Clinical Profile and 30-Day Outcomes of Patients with Bicuspid Aortic Valve Undergoing Aortic Valve and/or Aorta Surgery.

BACKGROUND: The bicuspid aortic valve (BAV) affects 0.5 to 2% of the population and is associated with valve and aortic alterations. There is a lack of studies on the profile of these patients in the Brazilian population.
OBJECTIVE: To describe the profile of patients with BAV undergoing valve and/or aortic surgery in a tertiary cardiology center, in addition to the outcomes related to the intervention.
METHODS: Retrospective cohort including 195 patients (mean age 54±14 years, 73.8% male) diagnosed with BAV who underwent surgical approach (valvular and/or aorta) from 2014 to 2019. Clinical data, echocardiographic and tomographic studies were evaluated, as well as characteristics of the intervention and events in 30 days. A value of p<0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: We found a high prevalence of aortic aneurysm (56.5%), with a mean diameter of 46.9±10.2 mm. Major aortic regurgitation was found in 25.1% and major aortic stenosis in 54.9%. Isolated aortic valve surgery was performed in 48.2%, isolated aortic surgery in 6.7% and combined surgery in 45.1%. The 30-day mortality was 8.2%. In the multivariate analysis, the predictors of the combined outcome at 30 days (death, atrial fibrillation and reoperation) were age (OR 1.044, 95% CI 1.009-1.081, p=0.014) and left ventricular mass index (OR 1.009, 95% CI 1.000-1.018, p=0.044).
CONCLUSION: Patients with BAV approached in our service have a higher incidence of aortopathy, with the additional need to evaluate the aorta with computed tomography or magnetic resonance imaging.

Introdução

A válvula aórtica bicúspide (VAB) é a doença cardíaca congênita mais prevalente, atingindo de 0,5 a 2% da população mundial. A expectativa de vida assemelha-se a da população geral, porém esses pacientes apresentam alterações hemodinâmicas, celulares, moleculares e genéticas que estão intrinsecamente relacionadas a repercussões na válvula aórtica e na aorta, com necessidade de intervenção cirúrgica precoce. A prevalência e progressão destas alterações são proporcionais à idade, sendo o maior risco de eventos cardiovasculares em pacientes com idade maior que 30 anos.

Tal complexidade etiopatogênica da VAB gera uma heterogeneidade de apresentações clínicas. Além disso, há uma carência de informações sobre o perfil clínico dos pacientes portadores de VAB submetidos à cirurgia cardíaca, principalmente da população brasileira.

Objetivo

O objetivo desse trabalho é descrever o perfil de pacientes com VAB submetidos à cirurgia valvar e/ou de aorta em um centro cardiológico terciário, além dos desfechos relacionados à intervenção.

Métodos

População estudada: Coorte retrospectiva de pacientes acima de 18 anos com diagnóstico de VAB submetidos à abordagem cirúrgica da aorta e/ou válvula aórtica, entre os anos de 2014 a 2019. Todos os pacientes foram submetidos à ecocardiografia transtorácica e avaliação da aorta ascendente e arco aórtico por tomografia computadorizada ou ressonância magnética antes da cirurgia. A indicação cirúrgica foi baseada nos protocolos institucionais, de acordo com as diretrizes vigentes para tratamento de valvopatias e das doenças de aorta. Foram excluídos pacientes sem documentação da avaliação de aorta ou ecocardiograma pré-procedimento. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo comitê de ética institucional local.

Protocolo do estudo: Foram avaliados dados pré-operatórios da população como idade, sexo, medicações em uso, presença de sintomas, risco cirúrgico pelo EuroSCORE II, comorbidades, características anatômicas da aorta por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, anatomia cardíaca e valvar pelo ecocardiograma e dados laboratoriais de hemoglobina e creatinina. Nos desfechos de 30 dias, foram analisados dados de mortalidade e complicações perioperatórias, além de desfecho combinado em 30 dias de mortalidade, fibrilação atrial e reabordagem cirúrgica.

Análise estatística: Foi utilizado para análise estatística o programa SPSS versão 26 (IBM, Armonk, NY), sendo realizadas análises descritivas simples de frequência e porcentagem para variáveis categóricas, com descrição de média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil para variáveis contínuas. Foi analisada a distribuição de normalidade dos dados por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Para análise comparativa entre os grupos, foi utilizado teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher para avaliação das variáveis categóricas, conforme apropriado. Para comparação de variáveis contínuas, foi utilizado teste T de Student não pareado ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado. A análise univariada de preditores relacionados ao desfecho combinado em 30 dias de mortalidade, fibrilação atrial e reabordagem, foi realizada com regressão logística binária. Na análise univariada, aquelas com valor de p<0,05 foram selecionadas e inseridas no modelo multivariado de regressão logística binária. A relação da presença de estenose ou insuficiência aórtica com o índice de massa do ventrículo esquerdo foi avaliada através do método de regressão linear, sendo verificados os pressupostos necessários para o uso dessa técnica (variabilidade e distribuição dos erros). O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados

Características da população: Foram incluídos 195 pacientes consecutivos portadores de VAB submetidos à cirurgia neste período. A idade média foi de 54±14 anos, maioria do sexo masculino e com alta prevalência de comorbidades como hipertensão arterial sistêmica, diabetes e doença renal crônica. As características da população estudada encontram-se na Tabela 1 . Na avaliação da aorta, 187 (95,9%) pacientes foram submetidos à realização de tomografia computadorizada e o restante (4,1%) realizaram ressonância magnética, sendo que 76,4% apresentavam ectasia aórtica (aorta > 38 mm) e 56,5% apresentavam aneurisma de aorta (aorta > 45 mm), sendo o diâmetro médio da aorta ascendente de 46,9±10,2 mm ( Figura 1 ). Pela avaliação ecocardiográfica, a média da fração de ejeção do ventrículo esquerdo pré-operatória foi de 59 ± 11%, com insuficiência aórtica importante em 25,1% e estenose aórtica importante em 54,9%. Pacientes com estenose aórtica apresentaram gradiente transaórtico médio de 49,1 ± 17,0 mmHg e área valvar aórtica de 0,79 ± 0,19 cm 2 . A indicação cirúrgica pela valvopatia aórtica importante ocorreu em 62,6% dos casos, 33,3% indicado por aortopatia importante e o restante por coronariopatia ou valvopatia mitral.

Tabela 1

– Características basais da população estudada

Variáveis	n=195
Características clínicas
Idade, anos	54,7±14,1
Sexo feminino	51 (26,2)
Superfície corpórea, m 2	1,88±0,21
Hipertensão arterial sistêmica	111 (56,9)
Diabetes	25 (12,8)
Fibrilação atrial prévia	15 (7,7)
Doença renal crônica*	44 (22,6)
Doença arterial coronária	39 (46,7)
Endocardite prévia	9 (4,6)
Angina	46 (23,6)
Dispneia NYHA III ou IV	112 (59,1)
EuroSCORE II, %	1,61 (0,93-3,02)
Betabloqueador	90 (46,2)
Diuréticos	95 (48,7)
IECA	59 (30,3)
BRA	64 (32,8)
Estatinas	75 (38,5)
Laboratório
Hemoglobina, mg/dL	13,9±1,7
Creatinina, mg/dL	1,14±0,56
Características da aorta
Maior diâmetro de aorta torácica, mm	46,9±10,2
Maior diâmetro de aorta torácica indexado, mm/m 2	25±6
Diâmetro de aorta > 38 mm	149 (76,4)
Diâmetro de aorta > 45 mm	100 (56,5)
Dissecção aguda	11 (5,6)
Coarctação	11 (5,6)
Ecocardiograma
Seio Aórtico, mm	37,4±6,8
Diâmetro do átrio esquerdo, mm	40,5±7,2
Septo, mm	12±4
Parede posterior, mm	11±1
Índice de massa de VE, g/m 2	142±53
Diâmetro diastólico de VE, mm	56,8±10,7
Diâmetro sistólico de VE, mm	38,3±9,4
Fração de ejeção de VE, %	59±11
Área valvar aórtica, cm 2 †	0,82±0,22
Gradiente transaórtico máximo, mmHg†	54±33
Gradiente transaórtico médio, mmHg†	42±19
Insuficiência aórtica importante	48 (25,1)
Estenose aórtica importante	104 (53,3)
Dupla lesão aórtica importante	16 (15,5)
Indicação cirúrgica
Estenose aórtica importante	78 (40,0)
Insuficiência aórtica importante	44 (22,6)
Aorta	65 (33,3)
Coronária ou valva mitral	8 (4,1)

Dados apresentados em média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil) ou n (%). *Doença renal crônica foi definida por clearance de creatinina <60ml/kg/min. †Parâmetros descritos apenas em pacientes portadores de estenose aórtica. BRA: bloqueador de receptor de angiotensina II; IECA: Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina; NYHA: New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo.

Figura 1

– A) Janela paraesternal transversal de ecocardiograma transtorácico evidenciando válvula aórtica bicúspide. B) Angiotomografia computadorizada de aorta evidenciando dilatação de aorta ascendente. C) Incidência de pacientes com válvula aórtica bicúspide e aorta menor que 38 mm, aorta entre 28 e 45 mm, e aorta maior ou igual a 45 mm.

A dissecção aguda de aorta foi descrita em 5,6% dos pacientes, sendo que estes apresentavam maiores diâmetros de aorta do que os que não apresentaram dissecção aguda (54,95 ± 21,36 vs 46,81 ± 8,81 mm, p=0,010).

Características cirúrgicas e desfechos clínicos: Os dados relacionados à cirurgia e eventos clínicos estão descritos na Tabela 2 . Em 45,1% dos casos, o procedimento cirúrgico foi combinado de aorta e valva aórtica e, desses, 53,4% foi submetido à cirurgia de Bentall de Bono, 33% à cirurgia de Bentall de Bono modificada com implante de prótese biológica e os demais submetidos à cirurgia com preservação de valva aórtica. Em 94 (48,2%) pacientes foi realizada cirurgia isolada em valva aórtica e em 13 (6,7%) cirurgia isolada de aorta. Uma prótese biológica foi implantada em 60,4% dos pacientes nos quais a válvula aórtica foi abordada, prótese mecânica em 30,2%, plástica de válvula aórtica em 8,8% e 1 paciente foi submetido à abordagem transcateter (TAVI). A mortalidade em 30 dias na população foi de 8,2%, maior do que a prevista pelo EuroSCORE II (1,61 [0,93-3,02] %). No período pós-operatório, 21,5% dos pacientes apresentaram insuficiência renal aguda, 15,7% fibrilação atrial e 9,7% deles necessitaram de reoperação. Os eventos de acordo com o tipo de lesão valvar (estenose aórtica importante, insuficiência aórtica importante, dupla lesão importante e dupla lesão moderada) estão descritos na Tabela Suplementar 1.

Tabela 2

– Características da cirurgia e desfechos clínicos

Variável	n=195
Procedimento
Cirurgia combinada (Aorta e Valva aórtica)	88 (45,1)
Bentall de Bono	47 (53,4)
Bentall de Bono modificado	29 (33,0)
Plástica valvar aórtica	12 (13,6)
Cirurgia em aorta isolada	13 (6,7)
Cirurgia em valva aórtica	94 (48,2)
Prótese biológica	80 (85,1)
Prótese mecânica	9 (9,5)
Plástica valvar	4 (4,2)
TAVI	1 (1,0)
Revascularização miocárdica associada	24 (12,3)
Desfechos em 30 dias
Mortalidade	16 (8,2)
Sangramento	28 (14,4)
Hemotransfusão	41 (21)
Insuficiência renal aguda*	42 (21,5)
Reoperação	19 (9,7)
Acidente vascular cerebral	4 (2,1)
Tamponamento cardíaco	8 (4,1)
Desfecho combinado (morte + fibrilação atrial + reoperação)	55 (28,2)
Tempo de internação em UTI, dias	5,1±5,8

Dados apresentados em média ± desvio padrão ou n (%). *Insuficiência renal aguda definida como aumento de creatinina ≥ 0,3 mg/dl. TAVI: Implante de bioprótese aórtica transcateter, do inglês Transacatheter aortic valve replacement; UTI: Unidade de Terapia Intensiva.

Preditores do desfecho combinado: Os preditores do desfecho combinado em 30 dias de morte, fibrilação atrial e reoperação na análise univariada estão descritos na Tabela 3 e Tabela Suplementar 2. Na análise multivariada, idade e índice de massa do ventrículo esquerdo mantiveram-se como preditores independentes do desfecho combinado. Embora a presença de estenose ou insuficiência aórtica não seja preditora de eventos, encontramos relação dessas variáveis com o índice de massa do ventrículo esquerdo (B=18,52, IC 95%=3,96-33,09, p=0,013 e B=61,80, IC 95%=44,73-78,87, p<0,001; respectivamente). A análise multivariada excluindo o paciente submetido ao TAVI encontrou os mesmos preditores de desfecho combinado descritos anteriormente e está demonstrada na Tabela Suplementar 3.

Tabela 3

– Análise de preditores para o desfecho composto em 30 dias de morte, fibrilação atrial e reabordagem

Variável	Análise univariada		Análise multivariada
	OR (IC 95%)	p	OR (IC 95%)	p
Idade, anos	1,051 (1,023-1,078)	<0,001	1,044 (1,008-1,082)	0,016
Superfície corpórea, m 2	0,214 (0,047-0,974)	0,046	0,178 (0,019-1,658)	0,130
Hemoglobina, mg/dL	0,812 (0,673-0,978)	0,029	0,871 (0,680-1,116)	0,276
Bloqueador de receptor de angiotensina II	1,916 (1,003-3,660)	0,049	0,680 (0,297-1,557)	0,362
Diâmetro de átrio esquerdo, mm	1,078 (1,028-1,131)	0,002	1,072 (0,995-1,155)	0,067
Índice de massa, g/m 2	1,007 (1,001-1,014)	0,017	1,009 (1,000-1,018)	0,044
Fração de ejeção do VE, %	0,960 (0,933-0,987)	0,004	0,981 (0,945-1,018)	0,305
Insuficiência tricúspide moderada ou importante	6,550 (1,923-22,309)	0,003	0,528 (0,095-2,950)	0,467
Insuficiência mitral moderada ou importante	2,603 (1,035-6,549)	0,042	2,646 (0,633-11,069)	0,183
Cirurgia em valva aórtica	3,257 (1,042-10,175)	0,042	2,972 (0,505-17,504)	0,229

OR: odds ratio; VE: ventrículo esquerdo.

Comparação de acordo com a indicação de intervenção: A comparação dos pacientes de acordo com indicação de cirurgia pelo diâmetro da aorta ou indicação pela valvopatia encontra-se na Tabela 4 . Pacientes em que a intervenção foi indicada pela doença da aorta eram menos sintomáticos e com menor remodelamento cardíaco, com índice de massa de VE menor, menor diâmetro de átrio esquerdo, septo e parede posterior menos espessos. Conforme esperado, os pacientes com indicação pela doença da aorta apresentaram maiores diâmetros de aorta e diâmetros indexados de aorta. Os pacientes indicados pela valvopatia apresentaram maior proporção de cirurgia combinada. Não encontramos diferenças entre os grupos em relação a desfechos.

Tabela 4

– Comparação dos pacientes de acordo com indicação de intervenção pelo diâmetro da aorta ou pela doença valvar

Variáveis	Indicação pelo diâmetro da aorta (n=65)	Indicação pela valvopatia (n=130)	p
Características clínicas
Idade, anos	57,3±14,5	53,4±13,8	0,072
Superfície Corpórea, m 2	1,88±0,22	1,88±0,21	0,917
Sexo feminino	14 (21,5)	37 (28,5)	0,300
Hipertensão arterial sistêmica	43 (66,2)	68 (52,3)	0,066
Diabetes mellitus	8 (12,2)	17 (13,1)	0,880
Dislipidemia	21 (32,3)	37 (28,5)	0,580
Doença renal crônica*	20 (30,8)	24 (18,5)	0,053
EuroSCORE II, %	1,96 (0,97-4,43)	1,35 (0,89-2,66)	0,045
Laboratório
Hemoglobina, mg/dl	14,0±1,6	13,8±1,7	0,395
Creatinina, mg/dl	1,23±0,82	1,10±0,36	0,132
Sintomas
Angina	13 (20)	33 (25,4)	0,520
Dispneia NYHA III e IV	23 (35,4)	89 (68,4)	<0,001
Medicações
Betabloqueador	42 (64,6)	48 (36,9)	<0,001
IECA	16 (24,6)	43 (33,1)	0,250
BRA	24 (36,9)	40 (30,8)	0,349
Espironolactona	2 (3,1)	18 (13,8)	0,020
Diurético de alça	27 (41,5)	68 (52,3)	0,185
Característica da Aorta
Maior diâmetro da aorta	53,6±11,1	43,1±7,4	<0,001
Maior diâmetro da aorta indexado	28,7±6,9	23,0±4,8	<0,001
Ecocardiograma
Seio Aórtico, mm	41,0±7,1	35,7±6,0	<0,001
Diâmetro do átrio esquerdo, mm	38,9±6,7	41,2±7,3	0,035
Septo, mm	11,0±1,7	12,3±4,8	0,012
Parede posterior do VE, mm	10,1±1,5	11,0±1,9	0,001
Índice de massa de VE, g/m 2	126,1±44,7	150,8±55,3	0,002
Diâmetro diastólico do VE, mm	54±9	57±11	0,064
Diâmetro sistólico do VE, mm	36±8	39±9	0,136
Fração de ejeção do VE, %	60±8	58±12	0,089
Gradiente transaórtico médio, mmHg	34±18	44±18	0,019
Área valvar aórtica, cm 2	0,91±0,27	0,80±0,20	0,137
Estenose aórtica importante	18 (27,7)	86 (66,2)	<0,001
Insuficiência Aórtica importante	10 (15,4)	38 (29,2)	0,047
Insuficiência Tricúspide moderada ou importante	3 (4,6)	10 (7,7)	0,554
Insuficiência Mitral moderada ou importante	3 (4,6)	18 (13,8)	0,059
Cirurgia
Aorta isolada	13 (20)	0 (0)	<0,001
Valva aórtica isolada	0 (0)	95 (73,1)	<0,001
Cirurgia combinada	52 (80)	35 (26,9)	<0,001
Desfecho em 30 dias
Morte	5 (7,7)	11 (8,5)	0,854
Fibrilação atrial pós-operatório	8 (13,6)	23 (17,6)	0,388
Reabordagem	8 (12,3)	11 (8,5)	0,403
Desfecho combinado (morte + fibrilação atrial + reoperação)	17 (26,2)	38 (29,2)	0,653

Dados apresentados em média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil) ou n (%). *Doença renal crônica foi definida por clearance de creatinina <60 ml/kg/min. BRA: bloqueador de receptor de angiotensina II; IECA: Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina; NYHA: New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo.

Discussão

Os principais achados desse estudo foram: (1) 76,4% dos pacientes com VAB apresentavam aortopatia associada, (2) por ser um centro terciário, ressalta–se uma elevada morbidade, com 56,9% de hipertensos e 46,7% de pacientes com doença arterial coronariana, deste modo encontramos uma mortalidade na intervenção maior do que a prevista pelo EuroSCORE II e (3) a idade e índice de massa foram preditores do desfecho combinado de morte, fibrilação atrial e reoperação em 30 dias.

A VAB é uma alteração na embriogênese da valva aórtica não totalmente esclarecida, porém com diversas teorias acerca de sua origem, desde alteração no fluxo transvalvar fetal levando a falha na separação das cúspides, até teorias mais atuais relacionando fatores genéticos e falha de migração celular em algumas fases da embriogênese. A fusão das cúspides leva ao turbilhonamento do fluxo valvar, predispondo, assim, à degeneração precoce da valva aórtica. O fluxo turbilhonado também é responsável por um estresse assimétrico na parede da aorta, podendo predispor à dilatação da mesma. Além dessa alteração hemodinâmica no fluxo da via de saída, explicando a aortopatia associada à degeneração valvar, também ocorrem alterações microscópicas como a redução da fibrilina-1, disrupção da matrix, apoptose e aumento de metaloproteinases, justificando a presença de dilatação aórtica nos pacientes com função valvar inalterada.

A indicação de abordagem na VAB pode estar relacionada à valvopatia aórtica anatomicamente importante associada a sintomas ou complicadores - indicação essa semelhante à de outras valvopatias ou aortopatia propriamente dita. A indicação de abordagem de aorta varia conforme o caso. Nos pacientes com dilatação aórtica sem valvopatia, é indicado acompanhamento frequente daqueles com diâmetro de aorta maior que 45mm ou aumento de 0,3cm/ano. As diretrizes da European Society of Cardiology para diagnóstico e manejo de doenças de aorta de 2014 indicam abordagem para pacientes com diâmetro de aorta >55mm isoladamente e >50mm na presença de fatores de risco. As diretrizes da American Heart Association não definem valor de corte específico para abordagem isolada de aorta, orientando avaliação caso a caso de pacientes com diâmetro de aorta entre 40 e 50mm. Ambas diretrizes orientam abordagem da aorta com diâmetro > 45mm se indicada intervenção primária valvar aórtica.

Em nosso estudo, 93% dos pacientes apresentarem valvopatia com indicação de intervenção, porcentagem semelhante ao estudo de Tzemos et al (95,7%). Já em relação à incidência de aneurisma de aorta, existe grande variabilidade na literatura que pode ser explicada, dentre outros fatores, pela extrema heterogeneidade na definição de dilatação de aorta, variando entre 40 e 45mm. Apesar disso, a prevalência de aneurisma de aorta definido por aorta maior que 45mm, na nossa população, superou o descrito pela literatura (56,5% vs. 20-30%, respectivamente), reforçando a necessidade de avaliação da aorta com tomografia computadorizada ou ressonância magnética em todos pacientes portadores de VAB. Nossa população apresentou alta prevalência de hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e doença arterial coronariana se comparado a outros estudos com pacientes com VAB. Um achado relevante foi a alta incidência de dissecção aguda (5,6%), descrita na literatura entre 0,5-1% dos pacientes com VAB em diversos estudos de desfecho cirúrgico e de seguimento a longo prazo. Em consonância com a literatura, identificamos que tais pacientes com dissecção apresentavam maiores diâmetros de aorta do que aqueles sem tal alteração (54,9 ± 21,3 vs. 46,8 ± 8,8 mm, p=0,010).

Ressalta-se que a cirurgia combinada (aorta + válvula) também não esteve associada a pior prognóstico quando comparada à cirurgia valvar isolada. Ademais, os pacientes da nossa casuística apresentaram mortalidade em 30 dias maior que a predita pelo EuroSCORE II (8,2% vs. 2,77±4,07%, respectivamente). Além do fato do EuroSCORE II não ter validação específica para a população brasileira com VAB, a elevada mortalidade ainda pode ser justificada por um viés de seleção, dado que nosso centro é de referência nacional e há uma tendência de atendimento de pacientes mais sintomáticos (24,1% em classe funcional III/IV), com maior incidência de comorbidades (46,7% com doença arterial coronária) e com maior repercussão cardíaca (média do índice de massa de ventrículo esquerdo de 142±53 g/m 2 ).

O aumento do índice de massa do ventrículo esquerdo e a idade foram identificados como preditores independentes de eventos pós-operatórios, sendo esta última também descrita em outras coortes observacionais de pacientes com VAB. Tais estudos também demonstram impacto da degeneração valvar no prognóstico, o que não foi confirmado em nosso estudo na análise multivariada. Entretanto, o aumento do índice de massa do ventrículo esquerdo teve correlação com a presença de estenose e insuficiência aórtica importantes, sendo um marcador indireto da repercussão valvar nas câmaras cardíacas esquerdas.

Limitações

A principal limitação desse estudo é inerente ao seu desenho de caráter observacional. Dessa forma, dados que poderiam influenciar negativamente o resultado cirúrgico e impactar em eventos (como tempo de circulação extracorpórea, tempo de internação hospitalar, uso de drogas vasoativas, uso de suporte circulatório, taxa de infecção, dentre outros) não estiveram disponíveis para a análise em todos os pacientes. Além disso, o seguimento de curto prazo não nos permite extrapolar nossos achados para além do período de 30 dias. Entretanto, o número de pacientes avaliados é grande para a patologia em questão, sendo a maior casuística da literatura nacional até o momento. Outro viés decorre do fato de nossa instituição ser referência para tratamento cirúrgico de pacientes com valvopatia e aortopatia, podendo assim não representar fielmente o comportamento da doença na população geral, mas nos faz entender melhor as características da patologia em uma população altamente complexa. Além disso, o curto período de inclusão (2014 a 2019) assegurou a homogeneidade de técnicas cirúrgicas e de recomendações de intervenção. Outro ponto a ser mencionado é que não foi realizada, de maneira rotineira, a análise histopatológica da aorta nos pacientes do nosso estudo. Entretanto, devido à alta associação de aortopatia com VAB, demonstrada em estudos prévios, podemos inferir que as alterações da aorta são relacionadas à valvopatia.

Conclusão

Em pacientes com VAB abordados no nosso serviço foi identificada uma maior incidência de aortopatia que o descrito na literatura, evidenciando a heterogeneidade sindrômica da VAB e a necessidade adicional de avaliação da aorta com tomografia computadorizada ou ressonância magnética em portadores de VAB.

* Material Suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Introduction

The bicuspid aortic valve (BAV) is the most prevalent congenital heart disease, affecting 0.5 to 2% worldwide. Life expectancy is similar to general population, but these patients have hemodynamic, cellular, molecular and genetic changes that are intrinsically related to repercussions on the aortic valve and aorta, requiring early surgical intervention. Furthermore, the prevalence and progression of these defects are proportional to age, with the greater risk of cardiovascular outcomes in patients older than 30 years.

Such complex etiopathogenicity of BAV generates a heterogeneity of clinical presentations. In addition, there is a lack of information on the clinical profile of patients with BAV undergoing cardiac surgery, especially in the Brazilian population.

Objective

This study aims to describe the profile of patients with BAV undergoing valve and/or aortic surgery in a tertiary cardiology center, in addition to the outcomes related to the intervention.

Methods

Study population: Retrospective cohort of patients over 18 years old with a diagnosis of BAV who underwent surgical approach to the aorta and/or aortic valve between the years 2014 to 2019. All patients underwent transthoracic echocardiography analysis and evaluation of the ascending aorta and aortic arch by computed tomography or magnetic resonance imaging before surgery. The surgical indication was based on institutional protocols, following current guidelines for the treatment of valvular heart disease and aortic diseases. Patients without documentation of aortic assessment or pre-procedure echocardiogram were excluded. The study protocol was reviewed and approved by the local institutional ethics committee.

Study protocol: Preoperative data of the population such as age, sex, medications in use, presence of symptoms, surgical risk by EuroSCORE II, comorbidities, anatomical characteristics of the aorta by computed tomography or magnetic resonance imaging, cardiac and valve anatomy by echocardiogram, and laboratory data on hemoglobin and creatinine were evaluated. In the 30-day outcomes, data on perioperative mortality and complications were analyzed, in addition to the 30-day composite endpoint of mortality, atrial fibrillation and surgical reoperation.

Statistical analysis: The SPSS version 26 program (IBM, Armonk, NY) was used for statistical analysis, with simple descriptive analyzes of frequency and percentage for categorical variables, with a description of mean and standard deviation or median and interquartile range for continuous variables. Data normality distribution was analyzed using the Kolmogorov-Smirnov test. For comparative analysis between groups, the chi-square test or Fisher’s exact test was used to assess categorical variables, as appropriate. For comparison of continuous variables, unpaired Student’s t-test or Mann-Whitney test was used, as appropriate. Univariate analysis of predictors related to the 30-day composite endpoint of mortality, atrial fibrillation and reoperation was performed with binary logistic regression. In the univariate analysis, those with a p-value <0.05 were selected and included in the multivariate binary logistic regression model. The relationship of the presence of aortic stenosis or regurgitation with the left ventricular mass index was evaluated using the linear regression method, and the necessary assumptions for the use of this technique were verified (variability and distribution of errors). A value of p<0.05 was considered statistically significant.

Results

Characteristics of the population: 195 consecutive patients with BAV who underwent surgery during this period were included. The mean age was 54±14 years, mostly male and with a high prevalence of comorbidities such as systemic arterial hypertension, diabetes, and chronic kidney disease. The characteristics of the studied population are shown in Table 1 . In the assessment of the aorta, 187 (95.9%) patients underwent computed tomography, and the remainder (4.1%) underwent magnetic resonance imaging, with 76.4 % of aortic ectasia (aorta > 38 mm), and 56.5% with aortic aneurysm (aorta > 45 mm), with a mean diameter of the ascending aorta of 46.9 ± 10.2 mm ( Figure 1 ). By echocardiographic assessment, the mean preoperative left ventricular ejection fraction was 59 ± 11%, with severe aortic regurgitation in 25.1% and severe aortic stenosis in 54.9%. Patients with aortic stenosis had a mean transaortic gradient of 49.1 ± 17.0 mmHg and aortic valve area of 0.79 ± 0.19 cm2. Surgical indication for aortic valve disease occurred in 62.6% of the cases, 33.3% for aortopathy and the remainder for coronary artery disease or mitral valve disease.

Table 1

– Baseline characteristics of the studied population

Variables	n=195
Clinical features
Age, years	54.7±14.1
Female Sex	51 (26.2)
Body Surface Area, m2	1.88±0.21
Hypertension	111 (56.9)
Diabetes	25 (12.8)
Previous atrial fibrillation	15 (7.7)
Chronic kidney Disease*	44 (22.6)
Coronary Artery Disease	39 (46.7)
Previous Endocarditis	9 (4.6)
Angina	46 (23.6)
Dyspnea NYHA III or IV	112 (59.1)
EuroSCORE II, %	1.61 (0.93-3.02)
Beta-Blocker	90 (46.2)
Diuretics	95 (48.7)
ACEi	59 (30.3)
BRA	64 (32.8)
Statins	75 (38.5)
Laboratory
Hemoglobin, mg/dL	13.9±1.7
Creatinine, mg/dL	1.14±0.56
Characteristics of the aorta
Larger diameter of the thoracic aorta, mm	46.9±10.2
Larger indexed thoracic aorta diameter, mm/m2	25±6
Aortic diameter > 38 mm	149 (76.4)
Aorta diameter > 45 mm	100 (56.5)
Acute dissection	11 (5.6)
Coarctation	11 (5.6)
Echocardiogram
Aortic sinus, mm	37.4±6.8
Left atrium diameter, mm	40.5±7.2
Septum, mm	12±4
Posterior wall, mm	11±1
LV mass index, g/m2	142±53
LV diastolic diameter, mm	56.8±10.7
LV systolic diameter, mm	38.3±9.4
LV ejection fraction, %	59±11
Aortic valve area, cm2†	0.82±0.22
Maximum transaortic gradient, mmHg†	54±33
Mean transaortic gradient, mmHg†	42±19
Severe aortic regurgitation	48 (25.1)
Severe aortic stenosis	104 (53.3)
Severe mixed aortic disease	16 (15.5)
Surgical indication
Severe aortic stenosis	78 (40,0)
Severe aortic regurgitation	44 (22,6)
Aorta	65 (33,3)
Coronary or mitral valve	8 (4,1)

Data presented as mean ± standard deviation, median (interquartile range) or n (%). *Chronic kidney disease was defined as creatinine clearance <60ml/kg/min. †Parameters described only in patients with aortic stenosis. ARB: Angiotensin II receptor blocker; ACE inhibitors: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor; NYHA: New York Heart Association; LV: left ventricle.

Figure 1

Acute aortic dissection was described in 5.6% of the patients, who had larger aortic diameters than those without acute dissection (54.95 ± 21.36 vs. 46.81 ± 8.81 mm, p=0.010).

Surgical characteristics and clinical outcomes: Data related to surgery and clinical outcomes are described in Table 2 . In 45.1%, the procedure was combined aorta and aortic valve surgery. Of these, 53.4% underwent Bentall de Bono surgery, 33% underwent modified Bentall de Bono surgery with implantation of a biological prosthesis, and the remaining underwent surgery with aortic valve preservation. In 94 (48.2%) patients, isolated aortic valve surgery was performed and 13 (6.7%) patients underwent isolated aortic surgery. In the patients undergoing aortic valve surgery, biological prosthesis was implanted in 60.4%, mechanical prosthesis in 30.2%, aortic valve repair in 8.8%, and one patient underwent transcatheter approach (TAVI). The 30-day mortality was 8.2%, higher than predicted by the EuroSCORE II (1.61 [0.93-3.02] %). In the postoperative period, 21.5% of patients had acute renal failure, 15,7% had atrial fibrillation, and 9.7% required reoperation. The outcomes according to the type of valve lesion (severe aortic stenosis, severe aortic regurgitation, severe mixed aortic disease and moderate mixed aortic disease) are described in Supplementary Table 1 .

Table 2

– Surgery characteristics and clinical outcomes

Variable	n=195
Procedure
Combined surgery (Aorta and aortic valve)	88 (45.1)
Bentall de Bono	47 (53.4)
Modified Bentall de Bono	29 (33.0)
Aortic valve repair	12 (13.6)
Isolated aorta surgery	13 (6.7)
Aortic valve surgery	94 (48.2)
Biological prosthesis	80 (85.1)
Mechanical prosthesis	9 (9.5)
Valve repair	4 (4.2)
TAVI	1 (1.0)
Combined myocardial revascularization	24 (12.3)
Outcomes in 30 days
Mortality	16 (8.2)
Bleeding	28 (14.4)
Blood transfusion	41 (21)
Acute kidney injury*	42 (21.5)
Reoperation	19 (9.7)
Stroke	4 (2.1)
Cardiac tamponade	8 (4.1)
Combined outcome (death + atrial fibrillation + reoperation)	55 (28.2)
Length of stay in the ICU, days	5.1±5.8

Data presented as mean ± standard deviation or n (%). *Acute kidney injury defined as an increase in creatinine ≥0.3 mg/dl. TAVI:Transcatheter aortic bioprosthesis implantation; ICU: Intensive Care Unit.

Predictors of the Composite Endpoint: The univariate analysis of predictors of 30-day composite endpoint of death, atrial fibrillation and reoperation are described in Table 3 and Supplementary Table 2 . In the multivariate analysis, age and left ventricular mass index remained independent predictors of the combined outcome. Although the presence of aortic stenosis or regurgitation was not predictor of endpoint, we found a relationship of these variables with the left ventricular mass index (B=18.52, 95% CI=3.96-33.09, p=0.013 and B=61.80, 95% CI=44.73-78.87, p<0.001; respectively). The multivariate analysis excluding the patient undergoing TAVI found the same composite endpoint predictors described above and is shown in Supplementary Table 3 .

Table 3

– Predictor analysis for the 30-day composite endpoint of death, atrial fibrillation, and re-approach

Variable	Univariate analysis		Multivariate analysis
	OR (95% CI)	p	OR (95% CI)	p
Age, years	1.051 (1.023-1.078)	<0.001	1.044 (1.008-1.082)	0.016
Body surface area, m2	0.214 (0.047-0.974)	0.046	0.178 (0.019-1.658)	0.130
Hemoglobin, mg/dL	0.812 (0.673-0.978)	0.029	0.871 (0.680-1.116)	0.276
Angiotensin II receptor blocker	1,916 (1.003-3.660)	0.049	0.680 (0.297-1.557)	0.362
Left atrium diameter, mm	1,078 (1.028-1.131)	0.002	1.072 (0.995-1.155)	0.067
LV mass index, g/m2	1.007 (1.001-1.014)	0.017	1.009 (1,000-1.018)	0.044
LV ejection fraction, %	0.960 (0.933-0.987)	0.004	0.981 (0.945-1.018)	0.305
Moderate or severe tricuspid regurgitation	6,550 (1,923-22,309)	0.003	0.528 (0.095-2.950)	0.467
Moderate or severe mitral regurgitation	2.603 (1.035-6.549)	0.042	2,646 (0.633-11.069)	0.183
Aortic valve surgery	3.257 (1.042-10.175)	0.042	2.972 (0.505-17.504)	0.229

OR: odds ratio; LV: left ventricle.

Comparison according to intervention indication: The comparison of patients according to indication for surgery by aortic diameter or valve disease is shown in Table 4 . Patients in whom intervention was indicated due to disease of the aorta were less symptomatic and had less cardiac remodeling, with a smaller mass index of LV, smaller left atrium diameter, thinner septum, and posterior wall. As expected, patients with an indication for disease of the aorta had larger aortic diameters and indexed aortic diameters. Patients indicated for valvular heart disease had a higher proportion of combined surgery. We did not find differences between groups regarding outcomes.

Table 4

– Comparison of patients according to indication for intervention by aortic diameter or valve disease

Variables	Indication by the diameter of the aorta (n=65)	Indication for valve disease (n=130)	p
Clinical features
Age, years	57.3±14.5	53.4±13.8	0.072
Body Surface Area, m2	1.88±0.22	1.88±0.21	0.917
Women	14 (21.5)	37 (28.5)	0.300
Hypertension	43 (66.2)	68 (52.3)	0.066
Diabetes mellitus	8 (12.2)	17 (13.1)	0.880
Dyslipidemia	21 (32.3)	37 (28.5)	0.580
Chronic kidney disease*	20 (30.8)	24 (18.5)	0.053
EuroSCORE II, %	1.96 (0.97-4.43)	1.35 (0.89-2.66)	0.045
Laboratory
Hemoglobin, mg/dl	14.0±1.6	13.8±1.7	0.395
Creatinine, mg/dl	1.23±0.82	1.10±0.36	0.132
Symptoms
Angina	13 (20)	33 (25.4)	0.520
Dyspnea NYHA III and IV	23 (35.4)	89 (68.4)	<0.001
Medications
Beta-blocker	42 (64.6)	48 (36.9)	<0.001
ACEi	16 (24.6)	43 (33.1)	0.250
BRA	24 (36.9)	40 (30.8)	0.349
Spironolactone	2 (3.1)	18 (13.8)	0.020
Loop diuretic	27 (41.5)	68 (52.3)	0.185
Aortic Characteristics
Larger diameter of the aorta	53.6±11.1	43.1±7.4	<0.001
Larger diameter of the indexed aorta	28.7±6.9	23.0±4.8	<0.001
Echocardiogram
Aortic sinus, mm	41.0±7.1	35.7±6.0	<0.001
Left atrium diameter, mm	38.9±6.7	41.2±7.3	0.035
Septum, mm	11.0±1.7	12.3±4.8	0.012
LV posterior wall, mm	10.1±1.5	11.0±1.9	0.001
LV mass index, g/m2	126.1±44.7	150.8±55.3	0.002
LV diastolic diameter, mm	54±9	57±11	0.064
LV systolic diameter, mm	36±8	39±9	0.136
LV ejection fraction, %	60±8	58±12	0.089
Mean transaortic gradient, mmHg	34±18	44±18	0.019
Aortic valve area, cm2	0.91±0.27	0.80±0.20	0.137
Severe aortic stenosis	18 (27.7)	86 (66.2)	<0.001
Severe aortic regurgitation	10 (15.4)	38 (29.2)	0.047
Moderate or severe tricuspid regurgitation	3 (4.6)	10 (7.7)	0.554
Moderate or severe mitral regurgitation	3 (4.6)	18 (13.8)	0.059
Surgery
Isolated aorta	13 (20)	0 (0)	<0.001
Isolated aortic valve	0 (0)	95 (73.1)	<0.001
Combined surgery	52 (80)	35 (26.9)	<0.001
Outcome in 30 days
Death	5 (7.7)	11 (8.5)	0.854
Postoperative atrial fibrillation	8 (13.6)	23 (17.6)	0.388
Reoperation	8 (12.3)	11 (8.5)	0.403
Combined outcome (death + atrial fibrillation + reoperation)	17 (26.2)	38 (29.2)	0.653

Data presented as mean ± standard deviation, median (interquartile range) or n (%). *Chronic kidney disease was defined as creatinine clearance <60 ml/kg/min. ARB: Angiotensin II receptor blocker; ACE inhibitors: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor; NYHA: New York Heart Association; LV: left ventricle.

Discussion

The main findings of this study were: (1) 76.4% of patients with BAV had associated aortopathy, (2) because it is a tertiary center, high morbidity is highlighted, with 56.9% hypertensive and 46.7% of patients with coronary artery disease, therefore, we found a higher intervention mortality than predicted by the EuroSCORE II and (3) age and left ventricular mass index were predictors of the composite endpoint of death, atrial fibrillation, and reoperation within 30 days.

BAV is a defect in embryogenesis of the aortic valve not fully clarified, but with several theories about its origin, from changes in fetal transvalvular flow leading to failure in the separation of the cusps to more current theories relating genetic factors and failure of cell migration in some phases of embryogenesis. The fusion of the cusps leads to the turbulence of the valve flow, thus predisposing to early aortic valve degeneration. Turbulent flow is also responsible for asymmetrical stress on the aortic wall, which may predispose to dilation of the aorta. In addition to this hemodynamic change in the outflow tract that explain the aortopathy associated with valve degeneration, microscopic changes also occur such as reduced fibrillin-1, matrix disruption, apoptosis and increased metalloproteinases justifying the presence of aortic dilatation in patients with valve function unchanged.

The indication for an intervention in BAV may be related to severe aortic valve disease associated with symptoms or prognostic factors – an indication similar to other valve diseases or aortopathy itself. The indication for intervention in the aorta varies according to the case. In patients with aortic dilatation without valve disease, frequent follow-up is indicated for those with an aortic diameter greater than 45mm or an increase of 0.3cm/year. The 2014 European Society of Cardiology Guidelines for Diagnosis and Management of Aortic Diseases indicate an intervention for patients with aortic diameter >55mm alone and >50mm in the presence of prognostic factors. The American Heart Association guidelines do not define a specific cut-off value for isolated aortic intervention, guiding a case-by-case assessment of patients with aortic diameter between 40 and 50 mm. Both guidelines indicate surgery in patients with aorta diameter > 45mm if primary aortic valve intervention is indicated.

In our study, 93% of patients had valve disease with an indication for intervention, a percentage similar to the study by Tzemos et al (95.7%). Regarding the incidence of aortic aneurysm, there is significant variability in the literature that can be explained, among other factors, by the extreme heterogeneity in the definition of aortic dilation, ranging between 40 and 45mm. Despite this, the prevalence of aortic aneurysm defined by an aorta larger than 45mm in our population exceeded that described in the literature (56.5% vs. 20-30%, respectively), reinforcing the need to assess the aorta with computed tomography or magnetic resonance in all patients with BAV. In addition, our population had a high prevalence of systemic arterial hypertension, diabetes mellitus and coronary artery disease compared to other studies with patients with BAV. A relevant finding was the high incidence of acute dissection (5.6%), described in the literature in 0.5-1% of patients with BAV in several surgical outcomes and long-term follow-up studies. In line with the literature, we identified that patients with dissection had larger aortic diameters than those without such alteration (54.9 ± 21.3 vs. 46.8 ± 8.8 mm, p=0.010).

It is noteworthy that combined surgery (aorta + valve) was not associated with a worse prognosis when compared to isolated valve surgery. Furthermore, the patients in our series had 30-day mortality higher than that predicted by the EuroSCORE II (8.2% vs. 2.77±4.07%, respectively). In addition to the fact that the EuroSCORE II does not have specific validation for the Brazilian population with BAV, the high mortality can still be justified by a selection bias, given that our center is a national reference. Furthermore, there is a tendency to care for more symptomatic patients (24.1% in functional class III/IV), with a higher incidence of comorbidities (46.7% with coronary artery disease) and with greater cardiac repercussion (left ventricular mass index mean of 142±53 g/m ).

Increased left ventricular mass index and age were identified as independent predictors of postoperative outcomes, the latter being also described in other observational cohorts of patients with BAV. Such studies also demonstrate the impact of valve degeneration on the prognosis, which was not confirmed in our study in the multivariate analysis. However, the increase in the left ventricular mass index was correlated with significant aortic stenosis and regurgitation, being an indirect marker of valve repercussion in the left cardiac chambers.

Limitations

The main limitation of this study is inherent to its observational design. Thus, data that could negatively influence the surgical outcome and outcomes (such as cardiopulmonary bypass time, hospital stay, use of vasoactive drugs, circulatory support, infection rate, among others) were not available for analysis in all patients. Furthermore, short-term follow-up does not allow us to extrapolate our findings beyond the 30 days. However, the number of patients evaluated is large for the pathology, being the largest sample in the national literature to date. Another bias arises from the fact that our institution is a reference for surgical treatment of patients with valve disease and aortopathy and thus may not faithfully represent the behavior of the disease in the general population. However, it makes us better understand the characteristics of the pathology in a highly complex population. In addition, the short inclusion period (2014 to 2019) ensured the homogeneity of surgical techniques and intervention recommendations. Another point to be mentioned is that the histopathological analysis of the aorta was not routinely performed in the patients in our study. However, due to the high association of aortopathy with BAV, demonstrated in previous studies, we can infer that those aortic alterations are related to valve disease.

Conclusion

In patients with BAV, we found a higher incidence of aortopathy than described in the literature, showing the syndromic heterogeneity of BAV and the need for additional assessment of the aorta with computed tomography or magnetic resonance imaging.

* Supplemental Materials

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