %	10,9±6,2	5,1±0,9	1,9±0,3	<0,001	0,003	<0,001
SRrAE, %	1,9±0,5	1,2±0,1	0,8±0,1	<0,001	<0,001	<0,001
SRcdAE, %	-2,1±0,6	-1,8±0,1	-0,6±0,1	<0,001	0,082	<0,001
SRctAE, %	-1,9±0,7	-1,7±0,1	-0,9±0,1	<0,001	0,344	<0,001

Análise estatística: one-way ANOVA com teste de Bonferroni para comparações múltiplas; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; SIV: septo interventricular; SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); VAEi: volume do átrio esquerdo indexado; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; SLG-VE: strain longitudinal global; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar.

Em relação à função diastólica do VE, a velocidade mitral E não variou entre os grupos, e a velocidade A foi maior no grupo HAS. Valores anormais da razão E/e’ foram encontrados no grupo com CMH e, no grupo controle, essa razão estava preservada.

Função do AE

Em comparação aos controles, os pacientes com CHM e HAS apresentaram valores de volume do AE indexado à área da superfície corporal (VAEi) significativamente maiores ( Tabela 2 ). Os parâmetros de deformação do AE estavam reduzidos nos grupos HAS e CMH em relação ao grupo controle. No grupo de pacientes com HAS, a função de reservatório estava preservada, apesar de significativamente reduzida em comparação aos controles; a fase de condução não foi diferente do grupo controle, e o strain (mas não o strain rate ) na fase de contração estava alterado nos pacientes com HAS ( Tabela 2 , Figura 2 ).

Figura 2

– Parâmetros de deformação do átrio esquerdo nos pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH), pacientes com hipertensão arterial sistêmica (HAS) e controles. Strain (A) e strain rate (D) na fase de reservatório(A); strain (B) e strain rate (E) na fase de condução; e strain (C) e strain rate (E) na fase de contração; SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); SRrAE: strain rate do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); SRcdAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SRctAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração).

Todas as fases de deformação do AE estavam significativamente reduzidas no grupo CMH que no grupo HAS ( Tabela 2 , Figura 2 ). De todos os parâmetros da mecânica do AE, o SRrAE e o SRctAE foram os melhores discriminantes de CMH (versus HAS), seguido de SrAE. O SRrAR, e o SRctAE apresentaram elevada especificidade e alto valor preditivo positivo (VPP) ( Tabela 3 ). Apesar do baixo poder discriminatório, o ScdAE apresentou a maior especificidade (94%) e o SctAE a maior sensibilidade (95%) ( Tabela 3 ).

Tabela 3

– Poder discriminatório dos parâmetros ecocardiográficos obtidos de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica e pacientes com hipertensão arterial sistêmica

	AUC	IC95%	Valor p	Sensibilidade (%)	Especificidade (%)	Critérios	VPP (%)	VPN (%)
SrAE, %	0.76	0.66-0.84	<0.001	80	71	21.8	73	78
ScdAE, %	0.65	0.54-0.74	0.012	32	94	9.9	84	58
SctAE, %	0.65	0.54-0.75	0.016	95	34	5.1	59	87
SRrAE, %	0.80	0.71-0.88	<0.001	65	89	0.8	86	72
SRcdAE, %	0.69	0.59-0.79	<0.001	54	87	-0.8	81	65
SRctAE, %	0.80	0.71-0.88	<0.001	64	91	-0.9	88	72
SIV (mm)	0.62	0.51-0.70	0.012	55	74	15.2	68	63
SLG-VE (%)	0.74	0.64-0.83	<0.001	57	84	-13.5	78	66
Razão E/e’	0.67	0.55-0.78	0.009	67	71	13	70	68

AUC, área sob a curva; HAS: hipertensão arterial sistêmica; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; SIV, septo interventricular; SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); SLG-VE: strain longitudinal global; VPN: valor preditivo negativo; VPP: valor preditivo positivo.

Parâmetros da RMC

Todos os pacientes com CMH foram submetidos à RMC (método padrão-ouro para o diagnóstico). O volume diastólico final indexado (VDFi) médio foi 96±32 mL/m2, a espessura média do septo interventricular (SIV) foi 18,7±3,5 mm. Aproximadamente 34% dos pacientes apresentaram movimento sistólico anterior da valva mitral, e 12% dos pacientes apresentaram CMH apical. RT com gadolínio foi observado em 52 (87%) dos pacientes com CHM, e a média da área de extensão foi de 2,8 cm.

Parâmetros de RMC e ecocardiograma

A Tabela 4 resume os resultados da análise de regressão linear entre a extensão do RT com gadolínio (cm) e vários parâmetros da RMC e do ecocardiograma em pacientes com CMH. As medidas do VE, VDFi (por RMC), DDFVE e DSFVE por ecocardiograma, o SLG do VE ou a razão E/E’ não foram preditores da extensão de RT. A espessura do SIV, medida por RMC, mas não por ecocardiografia, foi preditora do RT pelo gadolínio. Tanto o SrAE como o SRcdAE foram preditores da extensão de RT pelo gadolínio. Uma redução de 0,5% no SrAE e de 2,79% no SRcdAE foram preditores de um aumento de 1 cm no RT pelo gadolínio ( Figura 3 ).

Tabela 4

– Análise de regressão linear entre a extensão do realce tardio por gadolínio (cm) e parâmetros da ressonância magnética cardíaca (RMC) e de ecocardiografia

Realce tardio por gadolíno	Adj R2	β	Valor p
SIV por RMC	0,32	0,12	0,051
SIV por ecocardiografia	0,24	0,08	0,088
VDFi por RMC	0,01	0,01	0,843
DDFVE	0,01	-0,02	0,795
Razão E/E’	0,01	-0,04	0,802
SLG-VE	0,04	0,08	0,467
SrAE	0,12	-0,02	0,085
ScdAE	0,15	-0,01	0,092
SctAE	0,35	-0,51	0,045
SRrAE	0,12	-1,29	0,073
SRcdAE	0,42	2,79	0,027
SRctAE	0,21	0,33	0,066

RMC: ressonância magnética cardíaca; VDFi: volume diastólico final indexado; SIV: septo interventricular; SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); SLG-VE: strain longitudinal global; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo.

Figura 3

– Correlação linear entre extensão do realce tardio (RT) por gadolínio e espessura do septo interventricular (SIV) medida por ressonância magnética cardíaca (RMC) (A), strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração) (SctAE) (B) strain rate do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução) (SRcdAE) (C).

Variabilidade entre observadores e intraobservador nas medidas de deformação do AE por 2D-STE

Os parâmetros de deformação do AE mostraram valores de coeficiente de correlação intraclasse de 0,64 a 0,94, indicando uma boa a excelente reprodutibilidade dessas medidas (Tabela suplementar). Os gráficos de Bland-Altman revelaram uma discrepância muito baixa entre observadores ( Figura 4 ) e intraobservadores ( Figura 5 ) quanto às medidas de strain a strain rate do AE.

Figura 4

– Gráficos Bland–Altman plots para variabilidade entre observadores quanto às medidas de strain (A, B, C) e strain rate (D, E, F) do átrio esquerdo. SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); SRrAE: strain rate do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); SRcdAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SRctAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração).

Figura 5

– Gráficos Bland–Altman plots para variabilidade intraobservador das medidas de strain (A, B, C) e strain rate (D, E, F) do átrio esquerdo. SrAE: strain do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); ScdAE: strain do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SctAE: strain do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração); SRrAE: strain rate do átrio esquerdo na sístole (função de reservatório); SRcdAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole precoce (função de condução); SRctAE: strain rate do átrio esquerdo na diástole tardia (função de contração).

Discussão

O presente estudo avaliou a mecânica do AE na HVE secundária à HAS e CMH, e analisou se o remodelamento do AE esteve associado com a extensão de HVE e fibrose na CMH. Os resultados fornecem importantes informações acerca da função do AE, conforme identificado em um estudo preliminar.[19] Conseguimos demonstrar que a mecânica do AE está diminuída tanto na HAS como na CMH. A função do AE está prejudicada na CMH ao se comparar com a HAS ( Tabela 2 , Figura 2 ). Os parâmetros que melhor discriminaram CMH foram o SRrAE e o SRctAE, com uma área sob a curva de 0,8, e um valor preditivo positivo de 86% e 88%, respectivamente. O ScdAE apresentou a maior especificidade (94%) e o SctAE a maior sensibilidade (95%) ( Tabela 3 ). Ainda, nós conseguimos demonstrar uma correlação moderada entre a mecânica do AE e o grau de fibrose avaliada por RMC nos pacientes com CHM, entre o SRcdAE e a extensão de RT pelo gadolínio ( Tabela 4 ).

O comprometimento na função de reservatório do AE é acompanhado por uma deterioração da função do VE, e é maior nos pacientes com CHM que nos pacientes com HA. A redução na função de reservatório do AE na CHM está relacionada à disfunção longitudinal do VE, devido à diminuição da sístole na base do VE, o que leva a um comprometimento no relaxamento e consequente rigidez do AE.[7 , 20] De fato, foi demonstrada recentemente uma associação significativa entre a função de reservatório do AE (SrAE) e um pior desfecho nos pacientes com CMH, com uma correlação linear entre SrAE e níveis de peptídeo natriurético tipo-B.[21]

Apesar de a função de condução do AE estar associada à função sistólica do VE (dissincronia ventricular), ela está relacionada à extensão de hipertrofia.[2 , 20] Em nosso estudo, o SRcdAE foi o parâmetro que melhor se correlacionou com a extensão da fibrose do VE. Tal fato deve-se provavelmente à redução da complacência do VE devido à fibrose do miocárdio, com redução da função de condução atrial na CMH.

A fase contrátil do AE também esteve comprometida na CMH, o que é de certa forma inconsistente com estudos prévios que mostraram uma tendência de aumento (embora não estatisticamente significativo) da função contrátil e de bombeamento na CMH com ausência de fibrose do VE.[2] Isso pode estar relacionado ao fato de que 87% dos nossos pacientes com CMH já apresentavam RT com gadolínio na RMC e, assim, possível comprometimento da função contrátil do AE.

Quanto à presença de fibrose, um estudo mostrou uma correlação significativa entre o RT por gadolínio do AE e do VE na RMC, bem como um strain do VE anormal.[22] Tal fato pode sugerir que a fibrose do AE seja secundária ao remodelamento do VE e aumento da pressão de enchimento. Apesar de a mecânica do AE não ter sido investigada por 2D-STE no presente estudo, podemos relacionar esses achados com nossos resultados sobre a mecânica do AE: comprometimento das funções de reservatório e contrátil, e uma correlação entre função de condução e extensão da fibrose do VE.

Apesar de a disfunção do VE, avaliada pelo SLG do VE, estar muito presente no grupo com CMH, não se observou uma relação com fibrose do VE. Outro parâmetro da disfunção do VE, o índice de performance miocárdica (IPM), também está comprometido na CMH e está relacionado com o strain do AE. Contudo, o IPM não foi preditivo do desfecho, diferentemente do strain do AE.[23]

Ao avaliar a disfunção diastólica na CMH versus HAS, observamos que o VAEi e as velocidades E e A mitral não foram diferentes entre os grupos. Tal fato demonstra a importância da mecânica do AE como um fator discriminante de miopatia do AE, a qual está comprometida mesmo antes de uma dilatação atrial esquerda. Ainda, esse dado estabelece valores basais de deformação do AE, que não sejam influenciados por outros fatores tais como FA (excluída) ou dilatação atrial esquerda importante. Com a progressão da doença, podemos esperar que a deformação do AE piora com a dilatação do AE, apesar de não termos provado isso em nosso estudo. Apesar dos diferentes valores da relação E/E’, o parâmetro não foi um bom parâmetro de discriminação entre os grupos e não se correlacionou com a extensão da fibrose miocárdica do VE na CMH. A mecânica do AE parece mais um fator discriminatório entre os grupos com HVE e está relacionada ao grau de fibrose miocárdica do VE na CMH. Esses achados também foram relatados em outras cardiomiopatias, em que não se observaram diferenças nos valores de E/E’ ou VAEi entres os três grupos de cardiomiopatia (CMH, restritiva e dilatada).[24] Ainda, o strain e o strain rate foram melhores preditores de cardiomiopatias.[24] Tal fato sugere que a mecânica do AE seja um marcador mais precoce tanto de disfunções atrial como miocárdica. Além disso, em pacientes com HAS e HVE significativa, nos quais a exclusão de CMH pode ser um desafio, a avaliação da mecânica do AE pode ser útil, uma vez que as três fases (de reservatório, condução e contração) não estão afetadas nesse grupo. Em nosso estudo, apesar de estatisticamente mais baixos em comparação a pacientes com CMH, os valores da espessura do SIV na nossa coorte de pacientes hipertensos ainda estavam elevados (média de 14,3±3,6 mm).

Em nosso estudo, demonstramos que o strain e o strain rate do AE são fatores discriminatórios potenciais entre CMH e HAS, não somente na resposta fisiológica à HVE como determinantes da disfunção. As implicações clínicas para o uso do strain rate do AE para o diagnóstico de CMH em pacientes com HVE ainda são incertas, uma vez que a RMC é o método de imagem mais preciso. Contudo, pudemos demonstrar que a mecânica do AE foi um fator discriminatório mais forte de HVE secundária à CMH quando comparada a outros parâmetros clássicos, como o VAEi, razão E/E’, e mesmo espessura do SIV (Tabelas 2 e 3). Ainda, observou-se uma correlação moderada entre a mecânica do AE e a extensão de fibrose do AE na CMH, o que poderia se tonar um marcador de gravidade e prognóstico em estágios iniciais ou casos duvidosos.

Limitações

Nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, o programa usado para a análise de strain foi dedicado à análise do strain do VE, e não do AE, o que poderia distorcer de alguma forma nossos resultados.

Segundo, a heterogeneidade da população do nosso estudo, com diferentes comorbidades, pode afetar os resultados obtidos. O fato de que uma maior proporção de pacientes hipertensos apresentou diabetes e obesidade poderia afetar a análise da mecânica do AE, devido à piora na função diastólica do VE. No entanto, essa é uma associação intrínseca que não pôde ser excluída, uma vez que há poucos pacientes que apresentassem HAS como o único fator de risco cardiovascular. A maioria dos pacientes eram adequadamente tratados com IECA e BRA, o que poderia ter afetado a remodelação do VE e compensado a disfunção sistólica nesses pacientes. Em contraste, os betabloqueadores na CMH não afetam diretamente a remodelação do VE, não influenciando, assim, a função diastólica do VE ou a mecânica do AE. No entanto, nós não pudemos avaliar se, e em que extensão tal fato tenha ocorrido. Contudo, a partir de uma comparação direta de dois grupos heterogêneos de pacientes do mundo real com HA ou CMH, podemos avaliar as detectar diferenças na mecânica do AE entre esses dois grupos, conforme observado na prática diária.

Terceiro, um estudo[25] demonstrou que pacientes com CMH com FA paroxística podem apresentar um maior grau de miopatia do AE que pacientes sem FA. Em nosso estudo, apesar de termos excluído pacientes com FA no eletrocardiograma basal, é possível a existência de pacientes com FA paroxística que não tenham sido identificados, com um fenótipo cardíaco mais grave, que não foram totalmente caracterizados em nossa análise.

Quarto, nós não temos a validação externa dos pontos de corte propostos, de modo que não podemos sugerir propriamente o uso do strain do AE como um fator de discriminação preciso.

Quinto, não incluímos pacientes com HAS na análise de variabilidade, o que seria importante para avaliar realmente a reprodutibilidade de todos os parâmetros.

Finalmente, uma vez que este foi um estudo baseado em desfechos, não podemos tirar conclusões acerca do valor prognóstico do strain rate do AE nessa população. No entanto, este estudo tentou esclarecer a mecânica da deformação do AE na HVE secundária à CMH e à HAS. Mais estudos com um tamanho amostral maior são necessários para esclarecer o valor prognóstico do strain rate do AE na HVE.

Conclusão

A mecânica do AE está globalmente comprometida na HVE secundária à HAS e à CMH. Em comparação à HAS, os melhores fatores de discriminação de CMH foram SRrAE e SRctAE. No entanto, o SRcdAE correlacionou-se melhor com o grau de fibrose do VE avaliada por RMC nos pacientes com CMH. Esses achados sugerem que a mecânica do AE pode ajudar na diferenciação de HVE entre HAS e CMH e ser um preditor potencial de gravidade da doença na CMH.

*Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Introduction

Left ventricular hypertrophy (LVH) present in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and arterial hypertension (HTN) is often related to myocardial dysfunction and increased risk of sudden death.[1 , 2] In HTN, LVH occurs as a response to pressure overload, and in HCM, a complex remodeling process is initiated as a response of cardiomyocyte and noncardiomyocyte components to dynamic mechanical and neurohumoral stimuli.[1 - 3] HCM is an autosomal-dominant disorder, associated with mutations in sarcomeric genes, affecting the atrial and ventricular myocardium.[1 , 2]

Cardiovascular magnetic resonance (CMR) allows a thorough description of HCM-related LVH and fibrosis, by means of late gadolinium enhancement (LGE).[4] Quantitative LV LGE characterizes HCM stages, LV remodeling and systolic dysfunction and is an important predictor of sudden death.[4 , 5] Systolic dysfunction commonly occurs in end-stage HCM, and a significant portion of patients have some extent of diastolic dysfunction.[2 , 6]

Increased LV mass and diastolic dysfunction are associated with progressive left atrial (LA) dilatation and dysfunction. Accordingly, LA remodeling is a common feature in both HCM and HTN.[2 , 7] Furthermore, LA size and volume have been shown to be determinants of exercise capacity[8] and of major adverse cardiac and cerebrovascular events in HCM patients.[9]

Since the LA is related to LV performance by its reservoir function during ventricular systole, conduit function during early ventricular diastole, and booster pump function during late ventricular diastole, LA myopathy could be associated with outcomes independent of LV function.[10] LA function is correlated with heart failure symptoms in HCM and is a strong predictor for the development of atrial fibrillation (AF).[11 , 12]

The assessment of LA mechanics using two-dimensional (2D)-speckle tracking echocardiography (STE) has been shown as a feasible and reproducible marker for LA function.[13 , 14]

Although LVH seems to be the major factor of dysfunction in LV mechanics,[2] the degree of LA dysfunction in different states of LVH (particularly, LVH secondary to HTN and to HCM) is not fully understood. LVH and fibrosis, both representing substrates of LV diastolic dysfunction, might be associated with LA dysfunction in HCM. Therefore, this study aimed (1) to characterize LA mechanics in HCM and in HTN patients with significant LVH and (2) to correlate LA function with LV fibrosis assessed by CMR in HCM patients.

Methods

Study population

This retrospective observational study included 60 patients diagnosed with HCM (diagnosis confirmed by CMR) and 60 HTN patients recruited from our outpatient department. We excluded patients with obstructive HCM, poor acoustic window, AF identified in the basal electrocardiogram, moderate or severe valvular disease, ischemic heart disease, or pulmonary hypertension defined as pulmonary artery systolic pressure (PASP) >45 mmHg. Patients were diagnosed with HTN about 4.2±2.3 years before. As controls, we included 34 healthy individuals without HTN, AF, or valvular disease, age-matched to HCM and HTN patients.

Study procedures

We analyzed clinical and echocardiographic data of participants divided into the HCM group, HTN group, and control group. Data from CMR of HCM patients at the time of diagnosis were also assessed. Echocardiographic images were collected 43±18 days after HCM diagnosis was made by CMR. Echocardiographers were blinded to CMR results. The study was approved by the scientific and bioethics committees of Coimbra Hospital and University Center (Coimbra, Portugal) and was performed in accordance with the Declaration of Helsinki.

Echocardiographic data

A complete two-dimensional echocardiographic investigation was performed in all participants, including LV- and LA-STE with global longitudinal strain (GLS) analysis. We used a Vivid 7 (GE Healthcare, Horten, Norway) cardiovascular ultrasound device, with a 1.7/3.4-MHz tissue harmonic transducer. Standard echocardiographic views were obtained with frame-rate optimization (60–80 fps in 2D imaging). We performed an offline analysis of echocardiographic data using a specific software (EchoPAC 16.0; GE Healthcare).

LV dimensions and function

Assessment of LV size and systolic function, including measurement of LV ejection fraction (LVEF), LV end-diastolic diameter (LVDD), and LV end-systolic diameter (LVSD), followed the current recommendations.[15] STE-derived LV-GLS was obtained using a 16-segment model of the LV.[16] Diastolic function including mitral E velocity, mitral A velocity, and mean E/e’ ratio, was also evaluated.

LA deformation imaging

STE-based analysis of LA mechanics was performed as previously recommended;[17 , 18] with offline analysis of the automatically averaged longitudinal strain curves for each atrial segment by specific software[17 , 18] ( Figure 1 ). For processing, the initial frame was chosen as the frame reflecting the P-wave onset. LA strain and strain rate during systole (LASr and LASRr, respectively), early diastole (LAScd and LASRcd), and late diastole (LASct and LASRct, respectively) were measured as indicators of the LA reservoir, conduit, and contractile functions, respectively.[14 , 18]

Figure 1

– Analysis of left atrial strain in controls (A) and hypertrophic cardiomyopathy (HCM) (B) patients. In controls: left atrial strain in reservoir phase (LASr) = 53%, left atrial strain in the contractile phase (LASct) = 21% and left atrial strain in the conduit phase (LAScd) (difference between LASr and LASct) = 21% (A). In HCM patients: LASr = 24%, LASct = 14% and LAScd = 10% (B)

Inter and intra-observer variability

For analysis of inter-observer reproducibility, the 2D-STE strain and strain ratio measurements from 37 randomly selected HCM patients were made by a second investigator (JAF) and compared with those of the first observer (PMA).

The first observer repeated the measurements in the same 37 participants, and the intra-observer reproducibility was then assessed. The observers evaluated different regions of interest of the LA and were blinded to previous measurements.

Cardiac magnetic resonance

All 60 HCM patients underwent CMR, performed with 1.5 T scanners (Philips, Best, the Netherlands) using standard protocols as suggested previously.[4] LGE images were acquired 10-20 min after intravenous administration of gadolinium as recommended.[2]

Quantification of LGE was performed by manual adjustment of gray scale threshold, to define areas of visually identified LGE in short-axis planes and measured in centimeters (cm) of extension.

Statistical analysis

Normality of the distribution of continuous variables was assessed by histogram analysis and the Kolmogorov–Smirnov test. Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation, and categorical variables were expressed as frequency (percentage). Between-group differences were evaluated using one-way ANOVA. After rejecting the null hypothesis, the Bonferroni multiple comparison test was conducted. For each variable with non-normal distribution, the homogeneity of variance was assessed using the Levene test. For categorical variables, the chi-square test or the Fisher’s exact test was used, as appropriate. Linear regression was used to correlate several continuous parameters. Assumptions for linear regression were checked beforehand. Namely, a linear relationship between data was visually assessed using scatter plots; no outliers were detected; autocorrelation was excluded using the Durbin-Watson test; homogeneity of variance of the residuals (homoscedasticity) was also checked visually by plotting residuals versus fitted values. Analysis of receiver operating characteristic (ROC) curves was performed to compute the discriminative power of LA mechanics parameters in HCM versus HTN. The curves were compared using the Delong method. We used the Bland–Altman method, intraclass correlation coefficient, and coefficient of variation to assess the inter- and intra-observer variability of LA 2D-STE strain and SR measurements. Statistical significance was set at p-<0.05. Stata IC for Windows (version 13; StataCorp, Lakeway Drive, TX, USA) and MedCalc for Windows (version 14.8.1; MedCalc Software, Ostend, Belgium) were used for the statistical analyses.

Regarding sample size, we planned a study of a continuous response variable in independent control and experimental subjects, with 0.5 control(s) per experimental subject. In LA mechanics analysis (LA strain in reservoir and contractile phases), the desirable response within each subject group is normally distributed with a standard deviation of five.[7 , 10] If the true difference between experimental and control subject means is four, we would need 51 experimental subjects and 26 control subjects to be able to reject the null hypothesis that the population means of the experimental and control groups are equal with a probability (power) of 0.9. The type I error probability associated with this test of this null hypothesis is 0.05. We could further include 60 HCM patients and 60 HTN patients to further improve the statistical power of the study.

Results

The clinical features of the study population are summarized in Table 1 . The mean age of HCM patients was 55±18 years, and 57% of patients were male. This did not vary significantly from HTN patients and controls. HTN patients had more diabetes mellitus , dyslipidemia, and obesity.

Table 1

– Demographic and clinical characteristics of patients the study population

Characteristic	Controls (n=34)	HCM group (n=60)	HTN group (n=60)	p-value
Age, years (±SD)	56±10	55±18	61±12	0.081*
Male sex (%)	20 (55)	34 (57)	34 (57)	0.124#
Diabetes mellitus (%)	0	15 (25)	35 (58)	0.022#
Dyslipidemia (%)	0	24 (40)	43 (72)	0.014#
Obesity (%)	0	12 (20)	28 (47)	0.031#
Antihypertensive drugs
Diuretics use (%)	0	15 (25)	32 (53)	0.018#
Beta-blocker use	0	45 (75)	37 (62)	0.068#
ACEI/ARB use	0	41 (68)	45 (75)	0.072#
CCB use	0	27 (45)	42 (70)	0.032#
Other anti-HTN use	0	12 (20)	20 (34)	0.056#

Data are given as mean ± standard deviation or as frequency (percentage). ACEI/ARB: angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blockers; CCB: calcium channel blocker; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HTN: arterial hypertension. * One-Way ANOVA.

In the HCM group, there was a higher use of beta-blocker therapy, while in the HTN group, a higher prescription of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARB) was found.

Conventional echocardiographic parameters

The echocardiographic characteristics of participants are summarized in Table 2 . The mean LVEF were not different between the groups. LVDD was higher in the HTN group than in the HCM group. PASP was not different between the HCM and HTN groups and was significantly reduced in the control group.

Table 2

– Echocardiographic parameters of the study population

Parameters	Controls	HTN group	HCM group	Global P-value	p value: controls vs HTN	p value: HCM vs HTN
LVEF, %	62.9±4.3	62.9±4.9	66.5±10.1	0.083	0.969	0.055
LVDD, mm	48.3±5.2	51.9±0.8	49.4±1.0	0.108	0.019	0.083
LVSD, mm	30.3±3.2	32.3±0.7	30.7±0.9	0.369	0.119	0.225
IVS, mm	10.2±2.8	14.3±3.6	16.5±5.4	0.028	<0.001	0.032
LV-GLS, %	-20.6±1.1	-17.5±0.7	-12.7±0.5	<0.001	0.192	0.008
PASP, mmHg	22.1±4.7	26.3±0.2	28.6±1.3	0.021	0.009	0.245
LAVi, mL/m2	23.5±4.2	31.1±1.3	33.5±2.5	<0.001	0.001	0.067
Mitral E velocity, m/s	0.8±0.1	0.7±0.2	0.8±0.2	0.156	0.068	0.182
Mitral A velocity, m/s	0.5±0.1	0.8±0.2	0.7±0.3	0.005	<0.001	0.151
E/e’ ratio	7.0±1.65	13.2±1.2	16±1.0	<0.001	<0.001	0.035
LASr, %	36.9±10.8	24.4±8.2	17.2±9.0	<0.001	<0.001	<0.001
LAScd, %	25.9±13.3	19.9±8.7	15.4±9.1	<0.001	0.067	0.022
LASct, %	10.9±6.2	5.1±0.9	1.9±0.3	<0.001	0.003	<0.001
LASRr, %	1.9±0.5	1.2±0.1	0.8±0.1	<0.001	<0.001	<0.001
LASRcd, %	-2.1±0.6	-1.8±0.1	-0.6±0.1	<0.001	0.082	<0.001
LASRct, %	-1.9±0.7	-1.7±0.1	-0.9±0.1	<0.001	0.344	<0.001

Statistical analysis: one-way ANOVA with Bonferroni test for multiple comparisons. HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HTN: hypertension; IVS: interventricular septum; LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LAVi: left atrial volume indexed; LVDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVSD: left ventricular end-systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; LV-GLS: left ventricular global longitudinal strain; PASP: pulmonary artery systolic pressure.

Regarding LV diastolic function, mitral E velocity did not vary among groups, and mitral A velocity was higher lower in the HTN group than in the control group. E/e’ ratio was significantly impaired in the HCM group and preserved in the control group.

LA function

Compared to controls, HCM and HTN patients had significantly larger LA volume indexed to the body surface area (LAVi) ( Table 2 ). LA deformation parameters were globally decreased in both HTN and HCM groups, in relation to the control group. In the HTN group, reservoir function was preserved, although significantly reduced compared to that in the control group; the conduit phase was not different from the control group, and strain in contractile phase (but not LASRct) was significantly impaired in HTN patients ( Table 2 , Figure 2 ).

Figure 2

– Left atrial deformation parameters in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), arterial hypertension (HTN), and controls; strain (A) and strain rate (D) in the reservoir phase; strain (B) and strain rate (E) in the conduit phase; strain (C), and strain rate (E) in the contractile phase. LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function).

All LA deformation phases were significantly reduced in the HCM group than in the HTN group ( Table 2 , Figure 2 ). Of all LA mechanics parameters, LASRr and LASRct were the best discriminators of HCM (versus HTN), followed by LASr. LASRr and LASRct had high specificity and positive predictive value (PPV) ( Table 3 ). Despite the discriminative power, LAScd had the highest specificity (94%) and LASct the highest sensitivity (95%) ( Table 3 ).

Table 3

– Discriminative power of echocardiographic parameters (HCM vs HTN groups)

	AUC	95% CI	p-value	Sensitivity (%)	Specificity (%)	Criterion	PPV (%)	NPV (%)
LASr(%)	0.76	0.66-0.84	<0.001	80	71	21.8	73	78
LAScd (%)	0.65	0.54-0.74	0.012	32	94	9.9	84	58
LASct(%)	0.65	0.54-0.75	0.016	95	34	5.1	59	87
LASRr (%)	0.80	0.71-0.88	<0.001	65	89	0.8	86	72
LASRcd (%)	0.69	0.59-0.79	<0.001	54	87	-0.8	81	65
LASRct (%)	0.80	0.71-0.88	<0.001	64	91	-0.9	88	72
IVS (mm)	0.62	0.51-0.70	0.012	55	74	15.2	68	63
LV-GLS (%)	0.74	0.64-0.83	<0.001	57	84	-13.5	78	66
E/e’ ratio	0.67	0.55-0.78	0.009	67	71	13	70	68

AUC: area under the curve; HTN: arterial hypertension; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; IVS: interventricular septum; LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LV-GLS: left ventricular global longitudinal strain; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value.

CMR parameters

All HCM patients underwent CMR (the gold standard method for diagnosis). The mean indexed end-diastolic volume (EDVi) was 96±32 mL/m[2] , the mean interventricular septum thickness (IVS) was 18.7±3.5 mm. Approximately 34% of the patients had systolic anterior movement of the mitral valve, and 12% of the patients had apical HCM. LGE was present in 52 (87%) HCM patients, and the mean area of extension was 2.8 cm.

CMR and echocardiographic parameters

Table 4 summarizes the results of the linear regression analysis between the extension of LGE (in cm) and several CMR and echocardiographic parameters in HCM patients. LV measures, EDVi (by CMR), LVDD and LVSD by echocardiography, LV-GLS or the E/E’ ratio did not predict LGE extension. IVS thickness measured by CMR, but not by echocardiography, predicted LGE. Both LASr and LASRcd predicted LGE extension. A decrease of 0.5% in LASr and of 2.79% in LASRcd predicted an increase of 1cm in LGE ( Figure 3 ).

Table 4

– Linear regression analysis between the extension of late gadolinium enhancement (in cm) and several CMR and echocardiographic parameters

Late gadolinium enhancement	Adj R2	β	p-value
IVS by CMR	0.32	0.12	0.051
IVS by echocardiography	0.24	0.08	0.088
EDVi by CMR	0.01	0.01	0.843
LVDD	0.01	-0.02	0.795
E/E’ ratio	0.01	-0.04	0.802
LV-GLS	0.04	0.08	0.467
LASr	0.12	-0.02	0.085
LAScd	0.15	-0.01	0.092
LASct	0.35	-0.51	0.045
LASRr	0.12	-1.29	0.073
LASRcd	0.42	2.79	0.027
LASRct	0.21	0.33	0.066

CMR: cardiac magnetic resonance; EDVi: indexed end-diastolic volume; IVS: interventricular septum; LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LGE: late gadolinium enhancement; LVDD: left ventricular end-diastolic diameter; LV-GLS: left ventricular global longitudinal strain.

Figure 3

– Linear correlation between late gadolinium enhancement (LGE) extension and interventricular septum thickness measured by cardiac magnetic resonance (A), left atrial late diastolic strain (contractile function) (LASct) (B) and left atrial early diastolic strain rate (conduit function) (LASRcd) (C).

Inter- and intra-observer variability in 2D-STE measurements of LA deformation

The parameters of LA deformation showed intraclass correlation coefficient values of 0.64 to 0.94, indicating good to excellent reproducibility of such measurements (Supplemental Table). The Bland–Altman plots revealed very small inter-observer ( Figure 4 ) and intra-observer ( Figure 5 ) discrepancy in the measurements of LA strain and strain rate.

Figure 4

– Bland–Altman plots for inter-observer variability of left atrial strain (A, B, C) and strain rate (D, E, F) measurements. LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function).

Figure 5

– Bland–Altman plots for intra-observer variability of left atrial strain (A, B, C) and strain rate (D, E, F) measurements. LASr: left atrial systolic strain (reservoir function); LAScd: left atrial early diastolic strain (conduit function); LASct: left atrial late diastolic strain (contractile function); LASRr: left atrial systolic strain rate (reservoir function); LASRcd: left atrial early diastolic strain rate (conduit function); LASRct: left atrial late diastolic strain (contractile function).

Discussion

This study examined LA mechanics in LVH secondary to HTN and HCM and analyzed if LA remodeling was associated with the extent of LV hypertrophy and fibrosis in HCM. The results provide insights into LA function, as identified in a preliminary study.[19] We could demonstrate that LA mechanics is globally decreased in both HTN and HCM. LA function is significantly impaired in HCM in relation to HTN ( Table 2 , Figure 2 ). The best discriminating factors of HCM were LASRr and LASRct with an area under the curve of 0.8 and a positive predictive value of 86% and 88%, respectively. LAScd had the highest specificity (94%) and LASct the highest sensitivity (95%) ( Table 3 ). Furthermore, we could demonstrate a moderate correlation between LA mechanics and the degree of LV fibrosis assessed by CMR in HCM, namely, LASRcd and extension of LGE ( Table 4 ).

LA reservoir function impairment is accompanied by deterioration of LV function, and is greater in HCM than in HTN. The reduction in LA reservoir function in HCM is related to the LV longitudinal dysfunction, due to a reduction in the systolic descent of LV base, which leads to an impaired LA relaxation and stiffness.[7 , 20] Indeed, it has recently been reported a significant association between LA reservoir function (LASr) and worse outcome in HCM patients, with a linear correlation between LASr and B-type natriuretic peptide levels.[21]

Although LA conduit function is associated with LV systolic function (ventricular desynchrony), it is less related to the extent of hypertrophy.[2 , 20] In our study, LASRcd was the parameter with the best correlation with the extent of LV fibrosis. This is probably explained by reduction of LV compliance due to myocardial fibrosis, with accompanying reduction of the atrial conduit function in HCM.

LA contractile phase was also impaired in HCM, which is somewhat inconsistent with previous reports that showed a trend toward increased LA contractile booster pump function in HCM with absent LV fibrosis (although not statistically significant).[2] This might be related to the fact that 87% of our HCM patients already presented with LGE on CMR, so LA contractile function might already be compromised.

Regarding the presence of fibrosis, one study showed a significant correlation between LA and LV LGE on CMR, as well an abnormal LV strain.[22] This might suggest that LA fibrosis is secondary to LV remodeling and increased filling pressure. Although LA mechanics by 2D-STE was not performed in this study, we could relate these findings to our results on LA mechanics: impaired reservoir and contractile functions, and correlation between conduit function and the extent of LV fibrosis.

Although LV disfunction, assessed by LV-GLS, was very present in the HCM cohort, it was not related to LV fibrosis. Another parameter of LV disfunction, the myocardial performance index (MPI), is also impaired in HCM and is related to LA strain. However, MPI was not predictive of outcome, in contrast to LA strain.[23]

When evaluating diastolic dysfunction in HCM versus HTN, we noted that LAVi and mitral E and A velocities were not different between the groups. This fact demonstrates the importance of LA mechanics as a discriminator of LA myopathy, that is impaired even before significant LA dilation. Also, it establishes LA deformation baseline values, that are not influenced by other factors such as AF (excluded) or significant LA dilatation. With progression of disease, we can expect that LA deformation worsens with LA dilation, however we could not prove this in our study. Despite the differences in the E/E’ ratios values, the parameter was not a good discriminator between groups and was not correlated to the extent of LV myocardial fibrosis in HCM. LA mechanics appears more as discriminator between LVH groups and is related to the degree of LV myocardial fibrosis in HCM. These findings have also been described in other cardiomyopathies, in which no differences were found in E/E’ and LAVi values among three cardiomyopathy groups (HCM, restrictive and dilated).[24] LA strain and strain rate values had a significant progressive decrease along the groups (HCM, restrictive and dilated). Also, LA strain and strain rate were the best discriminators of cardiomyopathies.[24] This suggests that LA mechanics might be an earlier marker of both atrial and myocardial dysfunctions. Furthermore, in HTN patients with significant LVH, in whom excluding HCM might be challenging, the evaluation of LA mechanics might be useful, since the three (reservoir, conduction and contractile) phases are not very impaired in this group. In our study, despite statistically lower as compared with HCM patients, values of IVS thickness in our HTN cohort were still high (mean of 14.3±3.6 mm).

In the present study, we demonstrated that LA strain and strain rate were potential discriminators between HCM and HTN, not only in physiologic response to LVH, but also to the determinants of dysfunction. The clinical implications for the use of LA strain rate imaging for diagnosis of HCM in patients with LVH remains uncertain, since CMR is the most accurate imaging method. Nevertheless, we could demonstrate that LA mechanics was a stronger discriminator of LVH secondary to HCM, when compared to other classic parameters, such as LAVi, E/E’ ratio, and even IVS thickness (Tables 2 and 3). In addition, LA mechanics was moderately correlated to LV fibrosis extension in HCM, which could potentially become a marker of severity and prognosis in earlier stages or doubtful cases.

Limitations

Our study has several limitations. First, the software used for strain analysis was dedicated to the analysis of the LV strain, and not to LA strain, which could distort our results to some extension.

Second, the heterogeneity of our study population in terms of different comorbidities can affect the obtained results. The fact that a higher proportion of HTN patients had diabetes and obesity could affect the analysis of LA mechanics, due to a worsening in the LV diastolic function. However, this is an intrinsic association that could not be excluded, as there are few patients with HTN as the only cardiovascular risk factor. Most patients were adequately treated with ACEI and ARB, which could counteract the diastolic dysfunction in these patients, by affecting LV remodeling. In contrast, beta-blockers in HCM does not directly affect LV remodeling, without necessary changes in LV diastolic function or LA mechanics. However, we could not evaluate if and to what extent this was true. Nevertheless, by directly comparing two heterogenous groups of real-world patients with HTN or HCM, we could detect differences in LA mechanics between these two groups as seen in everyday practice.

Third, it has been demonstrated that HCM patients with paroxysmal AF might have a greater degree of LA myopathy than patients without AF.[25] In our study, although we excluded patients with AF on basal electrocardiogram, there may still exist unidentified patients with paroxysmal FA, with a more severe cardiac phenotype, that were not entirely characterized in our analysis.

Fourth, we did not have external validation for the proposed cutoffs, so we could not properly suggest LA strain as an accurate discriminator.

Fifth, we did not include HTN patients in the variability analysis, which would be important to truly evaluate reproductivity of all parameters.

Finally, this was not an outcome-based study, so we could not draw any conclusions about the prognostic value of LA strain rate in this population. Nevertheless, this study attempted to clarify the LA deformation mechanics in LVH secondary to HCM and to HTN. Future studies with larger samples are warranted to clarify the prognostic value of LA strain rate in LVH.

Conclusion

LA mechanics is globally impaired in LVH secondary to HTN and to HCM. Compared to HTN, the best discriminators of HCM were LASRr and LASRct. However, LASRcd was better correlated with the degree of LV fibrosis assessed by CMR in HCM patients. These findings suggest that LA mechanics can help differentiating LVH between HTN and HCM and is a potential predictor of disease severity in HCM.

*Supplemental Materials

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