Epicardial Adipose Tissue in Heart Failure Phenotypes - A Meta-Analysis.

BACKGROUND: Epicardial adipose tissue (EAT) is increased in comorbidities common in heart failure (HF). In this sense, EAT could potentially mediate effects that lead to an impaired cardiac function.
OBJECTIVES: This meta-analysis aims to investigate if the amount of EAT in all-types of HF and each HF phenotype is significantly different from control patients.
METHODS: This meta-analysis followed the Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology guidelines. The search was performed in the MEDLINE, Embase, and Lilacs databases until November 2020. Two authors performed screening, data extraction, and quality assessment. A p-value <0.05 was defined as statistically significant.
RESULTS: Eight observational studies were included, comprehending 1,248 patients in total, from which 574 were controls, 415 had HF with reduced ejection fraction (HFrEF) and 259 had HF with mid-range or preserved ejection fraction (HFmrEF or HFpEF). The amount of EAT was not different between all types of HF and the control group (SMD = -0.66, 95% CI: -1.54 to 0.23, p =0.14). Analyzing each HF phenotype separately, patients with HFrEF had a reduced EAT when compared to the controls (SMD= -1.27, 95% CI: - 1.87 to -0.67, p <0.0001), while patients with HFmrEF or HFpEF showed an increased EAT when compared to controls (SMD= 1.24, 95% CI: 0.99 to 1.50, p <0.0001).
CONCLUSION: The amount of EAT was not significantly different between all types of HF and the control group. In patients with HFrEF, the EAT volume was reduced, whereas in HFpEF and HFmrEF, the amount of EAT was significantly increased. PROSPERO registration number: CRD42019134441.

Introdução

O tecido adiposo epicárdico (TAE) é um depósito de gordura viceral localizada ao redor do miocárdio.[1 , 2] O TAE secreta várias quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias, coletivamente chamadas de adipocinas.[3] Além disso, devido à relação próxima entre TAE e miocárdio, a gordura epicárdica pode promover efeitos inflamatórios locais e mecânicos no músculo cardíaco e vasos coronários.[4]

Também se sabe que o TAE é aumentado em doenças sistêmicas que podem promover um estado pró-inflamatório sistêmico, tais como a obesidade e o diabetes, comuns em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), especialmente em IC com fração de ejeção preservada (ICFEP).[5 - 7] Dessa forma, o TAE pode mediar efeitos deletérios no miocárdio que pode levar a uma função cardíaca deteriorada.[8]

Estudos anteriores demonstram que o TAE é mais baixo em pacientes com IC do que em pacientes saudáveis.[9] Entretanto, um estudo recente publicado por van Worden et al., que submeteu 64 pacientes com IC com fração de ejeção de faixa média (ICFEfm) ou ICFEP a ressonância magnética cardíaca (RMC), tinham volume de TAE mais alto do que os pacientes do grupo de controle.[4]

Apesar da relevância dessa associação, não há análises sistemáticas ou metanálises que ponderam as evidências disponíveis e trazem conclusões e discussões sobre este tópico. Dessa forma, o presente estudo tem o objetivo de realizar uma metanálise para investigar a associação entre TAE e cada fenótipo de IC.

Métodos

Foi realizada uma metanálise utilizando-se os critérios definidos pelas recomendações do grupo Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE - Metanálise de estudos observacionais em epidemiologia).[10] O protocolo desta metanálise foi registrado no PROSPERO sob o número CRD42019134441.

Estratégias de pesquisa

Dois investigadores (ETOC, LMSB) pesquisaram, nos bancos de dados MEDLINE, Lilacs, e Embase, estudos que investigavam TAE em pacientes com IC, até novembro de 2020. A estratégia de pesquisa foi formada por uma combinação de termos em inglês e descritores do Medical Subject Headings (MeSH), consistindo em quatro palavras-chave [(epicardial adipose OR epicardial fat) AND (heart failure OR cardiac insufficiency)] , ou seja, [(adiposo epicárdico OU gordura epicárdica) E (falência cardíaca OU insuficiência cardíaca)]. Também foi utilizada uma pesquisa manual de referências para identificar possíveis estudos para inclusão. Cada título e resumo eram analisados independentemente pelos dois investigadores, que selecionaram os artigos que seriam relevantes para a análise. Depois disso, os textos completos dos artigos restantes foram analisados para selecionar os que seriam incluídos na análise quantitativa. Em caso de discordância, a decisão era tomada por meio de discussão e consenso entre os autores.

Critérios de inclusão

Para se qualificarem, os estudos precisavam atender aos seguintes critérios: 1) População: o estudo incluía sujeitos humanos portadores de IC; 2) Intervenção: o estudo media o TAE e a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) por tomografia computadorizada, ecocardiograma ou RMC; 3) Grupo de comparação: o estudo incluía pacientes sem IC; 4) Resultados: o estudo relatava médias e intervalos de confiança (IC) de 95% ou desvio padrão de TAE em pacientes com IC e o grupo de controle. 5) Desenho do estudo: o estudo era observacional.

Extração de dados

A extração de dados foi realizada por dois investigadores (PMH, OSC), utilizando um formulário padronizado, e um terceiro autor (ETOC) realizou a verificação cruzada. Os dados extraídos incluíram: 1) Sobrenome do primeiro autor, ano de publicação; 2) Características dos estudos incluídos: número de pacientes, país onde o estudo foi realizado, braços do estudo, etiologia da IC, classe da New York Heart Association dos pacientes incluídos, fração de ejeção dos pacientes incluídos, índice de massa corporal, método de medição do TAE e principais achados 3) Resultados: médias, IC 95% e desvio padrão da TAE em pacientes com IC e grupo de controle.

Avaliação da qualidade

O risco de viés nos estudos foi avaliado pela Newcastle - Ottawa Quality Assessment Scale Case Control Studies (Escala Newcastle-Ottawa para avaliação de qualidade de estudos caso controle), que analisa a seleção dos participantes em cada estudo, a comparabilidade dos casos e controles, e a exposição. A avaliação da qualidade foi realizada por dois investigadores (PMH, OSC), utilizando um questionário padronizado, e, em caso de divergência, chegava-se a uma conclusão por consenso. A qualidade dos estudos foi considerada boa se a pontuação fosse 7 ou 8, satisfatória se a pontuação fosse 5 ou 6, e insatisfatória se a pontuação ficasse entre 0 e 4 pontos. A avaliação da qualidade dos estudos incluídos está apresentada nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1

– Características dos estudos incluídos

Estudo	País	Definição de nº de IC e/ou subtipos de nº de IC	Definição do grupo de controle	Método de medição	Qualidade
Doesch et al.12	Alemanha	Presença de FEVE ≤35% no ecocardiograma e sinais e sintomas de IC. Esses pacientes foram classificados como IC devido a CMI ou CMD.	Pacientes saudáveis	RMC	Boa
Doesch et al.9	Alemanha	Pacientes com FEVE >50% no ecocardiograma na ausência de DAC significativa (estenose da artéria coronária ≥ 50% ou histórico de revascularização coronária ou IM prévio).	Pacientes saudáveis	RMC	Boa
Doesch et al.7	Alemanha	Histórico de IC sintomático e FEVE ≤35% no ecocardiograma. A etiologia isquêmica foi definida como a presença de algum vaso coronário epicárdico com ≥75% de estenose ou histórico de IM ou revascularização coronária. A CMD foi baseada no diâmetro diastólico final >56 mm e uma angiografia coronária normal realizada nos últimos 6 meses.	Pacientes saudáveis	RMC	Boa
Flüchter et al.13	Alemanha	Pacientes com IC prévia subclassificada em etiologias isquêmicas e dilatadas.	Pacientes saudáveis	RMC	Boa
Obokata et al.14	Estados Unidos	A ICFEP foi definida por sintomas clínicos de IC, FEVE >=50%, elevação das pressões de enchimento do VE medida diretamente (em repouso>15mmHg e/ou com exercício ≥25mmHg). ICFEP de não obesos por IMC <30kg/m2. ICFEP de obesos foi definida pela presença de obesidade grau II ou acima (IMC ≥35kg/m2).	Pacientes não obesos sem IC	Ecocardiograma	Boa
Khawaja et al.15	Estados Unidos	Pacientes com FEVE ≤55%. Este grupo foi subdividido em pacientes com disfunção moderada do VE (FEVE de 35% a 55%) e um grupo com disfunção grave do VE (FEVE ≤55%).	Pacientes sem histórico de IC ou disfunção do VE no ecocardiograma	TC	Boa
Tabakci et al.16	Turquia	CDNI foi definida como FEVE ≤45 com artérias epicárdicas coronárias normais vistas na angiografia.		RMC	Boa
van Woerden et al.4	Holanda	Pacientes com FEVE >= 40% no ecocardiograma, NT-proBNP >125ng/L e evidências ecocardiográficas de hipertrofia do VE, disfunção diastólica do VE, ou dilatação do átrio esquerdo de acordo com critérios de ESC. ICFEfm foi definida por FEVE entre 40 e 50, e ICFEP foi definida por FEVE >50%.	Pacientes saudáveis	RMC	Boa

IMC; índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana; RMC: ressonância magnética cardíaca; TC : tomografia computadorizada; CMD: cardiomiopatia Dilatada; IC: insuficiência Cardíaca; ICFEfm: insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; CMI: cardiomiopatia isquêmica; VE: Ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; IM: infarto do miocárdio; CDNI: cardiomiopatia dilatada não isquêmica; NT-proBNP: pró-peptídeo natriurético cerebral n-terminal; NYHA: New York Heart. Association.

Tabela 2

– Características dos estudos incluídos

Estudo	Braços	N	Idade, anos	Sexo masculino (%)	IMC	FE	TAE| volume, peso ou espessura
Doesch et al.12	IC (FE ≤35%) Controles	41 16	63 ± 12 61 ± 11	88 75	27 ± 4 28 ± 5	27 ± 9 57 ± 6	44 ± 11 (g) 67 ± 10 (g)
Doesch et al.9	CMD (FE 35-50%) CMD (FE ≤35%) Todo CMD Controles	28 84 112 48	57,2 ± 13,4 60,1 ± 14,0 59,4 ± 13,9 60,9 ± 9,8	79 77 78 77	26,6 ± 4,6 27,3 ± 4,8 27,2 ± 4,7 27,3 ± 6,0	43,6 ± 6,9 23,0 ± 6,7 58,7 ± 5,2 58,7 ± 5,2	50,0 ± 21,9 (ml) / 25,0 ± 10,4 (ml/m2) / 47,0 ± 20,6 (g) / 23,5 ± 9,8(g/m2) 50,2 ± 13,9 (ml) / 25,7 ± 7,0 (ml/m2) / 47,2 ± 13,1 (g) / 24,2 ± 6,6 (g/m2) 50,2 ± 16,2 (ml) / 25,5 ± 8,0 (ml/m2) / 47,2 ± 15,2 (g) / 24,0 ± 7,5 (g/m2) 66,0 ± 15,3 (ml) / 33,5 ± 6,4 (ml/m2) / 62,1 ± 14,4 (g) / 31,7 ± 5,6 (g/m2)
Doesch et al.7	IC| Controles	66 32	63 ± 12 57 ± 11	82 78	27 ± 4 28 ± 4	27 ± 9 58 ± 5	46 ± 11 (ml) / 43 ± 11 (g) / 24 ± 5 (ml/m2) 71 ± 13 (ml) / 67 ± 13 (g) / 36 ± 5 (ml/m2)
Flüchter et al.13	IC Controles	43 28	61,9±12,4 56,6 ± 10,9	81,3 78,6	27,0 ± 4,4 27,5 ± 4,2	25,9 ± 6,8 58,8 ± 4,2	51,0 ± 20,9 g / 3,5 ± 1,5 (mm)- (Eixo longo) / 2,9 ± 1,3 (mm)-(Eixo curto) /3,2 ± 1,2(mm)- (Eixo longo/curto) 64,6 ± 21,2 g / 3,8 ± 1,5 (mm)- (Eixo longo) / 4,3 ± 1,3 (mm)-(Eixo curto) /4,1 ± 1,1(mm)- (Eixo longo/curto)
Obokata et al.14	Controles Não obesos ICFEP (FE>50%) Obesos ICFEP (FE>50%)	71 96 99	62 ± 10 70 ± 10 65 ± 11	42 36 36	25,4 ± 2,8 26,0 ± 2,7 40,8 ± 5,6	63 ± 4 63 ± 6 63 ± 6	6 ± 2 mm / 632 (517 - 768) ml 7±2 mm / 797 (643 - 979) ml 10±2 mm / 945 (831 - 1105) ml
Khawaja et al.15	IC (FE<55%) IC (FE 35-55%) IC (FE≤35%) Controles	60 43 17 321	54,2 ± 12,2 53,4 ± 12,2 59,8 ± 14,4 55,8 ± 10,4	19 35 53 70	30,7 ± 11,5 29,5 ± 4,7 31,3 ± 13,6 29,6 ± 6,7	NR NR NR NR	83,5 ± 67,1 (cm3) 96,1 ± 73,9 (cm3) 52,2 ± 29,7 (cm3) 114,5 ± 98,5 (cm3)
Tabakci et al.16	CMD Controles	93 38	49,9 ± 13,9 51,1 ± 10,0	69 61	27,7 ± 3,3 28,3 ± 3,4	32,0 ± 8,5 62,9 ± 4,9	4,1 ± 0,8 mm 6,1 ± 1,8 mm
van Woerden et al.4	IC Controles	64 20	70 ± 10,7 66 ± 5,5	63 65	29,6 ± 5,7 27,2 ± 4,6	54,3 ± 8,5 59,7 ± 5,4	107,0 ± 27,7 (mL/m2) 76,9 ± 11,5 (mL/m2)

IMC: Índice de massa corporal; CMD: Cardiomiopatia dilatada; TAE: Tecido adiposo epicárdico; FE: Fração de ejeção; IC: Insuficiência cardíaca; ICFEP: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; ICFER: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; NR: Não relatado. Todos os estudos adotaram um nível de significância de p-valor <0,05.

Análise estatística

A associação entre TAE e IC foi medida por Diferença média padronizada (DMP) com IC 95%, devido ao uso de unidades de medição diferentes nos estudos. Em seguida, foram determinados os erros-padrão dos IC 95% correspondentes ou obtidos diretamente do estudo. O método do inverso da variância foi usado para ponderar os estudos quanto às estatísticas gerais combinadas. A significância estatística foi definida a um p-valor <0,05. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada utilizando-se as estatísticas do teste Q de Cochran e I2 e em seguida avaliada pelos valores I2. Valores de I2 abaixo de 30% foram definidos como heterogeneidade baixa; abaixo de 60% foram considerados como de heterogeneidade moderada; e acima de 60% foram considerados como de heterogeneidade alta.[11] O modelo de efeitos aleatórios foi escolhido com base em diferenças na população dos estudos, que incluía vários fenótipos de IC, pacientes com várias comorbidades, e de inúmeros países. Foi realizada uma análise de sensibilidade excluindo estudos e verificando a consistência da estimativa de efeito geral. Não foi feita uma metarregressão devido ao pequeno número de estudos incluídos. Os resultados são relatados em gráficos de floresta com IC 95%. Todas as análises foram feitas com o software Review Manager 5.3.

Resultados

Seleção de estudos

Inicialmente, um total de 188 estudos foram identificados nos bancos de dados, 179 no MEDLINE, 9 no Embase, e 0 no banco de dados Lilacs. Na análise de duplicatas, foram identificadas 3 duplicatas, que foram excluídas. Após uma leitura cuidadosa dos títulos e resumos, 170 dos 185 estudos foram excluídos por não estarem relacionados à presente revisão ou não serem estudos originais. Textos completos dos 15 estudos restantes foram analisados, e 8 deles foram incluídos na metanálise. Dos 7 estudos excluídos, 3 foram excluídos porque não analisavam o TAE em pacientes com IC e de controle, 3 foram excluídos porque não relatavam médias e IC 95% ou desvio padrão do TAE em pacientes com IC e no grupo de controle, e 1 foi excluído porque não analisava o FEVE. O fluxograma da seleção dos estudos está ilustrado na Figura 1.

Figura 1

– Fluxograma da seleção dos estudos.

Características dos estudos incluídos

Foram incluídos oito estudos [4 , 7 , 9 , 12 - 16] nesta revisão, dos quais sete eram estudos observacionais prospectivos de centro único, enquanto um era um estudo observacional retrospectivo de centro único [14] (Tabelas 1 e 2).

No total, 1248 pacientes foram incluídos em nossa metanálise, dos quais 574 eram de controle, e 674 pacientes eram portadores de IC. Dos 674 pacientes com IC incluídos, 415 tinham IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), e 259 tinham ICFEP ou ICFEfm. Quatro estudos [7 , 9 , 12 , 13] utilizaram a RMC para medir o TAE, dois estudos [14 , 16] utilizaram o ecocardiograma, um estudo [15] utilizou tomografia computadorizada (TC), e um estudo utilizou RMC e ecocardiograma para avaliar o TAE. [4] Além disso, estudos utilizaram pontos de corte de FEVE diferentes para definir os fenótipos de IC, conforme mostrado em detalhe nas Tabelas 1 e 2.

Qualidade dos estudos incluídos

Todos os oito estudos incluídos nesta revisão foram classificados como bons pela NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE CASE CONTROL STUDIES, tendo recebido sete ou oito estrelas em nove possíveis, conforme mostrado na Tabela 1.

Associação de tecido adiposo epicárdico e insuficiência cardíaca

Nas análises de efeito aleatório, a quantidade de TAE não estava associada à IC quando todos os fenótipos de IC eram analisados (DMP = -0,66, IC 95%: -1,54 a 0,23, p =0,14), conforme apresentado na Figura 2. O teste de heterogeneidade demonstrou que havia diferenças significativas entre esses estudos (p<0,00001, I2=97%). Foi realizada uma análise de sensibilidade; entretanto, não foi possível retirar a heterogeneidade da metanálise. Realizando uma análise de subgrupo e avaliando a associação entre a quantidade de TAE com ICFER, nossa metanálise demonstrou que o TAE era significativamente mais baixo em pacientes com ICFER que nos do grupo de controle (DMP= -1,27, IC 95%: - 1,87 a -0,67, p <0,0001), como mostrado na Figura 3. O teste de heterogeneidade demonstrou que havia diferenças significativas entre esses estudos (p<0,00001, I2=92%). Embora tenha sido realizada uma análise de sensibilidade, não foi possível retirar a heterogeneidade da metanálise. Além disso, outra análise de subgrupo foi realizada para avaliar a associação entre a quantidade de TAE e ICFEP ou ICFEfm. Nesta metanálise, o volume de TAE era maior nos pacientes com ICFEP e ICFEfm que no grupo de controle (DMP 1,24, IC 95%: 0,99 a 1,50, p <0,0001), conforme apresentado na Figura 4. O teste de heterogeneidade demonstrou que havia diferenças significativas entre esses estudos (p = 0,85, I2=0%).

Figura 2

– Gráfico de floresta mostrando que a quantidade de TAE não está associada a todos os tipos de IC. Na coluna de Diferença média padronizada, os pontos vermelhos à esquerda da linha vertical representavam os estudos que encontraram uma quantidade reduzida de TAE na IC. Os pontos vermelhos à direita da linha vertical representavam os estudos que encontraram uma quantidade aumentada de TAE na IC. O losango preto representa a análise agrupada, e, como ele toca a linha vertical, o resultado não é estatisticamente significativo. Qui2: estatísticas de Qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; gl : graus de liberdade; IC: insuficiência cardíaca; I2 : estatística de heterogeneidade de I quadrado; IV: inverso da variância; p : p-valor; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; Std: padrão; Z: estatística Z.

Figura 3

Gráfico de floresta mostrando que a quantidade de TAE é reduzida na ICFER. Na coluna de Diferença média padronizada, os pontos vermelhos à esquerda da linha vertical representavam a quantidade de TAE é reduzida na ICFER. O losango preto não toca a linha vertical demonstrando significância estatística. Qui2 : estatísticas de Qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; gl : graus de liberdade; IC: insuficiência cardíaca; I2 : estatística de heterogeneidade de I quadrado; IV: inverso da variância; p : p-valor; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; Std: padrão; Z: estatística Z.

Figura 4

Gráfico de floresta mostrando que a quantidade de TAE está associada a ICFEP ou ICFEfm. Na coluna de Diferença média padronizada, os pontos vermelhos à direita da linha vertical representavam a quantidade de TAE é aumentada nos fenótipos de ICFEP e ICFEfm. O losango preto não toca a linha vertical demonstrando significância estatística. Qui2: estatísticas de Qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; gl : graus de liberdade; I2 : estatística de heterogeneidade de I quadrado; IV: inverso da variância; p : p-valor; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; Std: padrão; Z: estatística Z.

Discussão

Até onde sabemos, esta é a primeira metanálise que investigou a associação entre TAE e IC. Em nossa análise, não houve relação significativa entre TAE e todos os tipos de IC. Entretanto, em uma análise de subgrupo incluindo apenas pacientes com ICFER, o volume de TAE era significativamente reduzido nos pacientes com ICFER em comparação ao grupo de controle. Além disso, após realizar uma análise incluindo pacientes com ICFEP ou ICFEfm, nossos resultados demonstraram que a quantidade de TAE era significativamente maior no grupo com ICFEP ou ICFEfm que nos controles.

Anatomia e medição do tecido adiposo epicárdico

O TAE é um tecido adiposo visceral com correlação anatômica e fisiológica próxima ao miocárdio e as artérias coronárias. Ele se localiza atrás do pericárdio visceral, em contato direto com o músculo cardíaco, sem fáscia entre eles, partilhando a mesma vascularização coronária.[17 , 18] Estudos anteriores também demonstraram que esse depósito de gordura está associado aos níveis de índice de massa corporal, circunferência de cintura, resistência à insulina, e outros traços de síndrome metabólica, mas também pode contribuir para a inflamação sistêmica além dos fatores de risco cardiovascular tradicionais.[19 , 20 , 21] Portanto, devido à relação anatômica próxima entre TAE, o miocárdio e as artérias coronárias, o TAE pode ter um impacto na fisiopatologia de doenças cardiovasculares, tais como doença arterial coronariana, fibrilação atrial, e IC.[18 , 22]

As imagens por ressonância magnética (IRM), a TC, e o ecocardiograma podem avaliar adequadamente a quantidade de TAE, sendo que a IRM é o padrão-ouro.[23] Embora as medições ecocardiográficas tenham uma boa correlação com a IRM, a variação espacial na janela ecocardiográfica é uma questão crítica que merece atenção na avaliação da espessura do TAE.[23] Para minimizar esse problema, marcos anatômicos, tais como a posição do septo interventricular e o anel aórtico, devem sempre ser utilizados ao avaliar a espessura do TAE com o ecocardiograma.[23]

Tecido adiposo epicárdico e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

Em nossa metanálise, identificamos que, em pacientes com ICFER, o TAE era significativamente reduzido em comparação aos controles. Para pacientes com ICFER, o TAE pode ser reduzido devido a disfunção sistólica e altos níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) nesse fenótipo. Na verdade, quando o miocárdio se torna disfuncional, ele desenvolve necessidades metabólicas anormais.[24 , 25] Dessa forma, o papel do TAE como fonte de energia ou homeostase de citocinas diminuiria e, portanto o TAE é menos identificado.[24 , 25] Além disso, em pacientes com ICFER com fração de ejeção reduzida grave, o volume de TAE reduzido pode indicar uma diminuição da capacidade de amortecimento de ácidos graxos livres (AGL) em excesso, além de uma capacidade mais baixa de se ajustar a demandas de energia especiais do coração disfuncional.[7]

Outro caminho possível para a redução de TAE é, na realidade, os peptídeos natriuréticos são capazes de estimular a lipólise nos adipócitos.[24 , 26 - 28] Como os pacientes com ICFER geralmente têm níveis altos de BNP,[16] mesmo quando comparados aos pacientes com ICFEP e ICFEfm, isso pode levar a quantidades mais baixas de TAE em pacientes com ICFER, conforme observado neste estudo.

Tecido adiposo epicárdico e insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média ou preservada

Nesta metanálise, pacientes com ICFEP e ICFEfm demonstraram uma quantidade mais alta de TAE, significativamente diferente em comparação aos pacientes de controle. Os resultados deste estudo estão em conformidade com uma metanálise anterior que demonstra uma associação entre TAE e disfunção diastólica,[29] uma disfunção cardíaca que pode levar a ICFEP e também está presente nesses pacientes.

Diferentemente do ICFER, a ICFEP é uma síndrome altamente heterogênea e, até esta data, não existem tratamentos que possam reduzir efetivamente o risco de mortalidade em pacientes com essa doença.[30] Um modelo fisiopatológico emergente de ICFEP demonstra que esse fenótipo de IC advém de uma inflamação sistêmica induzida por comorbidades que leva à disfunção endotelial, fibrose miocárdica, e rigidez de cardiomiócitos, que acabam resultando em ICFEP.[31]

Fisiologicamente, o TAE promove vários efeitos cardíacos protetores, devido a suas propriedades antiateroscleróticas e anti-inflamatórias, além de altos índices de liberação e captação de AGL.[32] Entretanto, nesse modelo de inflamação induzida por comorbidades, obesidade, diabetes e outras comorbidades que são comuns em pacientes com ICFEP pode aumentar o TAE de maneira anormal, sobrecarregando as células adiposas.[7 , 33] Consequentemente, essas células adiposas disfuncionais começam a liberar adipocinas pró-inflamatórias em circulação, que podem levar a um estado inflamatório sistêmico crônico.[5 , 34] Esse estado está associado a várias alterações, tais como a rigidez arterial, disfunção endotelial das arteríolas, e fibrose.[4]

Além disso, como o TAE está localizado abaixo do pericárdio, ele poderia causar uma influência notável na função diastólica,[18 , 29] devido aos efeitos restritivos mecânicos, reduzindo a distensibilidade do VE, que restringe seu enchimento e capacidade funcional.[35 - 40]

Instruções adicionais

Embora essa metanálise demonstre que a quantidade de volume de TAE está associada à ICFEP e à ICFEfm, o estado inflamatório, e a secreção de citocinas pró-inflamatórias desse depósito de gordura na IC devem ser investigados. Além disso, estudos que investigam se alterações no volume de TAE estão associados a alterações na dinâmica do ventrículo esquerdo vão elucidar a relação entre TAE e função cardíaca. Além disso, são necessários estudos translacionais e ensaios clínicos que estudam terapias e intervenções com foco no TAE.

Limitações

Esta metanálise tem várias limitações. Primeiro, como nossa metanálise só incluiu estudos observacionais, ela traz um viés inerente de desenho de estudo. Além disso, para analisar todas as evidências disponíveis, nossa metanálise incluiu estudos que usam métodos de imagem diferentes que avaliam o TAE, que poderiam ter contribuído para a alta heterogeneidade encontrada em nossos resultados. O fato de que os estudos incluídos analisaram pacientes de diferentes continentes e várias etiologias de IC poderia ter levado à heterogeneidade significativa observada nos resultados deste estudo. Finalmente, a análise de subgrupo de pacientes com ICFEP e ICFEfm incluiu um pequeno número de estudos, que destaca a necessidade de estudos posteriores que oferecem novos insights sobre essa associação.

Conclusão

Em nossa análise, não houve relação significativa entre TAE e IC. Entretanto, em uma análise de subgrupo pré-especificado incluindo apenas pacientes com ICFER, o volume de TAE era significativamente reduzido nos pacientes com ICFER em comparação ao grupo de controle. Além disso, após realizar uma análise incluindo pacientes com ICFEP ou ICFEfm, o TAE era significativamente mais alto no grupo com ICFEP ou ICFEfm que nos controles. Portanto, o TAE poderia ser mais estudado em estudos translacionais para entender melhor a fisiopatologia da ICFEP e ICFEfm e, possivelmente, oferecer um novo alvo terapêutico para os tratamentos ICFEP e ICFEfm.

Introduction

Epicardial adipose tissue (EAT) is a visceral fat depot localized around the myocardium.[1 , 2] EAT secretes several proinflammatory chemokines and cytokines, collectively called adipokines.[3] In addition, due to the close relation of EAT and the myocardium, epicardial fat may promote mechanical and local inflammatory effects on the cardiac muscle and coronary vessels.[4]

It is also known that EAT is increased in systemic diseases, which can promote a systemic proinflammatory state, such as obesity and diabetes, common in heart failure (HF) patients, mainly in HF with preserved ejection fraction (HFpEF).[5 - 7] In this sense, EAT may mediate deleterious effects on the myocardium, which can lead to an impaired cardiac function.[8]

Previous studies have shown that EAT is lower in HF patients than in healthy patients.[9] However, a recent study published by van Worden et al., which submitted 64 patients with HF with mid-range ejection fraction (HFmrEF) or HFpEF to cardiac magnetic resonance (CMR) showed that HF patients had a higher EAT volume than the control group.[4] Despite the relevance of this association, there are no systematic reviews or meta-analyses that weigh the available evidence and bring conclusions and discussions about this topic. Therefore, the present study aims to perform a meta-analysis to investigate the association between EAT and each HF phenotype.

Methods

A meta-analysis was performed using the criteria established by the Meta-analysis of Observational studies in the Epidemiology Group (MOOSE) recommendations.[10] The protocol of this meta-analysis was registered in PROSPERO, logged under the following registration number: CRD42019134441.

Search strategies

Two investigators (ETOC, LMSB) searched the MEDLINE, the Lilacs, and the Embase database for studies that investigated EAT in patients with HF, until November 2020. The search strategy was made by a combination of English terms and Medical Subject Heading (MeSH) descriptors, consisting of four keywords [(epicardial adipose OR epicardial fat) AND (heart failure OR cardiac insufficiency)]. A manual search of references was also used to identify possible studies for inclusion. Each title and abstract were independently analyzed by the two investigators, who selected the articles that would be relevant to the review. After, full texts of the remaining articles were reviewed to select which would be included in the quantitative analysis. In case of disagreement, the decision was made by discussion and consensus of the authors.

Inclusion criteria

Eligible studies were required to meet the following criteria: 1) Population: the study included human subjects with HF; 2) Intervention: the study measured EAT and left ventricular ejection fraction (LVEF) with computerized tomography, echocardiography, or CMR; 3) Comparison group: the study included patients without HF; 4) Outcomes: the study reported means and 95% confidence intervals (CI) or standard deviation of EAT in patients with HF and the control group; 5) Study Design: this was an observational study.

Data extraction

Data extraction was performed by two investigators, using a standard form (PMH, OSC), and cross-checked by a third author (ETOC). Extracted data included: 1) First author’s last name, publication year; 2) Characteristics of the included studies: number of patients, country of the study, study arms, etiology of HF, New York Heart Association class of the included patients, the ejection fraction of the included patients, age, body mass index, method of EAT measurement, and main findings 3) Outcome results: means, 95% CI, and standard deviation of EAT in patients with HF, and the control group.

Quality assessment

The risk of bias in the studies was evaluated by the NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE CASE CONTROL STUDIES, which analyzes the selection of participants in each study, the comparability of cases and controls, and the exposure. Quality assessment was performed by two investigators, using a standard questionnaire (PMH, OSC), in case of divergence, a conclusion was reached by consensus. The quality of studies was considered good if they scored between 7-8 points, satisfactory if they scored between 5-6 points, and unsatisfactory if they scored from 0 to 4 points. Quality assessment of the included studies is reported in Tables 1 and 2.

Table 1

– Characteristics of the included studiess

Study	Country	Definition of HF# and/or HF# subtypes	Control group definition	Measurement method	Quality
Doesch et al.12	Germany	Presence of LVEF ≤35% on echocardiography and signs and symptoms of HF. These patients were classified in HF due ICM or DCM.	Healthy patients	CMR	Good
Doesch et al.9	Germany	Patients with LVEF <50% on echocardiography in the absence of significant CAD (coronary artery stenosis ≥ 50% or history of coronary revascularization or previous MI).	Healthy patients	CMR	Good
Doesch et al.7	Germany	History of symptomatic HF and LVEF ≤ 35% on echocardiography. The ischemic etiology was defined as the presence of any epicardial coronary vessels with ≥75% stenosis or history of MI or coronary revascularization. DCM was based on end-diastolic diameter >56mm and a normal coronary angiography performed within the previous 6 months.	Healthy patients	CMR	Good
Flüchter et al.13	Germany	Patients with previous HF subclassified in ischemic and dilated etiologies.	Healthy patients	CMR	Good
Obokata et al.14	The United States	HFpEF was defined by clinical symptoms of HF, LVEF >=50%, directly measured elevation in LV filling pressures (at rest>15mmHg and/or with exercise ≥25mmHg). Non-obese HFpEF was defined by BMI <30kg/m2. Obese HFPEF was defined by the presence of class II or greater obesity (BMI ≥35kg/m2).	Non-obese patients free of HF	Echocardiography	Good
Khawaja et al.15	The United States	Patients with LVEF ≤55%. This group was subdivided into patients with moderate LV dysfunction (LVEF 35% to 55%) and a group with severe LV dysfunction (LVEF ≤55%).	Patients without history of HF or LV dysfunction on echocardiogram	CT	Good
Tabakci et al.16	Turkey	NICMP was defined as LVEF ≤45 with normal coronary epicardial arteries seen in angiography.		CMR	Good
van Woerden et al.4	The Netherlands	Patients with LVEF >= 40% on echocardiography, NT-proBNP >125ng/L and echocardiographic evidences of LV hypertrophy, LV diastolic dysfunction, or left atrial dilatation according to ESC criteria. HFmrEF were defined by LVEF 40–50 and HFpEF patients were defined by LVEF >50%.	Healthy patients	CMR	Good

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; CMR: cardiac magnetic resonance; CT: computerized tomography; DCM: dilated cardiomyopathy; HF: heart failure; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; ICM: ischemic cardiomyopathy; LV: left ventricle; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: myocardial infarction; NICMP: nonischemic dilated cardiomyopathy; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association.

Table 2

– Characteristics of the included studies (continued)

Study	Arms	N	Age, year	Male Sex (%)	BMI	EF	EAT| volume, weight or thickness
Doesch et al.12	HF (EF ≤ 35%) Controls	41 16	63 ± 12 61 ± 11	88 75	27 ± 4 28 ± 5	27 ± 9 57 ± 6	44 ± 11 (g) 67 ± 10 (g)
Doesch et al.9	DCM (EF 35-50%) DCM (EF ≤35%) All DCM Controls	28 84 112 48	57,2 ± 13,4 60,1 ± 14,0 59,4 ± 13,9 60,9 ± 9,8	79 77 78 77	26,6 ± 4,6 27,3 ± 4,8 27,2 ± 4,7 27,3 ± 6,0	43,6 ± 6,9 23,0 ± 6,7 58,7 ± 5,2 58,7 ± 5,2	50.0 ± 21.9 (ml) / 25.0 ± 10.4 (ml/m2) / 47.0 ± 20.6 (g) / 23.5 ± 9.8(g/m2) 50.2 ± 13.9 (ml) / 25.7 ± 7.0 (ml/m2) / 47.2 ± 13.1 (g) / 24.2 ± 6.6 (g/m2) 50.2 ± 16.2 (ml) / 25.5 ± 8.0 (ml/m2) / 47.2 ± 15.2 (g) / 24.0 ± 7.5 (g/m2) 66.0 ± 15.3 (ml) / 33.5 ± 6.4 (ml/m2) / 62.1 ± 14.4 (g) / 31.7 ± 5.6 (g/m2)
Doesch et al.7	HF| Controls	66 32	63 ± 12 57 ± 11	82 78	27 ± 4 28 ± 4	27 ± 9 58 ± 5	46 ± 11 (ml) / 43 ± 11 (g) / 24 ± 5 (ml/m2) 71 ± 13 (ml) /67 ± 13 (g) / 36 ± 5 (ml/m2)
Flüchter et al.13	HF Controls	43 28	61,9±12,4 56,6 ± 10,9	81,3 78,6	27,0 ± 4,4 27,5 ± 4,2	25,9 ± 6,8 58,8 ± 4,2	51.0 ± 20.9 g / 3.5 ± 1.5(mm)- (Long-axis) / 2.9 ± 1.3(mm)-(Short-axis) /3.2 ± 1.2(mm)- (Longaxis/Short-axis) 64.6 ± 21.2 g / 3.8 ± 1.5(mm)- (Long-axis) / 4.3 ± 1.3(mm)-(Short-axis) /4.1 ± 1.1(mm)- (Longaxis/Short-axis)
Obokata et al.14	Controls Non-obese HFpEF (EF>50%) Obese HFpEF (EF>50%)	71 96 99	62 ± 10 70 ± 10 65 ± 11	42 36 36	25,4 ± 2,8 26,0 ± 2,7 40,8 ± 5,6	63 ± 4 63 ± 6 63 ± 6	6 ± 2 mm / 632 (517 - 768) ml 7±2 mm / 797 (643 - 979) ml 10±2 mm / 945 (831 - 1105) ml
Khawaja et al.15	HF (EF<55%) HF (EF 35-55%) HF (EF≤35%) Controls	60 43 17 321	54,2 ± 12,2 53,4 ± 12,2 59,8 ± 14,4 55,8 ± 10,4	19 35 53 70	30,7 ± 11,5 29,5 ± 4,7 31,3 ± 13,6 29,6 ± 6,7	NR NR NR NR	83.5 ± 67.1 (cm3) 96.1 ± 73.9 (cm3) 52.2 ± 29.7 (cm3) 114.5 ± 98.5 (cm3)
Tabakci et al.16	DCM Controls	93 38	49,9 ± 13,9 51,1 ± 10,0	69 61	27,7 ± 3,3 28,3 ± 3,4	32,0 ± 8,5 62,9 ± 4,9	4.1 ± 0.8 mm 6.1 ± 1.8 mm
van Woerden et al.4	HF Controls	64 20	70 ± 10,7 66 ± 5,5	63 65	29,6 ± 5,7 27,2 ± 4,6	54,3 ± 8,5 59,7 ± 5,4	107.0 ± 27.7 (mL/m2) 76.9 ± 11.5 (mL/m2)

BMI: body mass index; DCM: dilated cardiomyopathy; EAT: epicardial adipose tissue; EF: ejection fraction; HF: heart failure; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; NR: not reported. All studies adopted a significance level of p-value < 0.05.

Statistical analysis

The association between EAT and HF was measured by Standard Mean Difference (SMD) with 95% CI, due to different units of measurement used across the studies. Subsequently, standard errors were determined from the corresponding 95% CIs or directly obtained from the study. The inverse variance method was used to weigh studies for the combined overall statistics. Statistical significance was defined at p-value < 0.05. Heterogeneity between studies was assessed using the Cochrane Q and I2statistics and then evaluated by I2values. I2values less than 30% were defined as low heterogeneity; less than 60% were considered moderate heterogeneity; and more than 60% were determined as high heterogeneity.[11] The random-effects model was chosen based on differences in the population of the studies, which included different phenotypes of HF, as well as patients with several comorbidities and from numerous countries. A sensitivity analysis was performed by leaving out studies and checking the consistency of the overall effect estimate. A meta-regression was not performed because of the small number of studies included. The results are reported in forest plots with 95% CI. All analyses were done using Review Manager 5.3 software.

Results

Study selection

Initially, a total of 188 studies were identified in the databases, 179 in MEDLINE and 9 in Embase, and 0 in the Lilacs database. In the duplicate analysis, 3 duplicates were identified, which were excluded. After a careful reading of titles and abstracts, 170 of 185 studies were excluded because they were not related to the present review or were not original studies. Full texts of the remaining 15 studies were analyzed, and 8 of them were included in the meta-analysis. Of the 7 studies excluded, 3 were excluded because they did not analyze EAT in HF and control patients, 3 were excluded because did not report means and 95% CI or standard deviation of EAT in patients with HF and the control group, and 1 was excluded because it did not analyze LVEF. The flow diagram of the study selection is depicted in Figure 1 .

Figure 1

– Flow diagram of the study selection.

Characteristics of the included studies

Eight studies [4 , 7 , 9 , 12 - 16] were included in this review, seven of which were prospective single-center observational studies and one single-center retrospective observational study [14] (Tables 1 and 2).

Overall, 1,248 patients were included in our meta-analysis, of which 574 were controls and 674 patients with HF. Of the 674 HF patients included, 415 had HF with reduced ejection fraction (HFrEF) and 259 had HFpEF or HFmrEF. Four studies [7 , 9 , 12 , 13] used CMR to measure the EAT, two studies [14 , 16] used echocardiography, one study [15] used computerized tomography (CT), and one study used CMR and echocardiography to evaluate de EAT. [4] Studies have also used different LVEF cut-off points to define HF phenotypes, as shown in detail in Tables 1 and 2.

Quality of the included studies

All eight studies included in this review were graded as good by the NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE CASE CONTROL STUDIES, having received seven to eight stars out of nine, as shown in Table 1 .

Association of Epicardial Adipose Tissue and Heart Failure

In random-effects analyses, the amount of EAT was not associated with HF when all the phenotypes of HF were analyzed (SMD= -0.66, 95% CI: -1.54 to 0.23, p =0.14), as shown in Figure 2 . The heterogeneity test showed that there were significant differences between studies (p<0.00001, I2=97%). A sensitivity analysis was performed; however, it was not possible to remove the heterogeneity from the meta-analysis.

Figure 2

– Forest plot showing that the amount of EAT is not associated with all-types of HF. In the Standard Mean Difference column, the red dots to the left of the vertical line represented the studies that found a reduced amount of EAT in HF. The red dots to the right of the vertical line represented the studies that found an increased amount of EAT in HF. The black diamond represents the pooled analysis, and because it touches the vertical line, the result is not statistically significant. Chi2: chi-square statistic; CI: confidence interval; df: degrees of freedom; HF: heart failure; I2: I-square heterogeneity statistic; IV: inverse variance; p : p value; SD: standard deviation; SE: standard error; Std: standard; Z: Z statistic.

Performing a subgroup analysis evaluating the association between the amount of EAT with HFrEF, our meta-analysis showed that EAT was significantly lower in HFrEF patients than in the control group (SMD= -1.27, 95% CI: - 1.87 to -0.67, p <0.0001), as shown in Figure 3 . The heterogeneity test showed that there were significant differences between studies (p<0.00001, I2=92%). Although a sensitivity analysis was performed, it was not possible to remove the heterogeneity from the meta-analysis.

Figure 3

Forest plot showing that the amount of EAT is reduced in HFrEF. In the Standard Mean Difference column, the red dots to the left of the vertical line indicated that the amount of EAT is reduced in HFrEF. The black diamond does not touch the vertical line, showing statistical significance. Chi2 : chi-square statistic; CI: confidence interval; df : degrees of freedom; HF: heart failure; I2: I-square heterogeneity statistic; IV: inverse variance; p: p value; SD: standard deviation; SE: standard error; Std: standard; Z: Z statistic.

In addition, another subgroup analysis was performed to evaluate the association between the amount of EAT with HFpEF or HFmrEF. In this meta-analysis, the EAT volume was greater in HFpEF and HFmrEF than in the control group (SMD= 1.24, 95% CI: 0.99 to 1.50, p <0.0001), as shown in Figure 4 . The heterogeneity test showed that there were no significant differences between studies (p = 0.85, I2=0%).

Figure 4

Forest plot showing that the amount of EAT is associated with HFpEF or HFmrEF. In the Standard Mean Difference column, the red dots on the right of the vertical line indicated that the amount of EAT is increased with HFpEF and HFmrEF phenotypes. The black diamond does not touch de vertical line showing statistical significance. Chi2 : chi-square statistic; CI: confidence interval; df : degrees of freedom; I2: I-square heterogeneity statistic; IV: inverse variance; p : p value; SD: standard deviation; SE: standard error; Std: standard; Z : Z statistic.

Discussion

To the best of our knowledge, this is the first meta-analysis that investigated the association between EAT and HF. In our analysis, there was no significant relation between EAT and all-types of HF. However, in a subgroup analysis including only patients with HFrEF, the EAT volume was significantly reduced in HFrEF when compared to the control group. Furthermore, after performing an analysis including patients with HFpEF or HFmrEF, our results showed that the amount of EAT was significantly greater in the HFpEF or HFmrEF group than in the controls.

Anatomy and Measurement of the Epicardial Adipose Tissue

EAT is a visceral adipose tissue with close anatomical and physiological correlation with the myocardium and coronary arteries. It is located behind the visceral pericardium, in direct contact with the cardiac muscle, with no fascia between them, sharing the same coronary vascularization.[17 , 18] Previous studies have also shown that this fat depot is associated with body mass index levels, waist circumference, insulin resistance, and other metabolic syndrome traits, but may also contribute to systemic inflammation beyond traditional cardiovascular risk factors.[19 , 20 , 21] Thus, due to the close anatomical relation among EAT, the myocardium, and coronary arteries, EAT may have an impact on the pathophysiology of cardiovascular diseases, such as coronary artery disease, atrial fibrillation, and HF.[18 , 22]

Magnetic Resonance Imaging (MRI), CT, and echocardiography can adequately assess the amount of EAT, MRI being the gold-standard.[23] Although echocardiographic measurements have a good correlation with MRI, spatial variation in the echocardiographic window is a critical issue that needs attention when evaluating EAT thickness.[23] To minimize this problem, anatomical landmarks, such as the position of the interventricular septum and the aortic annulus, should always be used when assessing EAT thickness with the echocardiogram.[23]

Epicardial Adipose Tissue and Heart Failure with Reduced Ejection Fraction

In our meta-analysis, we found that in patients with HFrEF, EAT was significantly reduced when compared to the controls. For patients with HFrEF, EAT may be reduced due to systolic dysfunction and high levels of b-type natriuretic peptide (BNP) in this phenotype. In fact, when myocardium becomes dysfunctional, it develops abnormal metabolic needs.[24 , 25] In this sense, the role of EAT as a source of energy or cytokine homeostasis would decrease, and the EAT would be less found.[24 , 25] Moreover, in patients with HFrEF with a severely reduced ejection fraction, the reduced EAT volume may indicate a decreased buffering capacity for excess fatty free acids (FFA), as well as a lower capacity to adjust to special energy demands of the dysfunctional heart.[7]

Another possible pathway for EAT reduction is the fact that natriuretic peptides are capable of stimulating lipolysis in adipocytes.[24 , 26 - 28] Since patients with HFrEF often have high levels of BNP,[16] even when compared to HFpEF and HFmrEF, this might lead to lower amounts of EAT in HFrEF, as observed in this study.

Epicardial Adipose Tissue and Heart Failure with Preserved or Mid-Range Ejection Fraction

In this meta-analysis patients with HFpEF and HFmrEF demonstrated a higher amount of EAT, which was significantly different when compared to the control patients. Our results are in agreement with a previous meta-analysis, which showed an association between EAT and diastolic dysfunction,[29] a functional cardiac dysfunction that can lead to HFpEF and is also present in these patients. Differently from HFrEF, HFpEF is a highly heterogeneous syndrome and, to date, there are no therapies that can effectively reduce the risk of mortality in patients with this condition.[30] An emerging pathophysiological model of HFpEF shows that this HF phenotype comes from a comorbidity-induced systemic inflammation that leads to endothelial dysfunction, myocardial fibrosis, and cardiomyocyte stiffening, which ultimately results in HFpEF.[31]

Physiologically, EAT promotes several protective cardiac effects, due to its anti-atherosclerotic and anti-inflammatory properties, as well as a high FFA release and uptake rates.[32] However, in this comorbidity-induced inflammation model, obesity, diabetes, and other comorbidities that are common in patients with HFpEF may abnormally increase EAT, overloading fat cells.[7 , 33] Consequently, these dysfunctional fat cells start to release pro-inflammatory adipokines into circulation, which can lead to a chronic systemic inflammatory state.[5 , 34] This state is associated with several alterations, such as arterial stiffening, endothelial dysfunction of arterioles, and fibrosis.[4]

Moreover, since EAT is located under the pericardium, it could cause a remarkable influence on the diastolic function,[18 , 29] due to mechanical restraint effects, reducing LV distensibility, which restricts LV filling and functional capacity.[35 - 40]

Further Directions

Although this meta-analysis shows that the amount of EAT volume is associated with HFpEF and HFmrEF, the inflammatory state and the secretion of pro-inflammatory cytokines of this fat depot in HF must be investigated. Furthermore, studies that investigate if changes in EAT volume are associated with changes in left ventricular dynamics will elucidate the relation between EAT and cardiac function. Moreover, translational studies and clinical trials that study therapies and interventions targeting EAT are warranted.

Limitations

This meta-analysis has several limitations. First, since our meta-analysis only included observational studies, it carries an inherent bias of this study design. Moreover, to analyze all evidence available, our meta-analysis included studies using different imaging methods that assessed EAT, which could have contributed to the high heterogeneity found in our results. The fact that included studies analyzed patients from different continents and several HF etiologies might also have led to the significant heterogeneity observed in our results. Finally, the subgroup analysis of patients with HFpEF and HFmrEF included a small number of studies, which highlights the need for further studies that provide new insights into this association.

Conclusion

In our analysis, there was no significant relation between EAT and HF. However, in a prespecified subgroup analysis including only patients with HFrEF, the EAT volume was reduced in HFrEF when compared to the control group. In addition, after performing an analysis including patients with HFpEF or HFmrEF, EAT was significantly higher in HFpEF or HFmrEF than in the controls. Therefore, EAT could be further studied in translational studies to better understand the pathophysiology of HFpEF and HFmrEF and, possibly, provide a novel therapeutic target for HFpEF and HFmrEF therapies.