Septal Ablation with Radiofrequency Catheters Guided by Echocardiography for Treatment of Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Initial Experience.

BACKGROUND: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) can cause obstruction in the left ventricular outflow tract (LVOT), and be responsible for the onset of limiting symptoms, such as tiredness. When such symptoms are refractory to pharmacological treatment, interventionist alternative therapies can be useful, such as septal ablation through the infusion of alcohol in the coronary artery or through myectomy. Recently, the use of a radiofrequency (RF) catheter for endocardial septal ablation guided by electroanatomic mapping has proven to be efficient, despite the high incidence of complete atrioventricular block. An alternative would be the application of RF at the beginning point of the septal gradient guided by the transesophageal echocardiography (TEE). The echocardiography is an imaging method with high accuracy to determine septal anatomy.
OBJECTIVE: To assess the long term effect of septal ablation for the relief of ventricular-arterial gradient, using TEE to help place the catheter in the area of larger septal obstruction. Besides, to assess the effects of ablation on the functional class and echocardiographic parameters.
METHODS: Twelve asymptomatic patients, with LVOT obstruction, refractory to pharmacological therapy, underwent endocardial septal ablation with 8mm-tip catheters, whose placement was oriented in the region of larger obstruction, assisted by the TEE. Temperature-controlled and staggered RF applications were performed. After each application, the gradient was reassessed and a new application was performed according to the clinical criterion. The effects of RF applications were assessed both for the gradient at rest and for that provoked by the Valsalva maneuver, and considering the gradient. The differences were significant when p-value was lower than or equal to 0.05.
RESULTS: It was possible to observe that the mean reduction of the maximum gradients was from 96.8±34.7 mmHg to 62.7±25.4 mmHg three months after the procedure (p=0.0036). After one year, the mean of maximum gradient was 36.1±23.8 mmHg (p=0.0001). The procedure was well tolerated, without records of complete atrioventricular block nor severe complications.
CONCLUSION: The TEE-guided septal ablation was efficient and safe, and the results were maintained during the clinical follow-up period. It is a reasonable option for the interventionist treatment of LVOT obstruction in HCM.

Introdução

A cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO) é uma doença de origem genética que se manifesta por intensa hipertrofia miocárdica, além de fibrose de extensão variável. A obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) é uma condição anatômica com um comportamento dinâmico e pode causar sintomas, como limitação aos esforços, além de ser responsável por casos de morte súbita. O tratamento intervencionista proposto para essa condição pode ser a alcoolização de ramos septais da artéria coronária ou a miectomia cirúrgica.[1] Os resultados desses procedimentos ainda são variados na literatura e adotados de forma pouco frequente na prática clinica.[2,3] Recentemente, a aplicação localizada de radiofrequência (RF) por meio de cateter, e empregando mapeamento eletroanatômico para melhor caracterização do septo interventricular, mostrou-se eficaz devido ao melhor controle da extensão da lesão e o mais preciso posicionamento do cateter na região mais espessada do septo interventricular. Essa abordagem parece ser mais segura, principalmente no que diz respeito ao comprometimento do sistema de condução que trafega pelo septo.[4-6]

Ablação septal por cateter de radiofrequência

A miectomia cirúrgica traz consideráveis índices de morbidade e mortalidade, especialmente em cenários nos quais não há um centro de referência, com experiência, que inclua pelo menos mais de dez cirurgias ao ano. Isso motivou o desenvolvimento de alternativas menos invasivas, como a alcoolização septal.[7]

Apesar da menor morbidade pós-operatória e a necessidade de unidades de pós-operatório com menos estrutura, entusiastas da alcoolização também se depararam com limitações significativas. A necessidade de anatomia coronariana favorável (que pode não ser encontrada em até 20% dos candidatos à alcoolização) e a imprevisibilidade da extensão do dano miocárdico reduzem a aplicabilidade rotineira desta técnica.

Estudos recentes demonstram que a aplicação localizada de RF por meio de cateter tem se mostrado eficaz devido ao melhor controle da extensão da lesão e à localização mais precisa do cateter na região mais espessa do septo interventricular. Os cateteres utilizados foram os mesmos usados em eletrofisiologia invasiva para tratamento de arritmias ventriculares e atriais. Os investigadores utilizaram mapeamento eletroanatômico intracavitário para determinar a região septal a ser abordada, além do posicionamento do cateter, respectivamente, visando reduzir o risco de comprometimento do sistema de condução.[8-10] A ablação foi realizada em sala de eletrofisiologia ou hemodinâmica, com acesso ao septo interventricular por via aórtica retrógrada ou via transeptal (e raramente com abordagem associada ao septo direito). Os cateteres utilizados em estudos prévios foram irrigados ou com ponta de 8mm em adultos. Os resultados foram variados, principalmente pelas técnicas utilizadas para abordagem do gradiente.[9-11]

Encontramos apenas um estudo de ablação por cateter de radiofrequência na população pediátrica, utilizando mapeamento eletroanatômico associado à ecocardiografia tranesofágica.[12]

A ablação por cateteres de radiofrequência permite facilidade de acesso da terapia a gradientes localizados em porções basais do ventrículo esquerdo, bem como a gradientes intraventriculares, portanto, não é limitada por anatomia coronariana. O uso do ecocardiograma transesofágico (ETE) permite a localização do ponto da obstrução em tempo real durante o procedimento.

Hipótese

A ablação por cateter utilizando técnicas de eletrofisiologia com posicionamento do cateter terapêutico com ponta de 8 mm, com o auxílio do ETE, é um método simples e que permite a localização precisa da área septal crítica para estabelecer o gradiente ventrículo-aórtico. Essas premissas devem tornar essa técnica mais simples, eficaz e segura para a redução da obstrução da VSVE.

Objetivos

Objetivo primário

Avaliar a segurança e a eficácia da aplicação de RF no septo interventricular de pacientes com CMHO por meio de cateteres com ponta de 8 mm cujo posicionamento na área alvo fora guiado pelo ETE visando à redução de gradiente em VSVE.

Objetivo secundário

Avaliar a repercussão da ablação septal ventricular sobre a sintomatologia, baseada na classe funcional, além de efeitos sobre o eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico antes e após três meses e um ano do procedimento.

Materiais e métodos

Como prova de conceito, optamos por realizar um procedimento piloto em uma paciente sintomática de 63 anos de idade com contraindicação para abordagem por hemodinâmica e risco cirúrgico elevado. A paciente (não incluída nesta série) apresentava gradiente residual médio ventricular pós-miectomia cirúrgica. A mesma foi submetida à ablação por cateter com sucesso na área alvo, com redução de gradiente inicial de 100 mmHg para menos de 25 mmHg, resultado mantido após 24 meses de seguimento. Foi utilizada abordagem transeptal, em princípio, mas a via de acesso foi modificada para a via aórtica retrógrada pela instabilidade do cateter e pela dificuldade em acessar o local proposto para ablação. A ressonância magnética de controle três meses após a intervenção identificou a lesão de radiofrequência, provocada com a utilização de cateteres, adjacente à lesão causada durante o ato cirúrgico.[13]

Seleção dos pacientes

Foram selecionados 12 pacientes com CMHO da Seção de Cardiomiopatias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, com sintomas refratários ao tratamento farmacológico. A seleção dos 12 pacientes se deu por adequação aos critérios de inclusão e exclusão e interesse em participação no projeto de pesquisa, bem como disponibilidade para participação nas consultas presenciais e exames subsequentes do protocolo. Todos foram submetidos aos seguintes exames: eletrocardiograma, ecodopplercardiograma transtorácico, além de perfil sanguíneo incluindo hemograma, glicemia de jejum, ureia, creatinina, coagulograma.

Os critérios de inclusão foram: indivíduos com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática, com gradiente provocado pela manobra de Valsalva maior ou igual a 50 mmHg a despeito de tratamento medicamentoso (ou pacientes com gradiente acima de 30 mmHg com necessidade de uso concomitante de vasodilatadores); contraindicação médica para miectomia (risco cirúrgico elevado em discussão da equipe de cardiologia ou por opção do paciente); ou contraindicação para alcoolização septal por parâmetros técnicos. Foram excluídos: portadores de marca-passo definitivo ou cardiodesfibriladores implantáveis, pois existe influência do modo de estimulação e dos parâmetros no gradiente ventricular. Também dificultaria a mensuração da avaliação dos efeitos da ablação no sistema de condução cardíaco, mascarando bloqueios atrioventriculares tardios. Além disso, foram excluídas pessoas com fibrilação atrial, já que a mensuração do gradiente se torna pouco reprodutível com a irregularidade da frequência cardíaca. Já que as medidas seriam necessárias para a decisão de interromper a ablação ou continuar aplicando, optou-se por remover esta variável na fase inicial do protocolo. Foram também excluídos pacientes com infecção em atividade com histórico de arritmia ventricular complexa, ou com histórico de morte súbita recuperada pela provável indicação de implante de cardiodesfibrilador ao longo do seguimento. O ecocardiograma transtorácico em repouso foi realizado pela manhã, com os pacientes em uso de suas medicações habituais.

A manobra de Valsalva foi realizada por examinador experiente, que explicou sua execução detalhadamente aos pacientes. Os registros ecocardiográficos foram obtidos durante toda a fase de esforço e relaxamento, e foram considerados os maiores valores de gradiente. A execução correta da manobra foi definida pelo avaliador, por meio da redução da pré-carga, definida pela redução da onda E do fluxo mitral em uma primeira tentativa. Somente quando o paciente estava executando adequadamente a manobra, em outro momento, era realizado o registro dos gradientes em via de saída. Não houve controle por meio de barômetros / fluxômetros.

O protocolo e os termos de consentimento foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa e estão disponíveis na Plataforma Brasil (CAAE: 72754617.0.0000.5462; número do protocolo – CEP 4769/2017)

Procedimento ablativo

Os procedimentos foram realizados em sala dedicada de eletrofisiologia, por eletrofisiologistas e cardiologistas com área de atuação em ecocardiografia, e com supervisão de equipe de anestesiologia.

As estratégias utilizadas por outros pesquisadores basearam-se na premissa de que o ponto mais espesso do septo era o mesmo onde se iniciava o gradiente. O gradiente, por sua vez, é composto pelo movimento sistólico anterior do folheto anterior da válvula mitral, movimento do músculo papilar e septo. Esses dados anatômicos, ponto no qual se inicia o gradiente, podem ser observados com maior confiabilidade pelo ecocardiograma durante a ablação.

Todos os procedimentos foram realizados sob anestesia geral. Foram realizadas uma punção em artéria femoral direita com introdutor 8F para acesso à região septal do ventrículo esquerdo via aórtica retrógrada; duas punções em veia femoral direita com introdutor 6F para posicionamento de cateter quadripolar em septo direito; e identificação do eletrograma de feixe de His, além de outro cateter quadripolar em ponta de ventrículo direito. Em seguida mensurou-se o gradiente ventrículo-aórtico, assim como foi localizado o ponto de maior aceleração do fluxo com o ecocardiograma transesofágico, caracterizando a área de maior obstrução. O ecocardiograma transesofágico foi realizado sob anestesia geral, com imagens obtidas inicialmente em posição esofágica. Quando necessário, com avaliação de posição em eixo curto, a sonda foi movimentada para a posição transgástrica. O exame foi realizado de acordo com o protocolo da American Society of Echocardiography,[14] observando-se as cavidades em múltiplas angulações (0, 30o, 45o, 60o, 90o) para avaliação anatômica. A imagem ecocardiográfica permitiu a identificação da ponta do cateter terapêutico, que foi justaposta pelo eletrofisiologista à região septal, onde foi identificado o turbilhonamento de fluxo (Aliasing). O ecocardiograma, então, foi utilizado para observar a distância entre o folheto anterior da válvula mitral e a estabilidade do contato com a região de interesse.

Com auxílio da fluoroscopia e registro de potenciais elétricos intracavitários com polígrafo TEB (Tecnologia Eletrônica Brasileira, São Paulo, Brasil) ou EPtracer (Cardiotek, Holanda), o cateter quadripolar deflectível foi posicionado em região de feixe de His; da mesma forma, um cateter quadripolar foi colocado na região apical do ventrículo direito, e um cateter terapêutico bidirecional 8F com ponta de 8mm foi posicionado em ventrículo esquerdo por via retroaórtica. O cateter terapêutico foi impactado na região septal de VE (conforme descrito anteriormente) no ponto de maior aceleração do fluxo sanguíneo, local no qual foi aplicada radiofrequência por 120 segundos (80W, 60oC), seguida de nova aferição do gradiente por meio de cateter de hemodinâmica, além do auxílio do ecocardiograma. A cada aplicação que resultasse na redução de pelo menos 25% do gradiente inicial foram adicionadas quatro novas aplicações em regiões adjacentes, observando-se a distância de pelo menos 1 cm do eletrograma de feixe de His (Figura 1).

Figura 1

– Fluorsocopia em projeção obliqua anterior direita a 30 o, na qual se observa a sonda do ETE(seta azul, alem dos cateteres na região do feixe de His(seta verde) e o cateter de RF(terapêutico) em vermelho.

Quando o gradiente máximo atingiu redução de pelo menos 25% do valor inicial, o procedimento foi interrompido e novas medidas foram realizadas em 10 e 20 minutos. Ao final do exame, reavaliou-se o gradiente intraventricular e o refluxo mitral, além de descartar complicações pós=procedimento.

Após retirada de introdutores, os pacientes permaneceram em unidade de terapia intensiva (UTI) por 24 horas, sendo encaminhados para enfermaria por 3 a 5 dias, com avaliação de troponina nas primeiras 48 horas. Realizou-se uma avaliação ecocardiográfica com 24 horas e no sexto dia de pós-operatório (para identificação de derrame pericárdico ou trombos pós-procedimento). Após seis semanas, três meses, seis meses e 12 meses, o paciente foi reavaliado clinicamente. O ecocardiograma transtorácico foi repetido no terceiro e no 12o mês.

Análise estatística

A distribuição das variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de normalidade de Shapiro-Wilk, para análise comparativa dos tempos (pré-ablação, com três, meses e pré-ablação, com 12 meses). Para as variáveis com distribuição normal utilizou-se o teste T de Student pareado, e os resultados foram apresentados como média e desvio-padrão. Para aquelas com distribuição não normal utilizou-se o teste de Wilcoxon pareado, e os resultados foram apresentados como mediana e intervalo interquartil. Assim, somente a análise da espessura do septo ao final de 12 meses foi realizada com o teste de Wilcoxon. As demais variáveis foram analisadas utilizando o Teste de Mann-Whitney. Em todas as conclusões obtidas por meio das análises inferenciais o nível de significância considerado foi α = 5%. A classe funcional foi a única variável categórica analisada, e não foi utilizado teste estatístico para comparação pré e pós-procedimento, visto que todos os indivíduos apresentaram melhora. O software utilizado para as análises estatísticas foi o Rr (Viena, Áustria).

Resultados

Dezoito pacientes foram pré-selecionados. Um deles foi excluído por ter menos de 18 anos; dois, por relato de fibrilação atrial paroxística ou presente no momento do procedimento; outros dois por sintomas possivelmente relacionados a outras causas que não o gradiente; e um indivíduo foi excluído com diagnóstico de amiloidose (Figura 2).

Figura 2

– Fluxograma de seleção e acompanhamento dos pacientes.

Os 12 pacientes incluídos correspondiam a nove mulheres e três homens. As características clínicas e ecocardiográficas dessa população são apresentadas na Tabela 1. Clinicamente, os sintomas dos pacientes foram relacionados ao elevado gradiente.

Tabela 1

– Características clínicas e ecocardiográficas da população avaliada

Idade	57,3 ± 3 anos
Altura	1,65 m ± 3,3
Peso	87 kg ± 15
Sexo Feminino	75%
HAS	75%
Diabetes mellitus	8%
Gradiente inicial em repouso mmHg	73,6 ± 38,1
Gradiente inicial provocado mmHg	96,8 ± 23,8
Classe funcional III ou IV	100%
FEVE média	67,0 ± 4
Espessura septal (mm)	21 ± 6,4
Átrio esquerdo(ml)	65,4± 29,7
Uso de betabloqueadores	100%
Bloqueadores de canais de cálcio	33%
FC na admissão hospitalar	59,88 ± 4,19 bpm

HAS: hipertensão arterial sistêmica; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FC: frequência cardíaca.

Ablação

A média da duração dos procedimentos foi de três horas. O posicionamento do cateter terapêutico indicado pelo ecocardiografista correspondia à região de maior gradiente, conforme demonstrado na Figura 3.

Figura 3

– Ecocardiografia transesofágica perioperatória, na qual podem ser observados o septo interventricular refringente (seta vermelha) e o cateter terapêutico de radiofrequência (RF) que, após ultrapassar a válvula aórtica, é impactado no septo (seta azul). Esta região é definida pelo ecocardiografista como sendo a de maior gradiente. Nesse ponto, a RF é aplicada e, se reduzido o gradiente em pelo menos 25%, novas aplicações são repetidas ao redor da primeira aplicação, estendendo-se a área de lesão.

A média dos gradientes máximos iniciais mensurada durante o procedimento foi de 89 mmHg (±25,45). Ao seu término, a média reduziu para 36,9 mmHg (± 15,29). Surgiram três casos de bloqueio de ramo esquerdo relacionados ao procedimento sem incremento do intervalo HV (todos os pacientes permaneceram com intervalo HV menor ou igual a 60 ms). Não houve bloqueio atrioventricular transitório ou prolongamento do intervalo PR em nenhum dos casos. Não houve derrame pericárdico nem eventos embólicos cerebrais clínicos. Um paciente apresentou fístula arteriovenosa na região inguinal direita, que teve que ser corrigida cirurgicamente. Durante a internação, houve elevação de dosagem sérica de troponina em todos os pacientes. O valor máximo foi alcançado dentro das primeiras 12 horas e foi, em média, de 7,15 ng/dL (±4,36). O tempo médio de internação hospitalar foi de 5,8 dias (±2,7), por protocolo. Uma paciente ficou hospitalizada por 13 dias para avaliação de hematoma em região inguinal esquerda, que posteriormente foi diagnosticado e tratado como fístula arteriovenosa (Tabela 2).

Tabela 2

– Características individuais dos pacientes

paciente	idade	sexo	Medicações	Medicações	Gradiente Máximo	Gradiente Máximo	Gradiente Máximo	Classe funcional	Classe funcional	Complicações
			pré	12m	pré	3m	12m	pré	12m
1	60	F	Atenolol 100mg/dia	Atenolol 100mg dia, verapamil 80mg/dia	126	61	47	III	II	Fistula arteriovenosa femoral. Cirurgia vascular. BRE novo
2	51	F	Propranolol 240mg/dia	Propranolol 240mg/dia	83	75	32	III	I
3	71	M	Atenolol 100mg/dia Disopiramida 250mg/dia	Propranolol 120mg/dia	100	53	99	III	II
4	62	F	Propranolol 160mg/dia	Propranolol 100mg/dia	141	99	41	III	II
5	58	F	Metoprolol 100mg/dia verapamil 160mg/dia	Metoprolol 150mg/dia	152	55	25	IV	II	BRE novo
6	51	M	Atenolol 100mg/dia diltiazem 180mg/dia	Atenolol 50mg/dia	88	95	17	III	I
7	23	F	Propranolol 240mg/dia não tolerados por hipotensão	Sem medicações	41	28	24	III	I
8	73	F	Propranolol 240mg/dia verapamil 360mg/dia	Propranolol 240mg/dia verapamil 360mg/dia	135	89	56	III	I
9	79	F	Ditiazem 120mg/dia atenolol 360mg/dia	Atenolol 100mg/dia Ditiazem 120mg/dia	70	70	18	IV	I	BRE novo
10	64	F	Atenolol 100mg/dia	Atenolol 100mg/dia	87	ND	17	III	I
11	55	M	Metroprolol 75mg/dia	Metroprolol 50mg/dia	59	30	40	III	I
12	41	F	Atenolol 200mg/dia	Atenolol 50mg/dia	80	35	17	III	I

BRE: bloqueio de ramo esquerdo ND: não disponível.

Tabela 2 - Características clínicas e ecocardiográficas dos pacientes antes e após a ablação. O gradiente descrito foi o máximo obtido mesmo após provocação.

Acompanhamento

Houve redução dos gradientes provocados e em repouso em todos os pacientes persistentes, durante todo o acompanhamento. Os dados relativos à redução dos gradientes provocados e em repouso são apresentados nas Figuras 4 e 5. Por protocolo institucional, os pacientes continuaram recebendo a dose máxima de medicação tolerada até a obtenção de frequências cardíacas iguais ou abaixo de 60 bpm (sugerindo betabloqueio eficaz).

Figura 4

– Variação dos gradientes máximos em repouso pré-procedimento, após três meses e após 12 meses, para cada paciente. Observe a redução significativa do gradiente após a ablação, resultado que se manteve até os 12 meses de observação.

Figura 5

– Variação dos gradientes máximos pré-procedimento provocados pela manobra de Valsalva após três meses e após 12 meses, para cada paciente. Do mesmo modo, como observado no gradiente repouso, houve redução significativa do gradiente após ablação, resultado que se manteve até os 12 meses de observação.

Observou-se que a redução da média dos gradientes máximos obtidos foi de 96,8±34,7 mmHg para 62,7±25,4 mmHg ao final de três meses do procedimento (p=0,0036). Após um ano, a média dos gradientes máximos obtidos foi de 36,1±23,8 mmHg (p=0,0001).

Ao todo, 75% dos pacientes declaravam classe funcional de NYHA III, e 25% reportavam classe funcional IV, previamente ao procedimento de ablação. Ao final de um ano de seguimento após o procedimento, 66,7% estavam em classe funcional I, e 33,3% em classe funcional II (Figura 6).

Figura 6

– Variação de classe funcional pré e ao término do seguimento de um ano.

Em relação a alterações eletrocardiográficas, não houve mudanças que justificassem alterar o tratamento, como bloqueios atrioventriculares ou supradesnivelamento de segmento ST. Os três pacientes que apresentaram alteração tiveram bloqueio de ramo esquerdo durante o procedimento, que persistiu ao longo do seguimento de um ano (identificados na Tabela 3). Exceto por diâmetro diastólico final do VE ao final de três meses, mas não de um ano do seguimento (que consideramos um evento isolado), não houve alteração significativa dos demais parâmetros ecocardiográficos avaliados nos três tempos (pré-operatório, ao final de três meses e ao final de um ano). A média dos parâmetros e a significância estatística estão disponíveis na Tabela 3.

Tabela 3

– Características e evolução dos parâmetros ecocardiográficos

	Antes do procedimento	3 meses	p (3 meses)	12 meses	p 12 meses
Raiz da aorta	32,2 +/- 2,5	31,9 +/- 2,5	0,6618	32,4 +/- 2,7	0,3251
Átrio esquerdo (mm)	47,2 +/- 6,8	47,9 +/- 8,6	0,8100	46,8 +/- 6,5	0,3803
Volume indexado do AE (ml)	65,4 +/- 29,7	60,1 +/- 15,1	0,0777	53,1 +/- 12,8	0,1144
Volume Diastólico Final do VE (mm)	42,4 +/- 4,3	44,1 +/- 3,4	0,0390	45,1 +/- 4,1	0,0692
Diâmetro Sistólico do VE (mm)	25,9 +/- 3,6	27,3 +/- 2,9	0,1946	27,3 +/- 2,7	0,8182
Septo VE (mm)	21 +/- 6,4	20,9 +/- 4,5	0.4332	17,8 +/- 3,4	0,3017a
Massa VE (g)	372,2 +/- 136,3	384,3 +/- 119,3	0,2644	358,6 +/- 86,9	0,8208
FEVE (SIMPSON - %)	68,7 +/- 5,4	68,1 +/- 4,1	0,4053	69,6 +/- 5,6	0,9642

DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

Discussão

Esse estudo mostra que a ablação septal ventricular guiada pelo ETE é factível, com resultados favoráveis na redução significativa do gradiente ventricular e com baixas taxas de complicações. Todos os pacientes avaliados se beneficiaram do procedimento, conforme demonstrado pela melhora da classe funcional.

A miectomia cirúrgica é um procedimento com meio século de vida,[7] e ainda é a intervenção mais amplamente aceita para o alívio da obstrução da VSVE. Ainda que necessária, uma alternativa menos invasiva surgiu mas não foi amplamente adotada pelos cardiologistas: a ablação septal com etanol, que é uma técnica realizada em laboratório de cateterismo e pode ser uma alternativa razoável à miectomia. Os resultados de ambas as técnicas para a redução de gradiente ainda são controversos em relação à mudança no prognóstico.

A obstrução da ejeção do ventrículo esquerdo é quantificada em mmHg, frequentemente por meio da ecocardiografia transtorácica. A diferença de pressões observada antes e após o ponto de obstrução é chamada de gradiente, e o mesmo ocorre em até um terço dos pacientes com de cardiomiopatia hipertrófica.[1] O gradiente máximo obtido por meio do Doppler pulsado e contínuo na via de saída de ventrículo esquerdo (em repouso e após a manobra de Valsalva) é utilizado como marcador de risco de morte súbita em calculadoras de prognóstico, como o modelo proposto em 2014 por Elliot et al. nas diretrizes da European Society of Cardiology.[15] O modelo foi validado e posteriormente apresentado em congresso da mesma sociedade em 2017.[16]

A forma de avaliação ecocardiográfica mais utilizada é a mensuração do gradiente durante a realização da manobra de Valsalva. Alternativas menos utilizadas são compressão abdominal pelo médico ecocardiografista, avaliação durante teste de esforço e provocação farmacológica.[17,18] O uso de manobra provocativa permite estimar com reprodutibilidade correta os gradientes máximos obtidos no esforço físico, assim como minimizar o impacto da variação diária do gradiente em situações como desidratação e sedação.[19]

O tratamento farmacológico com betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio é a terapia inicial para controle de sintomas em pessoas com obstrução sintomática. Os últimos geralmente são reservados para pacientes refratários aos betabloqueadores, ou em associação, quando a frequência cardíaca (FC) alvo não foi atingida. Recomenda-se cautela com associação de medicamentos bradicardizantes em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica, especialmente naqueles com gradientes de repouso acima de 80 mmHg e sinais de insuficiência cardíaca.[20] Assim, dois terços dos nossos pacientes não utilizaram a associação dessas classes farmacológicas, por terem atingido a FC alvo e pelo risco inerente ao uso dos mesmos. Conforme o disposto, a população amostral deste trabalho recebeu associação medicamentosa apenas quando sua FC alvo estava acima de 60 bpm e quando houve tolerabilidade clínica ao tratamento associado, o que ocorreu em cerca de um terço da casuística. Assim, não houve redução significativa das doses de medicações utilizadas após o término de um ano de seguimento.

O uso de ablação por RF foi relatado em 2011,[4] em um estudo que abriu caminho para poucos outros desde então. A morbidade e a mortalidade cirúrgica elevadas posicionam o procedimento realizado por RF guiada pelo ETE em um patamar de intervenção minimamente invasiva. Além disso, essa técnica permite o seu emprego em pacientes mais jovens (<35anos) restrição relacionada à alcoolização septal. O procedimento por RF também independe da posição de ramos de coronárias septais, e torna a extensão da lesão após a ablação previsível. Por outro lado, estima-se que a taxa de reintervenção após alcoolização septal seja próxima de 12% pela persistência de gradiente residual sintomático.[19] Os resultados obtidos com a ablação por cateter de RF na nossa amostra se assemelham aos de estudos anteriores, que utilizaram a mesma técnica quanto à redução do gradiente VSVE. A redução variou de 59% a 85% em alguns deles.[4,5,8,9]

O protocolo de ablação em nosso estudo foi intencionalmente minimalista. Utilizamos a ablação apenas do lado esquerdo, por meio da abordagem retrógrada aórtica, guiada pela ETE. Dessa forma, seria facilmente reprodutível em muitos laboratórios. Optamos por guiar a ablação utilizando ecocardiografia com navegação por fluoroscopia, porque o gradiente máximo não se deve apenas ao septo mais espesso. Outras estruturas participam da obstrução, como o movimento anterior da válvula mitral e os músculos papilares. O ETE também foi útil para identificar as cordoalhas da valva mitral, evitando-se sua lesão e prevenindo a insuficiência dessa válvula.

Os estudos iniciais que empregaram a RF para redução do gradiente em CMHO utilizaram cateteres irrigados. Este tipo de cateter necessita de infusão contínua de soro fisiológico impulsionado por bomba de infusão específica, com o fluxo aproximado de 1.000 ml/h durante a aplicação. O fluxo de infusão é reduzido durante o mapeamento (momento em que o cateter está dentro do coração, mas não é liberada energia de radiofrequência), mas ainda neste momento o paciente recebe 120 ml/h. Em um artigo de revisão, três pacientes apresentaram edema pulmonar ou congestão após o procedimento.[8] Os cateteres terapêuticos com ponta de 8 mm utilizados no nosso estudo não requerem irrigação para seu adequado funcionamento. Além disso, mesmo não sendo a nossa intenção, o uso de cateter não irrigado pode melhorar a relação custo-benefício quando comparado ao irrigado, e pode ser uma opção adequada para laboratórios que não possuem mapeamento eletroanatômico prontamente disponível.

A redução da classe funcional da NYHA foi o principal benefício decorrente da redução do gradiente ventrículo-arterial. Ao término de um ano, todos os pacientes que referiam sintomas compatíveis com classe funcional III ou IV de NYHA relatavam melhora dos sintomas, e estes foram caracterizados com classe funcional I ou II. Isso permitiu que os pacientes melhorassem seu desempenho nas atividades nas atividades de rotina, resultado semelhante aos publicados anteriormente com outros protocolos. A melhora da classe funcional durante o período de observação deste estudo (até o final do primeiro ano) sugere uma modificação permanente do estado funcional do septo ventricular esquerdo. Como a redução da espessura septal não foi significativa, acreditamos que a cicatrização do septo endocárdico esquerdo possa inibir o seu abaulamento em direção à VSVE. Acreditamos que a cicatrização do septo submetido à lesão por RF tenha inibido o abaulamento sistólico em direção à VSVE, reduzindo, assim, o gradiente. Esse mecanismo seria diferente do dano endocárdico transmural, que ocorre quando a ablação septal alcoólica[10] ou a ablação percutânea por RF septal intramiocárdica por agulha é realizada.[11]

Quanto à segurança da técnica aqui utilizada, não houve nenhum caso de bloqueio atrioventricular. O intervalo HV não se prolongou-se acima dos 60 ms, mesmo nos três pacientes que apresentaram dano ao ramo esquerdo do feixe de His. Por outro lado, com a ablação endocárdica por RF guiada pelo mapeamento eletroanatômico, não houve relato de bloqueio atrioventricular em uma série de casos[8]e de até 21% dos casos na série de Lawentz et al.[4] Em um estudo, o suporte do marca-passo agudo foi necessário em 17% dos pacientes após o procedimento, mas o número real pode estar subestimado, uma vez que o protocolo do estudo exigiu implante de cardioversor desfibrilador implantável (CDI) em todos os pacientes devido à extensa ablação em ambos os lados do septo.[5] Acreditamos que o protocolo menos agressivo, com um limiar mais baixo de interrupção da aplicação da energia de RF sobre o septo (redução de 25% do gradiente inicial), associado a uma ablação guiada pelo ETE, pode ter desempenhado um papel importante na questão da segurança. Um estudo em crianças com o diagnóstico utilizou ecocardiografia perioperatória para localização do ponto onde havia maior abaulamento do septo para aplicação de RF, utilizando cateteres terapêuticos de ponta irrigada de 4 mm associados ao mapeamento eletroanatomico,[12] enquanto outro utilizou tecnologia de integração de imagem de ecocardiografia intracardíaca associada ao mapeamento eletroanatômico (CARTOSOUND, Biosense Webstser, CA, EUA).[21] Pela heterogeneidade de técnicas, não é possível comparar as complicações dos procedimentos guiados por ETE, guiados apenas por mapeamento eletroanatômico ou por uma combinação de ambos. A meta-análise de Poon et al. não foi capaz de estabelecer a correlação entre o uso da ecocardiografia e o sucesso ou complicações. No entanto, sugeriu um potencial benefício do uso de ecocardiografia intracardíaca associada ao mapeamento eletroanatômico na localização do alvo da ablação.[21] Essa observação foi baseada na experiência obtida no estudo de Cooper et al., que também foi coautor da meta-análise.[21]Ainda que se observe gradiente residual máximo provocado superior a 50 mmHg em dois casos da série, consideramos que o protocolo inicial deve ser aprimorado, buscando melhores preditores de sucesso que possam ser observados ainda na cirurgia. O pequeno número de casos desta série inicial também teve como objetivo melhorar os sintomas e preservar a integridade da condução elétrica, com ablação precisa. Talvez, em estudos futuros, uma ablação mais extensa possa conferir a mesma segurança com redução maior dos gradientes em longo prazo. Ainda assim, o critério para reintervenção somente seria atingido em um dos pacientes (gradientes superiores a 50 mmHg sintomáticos apesar de tratamento clínico).

Ainda não existem estudos comparando alcoolização septal com ablação por RF. Alguns registros sugerem que a incidência de bloqueio atrioventricular total seja estimada em 10-15% dos pacientes submetidos à alcoolização septal, particularmente em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo previamente ao procedimento. Além disso, algum grau de bloqueio atrioventricular transitório foi observado em cerca de 50% dos pacientes durante ou na primeira semana após o procedimento.[16,17] A alcoolização septal também esteve relacionada à maior área de fibrose se comparada à miectomia cirúrgica e elevada probabilidade de arritmias ventriculares no pós-operatório[19]

Uma meta-análise recente que incluiu 74 pacientes de seis estudos relatou dois tamponamentos que necessitaram de tratamento.[22] Não houve complicações maiores no nosso grupo. Um paciente apresentou fístula arteriovenosa que necessitou de correção cirúrgica nas primeiras duas semanas após o procedimento.

Limitações

Embora os resultados sejam encorajadores, este é um estudo observacional com tempo de seguimento relativamente curto. Acreditamos que uma comparação de métodos (ablação septal por etanol, RF endocárdica ou miectomia) seria ideal, mas o número de pacientes submetidos a ambos os procedimentos deveria ser maior, idealmente randomizado e, por consequência, envolver múltiplos centros de pesquisa. Uma opção seria iniciar um estudo prospectivo randomizado, comparando-se um grupo intervenção contra outro sem intervenção (sham study), uma vez que o alívio dos sintomas é o objetivo final do tratamento. Um efeito placebo não pode ser afastado em um estudo de série de casos como este. Pelo número limitado de casos, não foi possível quantificar a probabilidade de surgimento de arritmias ventriculares complexas em seguimento mais longo (ainda que no período de um ano nenhum dos pacientes tenha apresentado justificativa para implante de cardiodesfibrilador ou marca-passo definitivo).

Conclusão

A ablação endocárdica por RF guiado pelo ETE é um procedimento eficaz, seguro em longo prazo, que reduz o gradiente da VSVE e melhora o grau funcional em pacientes com obstrução grave.

Introduction

Obstructive hypertrophic cardiomyopathy (OHCM) is a genetic condition that manifests itself through myocardial hypertrophy, besides fibrosis of variable extension. The obstruction of the left ventricular outflow tract (LVOT) is an anatomical condition with dynamic behavior, and can cause symptoms such as limitation to efforts, besides being responsible for cases of sudden death. The interventionist treatment proposed for this condition can be alcohol injection in the septal branches of the coronary artery or myectomy.[1] The results of these procedures are still varied in the literature, and little adopted in the clinical practice.[2,3] Recently, the RF applied locally through a catheter, and using the electroanatomic mapping for a better characterization of the interventricular septum, has proven to be efficient due to the better control of the lesion extension and the more accurate placement of the catheter in the thicker region of the interventricular septum. This approach seems to be safer, especially regarding the impact on the conduction system of the septum.[4-6]

Septal ablation by radiofrequency catheter

Myectomy has considerable morbidity and mortality rates, especially in scenarios in which there is no reference, experienced center that includes at least more than ten surgeries a year. This motivated the development of less invasive alternatives, such as septal alcoholization.[7]

Despite the lower postoperative morbidity and the need for postoperative units with less structure, advocates of alcoholization are also faced with significant limitations. The need for a favorable coronary anatomy (which cannot be found in up to 20% of the candidates to alcoholization) and the unpredictability of the extension of myocardial damage reduce the chances of applying this technique as a routine.

Recent studies show that the RF applied locally through a catheter has been efficient due to the better control of the injury extension and to the more precise placement of the catheter in the thicker region of the interventricular septum. These catheters were the same ones used in invasive electrophysiology for the treatment of ventricular and atrial arrhythmia. The researchers used intracavitary electroanatomic mapping to establish the septal region to be approached, besides the position of the catheter, respectively, aiming at reducing the risk of affecting the conduction system.[8-10] The ablation was performed in an electrophysiology or hemodynamic room, with access to the interventricular septum through retrograde aortic or transseptal path (rarely with an approach associated with the right septum). The catheters used in previous studies were irrigated, or had an 8mm-tip in adults. The results ranged, especially because of the techniques used to approach the gradient.[9-11]

We found only one study about RF catheter ablation in the pediatric population, using the electroanatomic mapping associated with transesophageal echocardiography.[12]

The RF catheter ablation allows the easy access of therapy to gradients located in the basal portions of the left ventricle, as well as to intraventricular gradients; therefore, it is not limited by coronary anatomy. The use of a transesophageal echocardiography (TEE) allows the real time location of the point of obstruction in real time during the procedure.

Hypothesis

Catheter ablation using electrophysiology techniques, by placing the therapeutic 8mm-tip catheter with the help of the TEE, is a simple method that allows the precise localization of the critical septal area to establish the ventricular-aortic gradient. These premises should make this technique simpler, more efficient and safer for the reduction of the LVOT obstruction.

Objectives

Primary Objective

To assess the safety and efficacy of RF application in the interventricular septum of patients with OHCM through 8mm-tip catheters whose placement on the target area was guided by TEE, aiming at reducing the gradient in LVOF.

Secondary Objective

To evaluate the repercussion of ventricular septal ablation on symptomatology, based on the functional class, besides the effects on electrocardiography and on the transthoracic echocardiogram before and three months and one year after the procedure.

Materials and methods

As proof of concept, we chose to conduct a pilot procedure in a symptomatic 63-year old patient, who had contraindication for an approach by hemodynamics and high surgical risk. The patient (not included in this series) presented mean post-myectomy residual ventricular gradient. The individual underwent a successful catheter ablation in the target area, with reduction of the initial gradient from 100 mmHg to less than 25 mmHg, and this result was maintained after 24 months of follow-up. The transseptal approach was used at first, but the access path was changed to the retrograde aortic path due to the instability of the catheter and the difficulty to access the proposed site for ablation. A magnetic resonance for control three months after the intervention identified the RF injury, caused by the use of catheters, adjacent to the lesion caused during the surgery.[13]

Patient selection

Twelve patients with OHCM were selected from the Cardiomyopathy Section of Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, with refractory symptoms to the pharmacological treatment. The 12 patients were selected for being in accordance with the inclusion and exclusion criteria, and for being interested in participating in the study, as well as being available to attend appointments and subsequent examinations of the protocol. They were all submitted to the following examinations: electrocardiography (EKG), transthoracic echocardiogram with doppler, besides blood profile including blood count, fasting glycemia, urea, creatinine, coagulogram.

The inclusion criteria were: individuals with symptomatic OHCM, whose gradient is provoked by a Valsalva maneuver higher than or equal to 50 mmHG, despite the treatment (or patients whose gradient is higher than 30 mmHg, with the need for the concomitant use of vasodilators); medical contraindication for myectomy (high surgical risk established by the cardiology staff or by patient’s choice); or contraindication for septal alcoholization due to technical parameters. The excluded participants were: those with a definitive pacemaker or implantable cardioverter defibrillator, since they influence the mode of stimulation and the parameters in the ventricular gradient. It also would make it difficult to measure the effects of ablation in the heart conduction system, masking late atrioventricular blocks. Besides, we excluded individuals with atrial fibrillation, since the measurement of the gradient becomes little reproducible due to the irregularity of the heart rate (HR). Since the measurements would be necessary for the decision of interrupting ablation or continuing to apply it, the choice was to remove this variable in the initial stage of the protocol. Patients with ongoing infections and history of complex ventricular arrhythmia, or with a history of sudden death recovered due to the probable indication of an implantable cardioverter defibrillator during follow-up, were also excluded. The transthoracic echocardiography at rest was performed in the morning, and patients were on their usual medications.

The Valsalva maneuver was performed by an experienced examiner, who explained its execution to the patients in detail. The echocardiographic records were obtained throughout the effort and relaxation stages, and were considered as the highest gradient values. The proper execution of the maneuver was defined by the evaluator, through the pre-load reduction, defined by the reduction of the mitral flow E-wave in the first attempt. Only when the patient was executing the maneuver properly, at another time, the gradients were recorded in the outflow. There was no control using barometers/flow meters.

The protocol and consent forms were approved by the Research Ethics Committee and are available in Plataforma Brasil (CAAE: 72754617.0.0000.5462; protocol number – CEP 4769/2017).

Ablation

The procedures were performed in a dedicated electrophysiology room, by electrophysiologists and cardiologists working with echocardiography, and with the supervision of the anesthesiology staff.

The strategies used by other researchers were based on the premise that the thicker point of the septum was the same where the gradient began. The gradient, in turn, is composed of the systolic anterior movement of the anterior leaflet of the mitral valve, movement of the papillary movement and septum. These anatomic data, point in which the gradient begins, can be observed with more accuracy by the echocardiogram during the ablation.

All of the procedures were performed under general anesthesia. A right femoral artery puncture was performed with an 8F guiding catheter to access the septal region of the left ventricle via retrograde aorta; two right femoral vein punctures with a 6F guiding catheter were performed to place the quadripolar catheter in the right septum; and we identified the His axis electrogram, besides another quadripolar catheter tip in the right ventricle. Then we measured the ventricular-aortic gradient and located the point of highest acceleration of the flow with the transesophageal echocardiography, characterizing the area of larger obstruction. The transesophageal echocardiography was performed under general anesthesia, and the images were initially obtained in the esophageal position. When necessary, with the evaluation of the short axis position, the probe was moved to the transgastric position. The examination was performed according to the protocol of the American Society of Echocardiography,[14]by observing the cavities in several angles (0, 30o, 45o, 60o, 90o) for the anatomical evaluation. The echocardiographic image allowed to identify the tip of the therapeutic catheter, which was overlapped to the septal region by the electrophysiologist, when it was possible to identify the aliasing. The echocardiography was then used to observe the distance between the anterior leaflet of the mitral valve and the stability of the contact with the region of interest.

With the help of fluoroscopy and the record of intracavitary electrical potentials with a TEB (Tecnologia Eletrônica Brasileira, São Paulo, Brazil) or EPtracer (Cardiotek, Netherlands) polygraph, the deflectable quadripolar catheter was placed in the His axis region; likewise, a quadripolar catheter was placed on the apical region of the right ventricle, and a bidirectional 8F therapeutic catheter with an 8mm-tip was placed in the left ventricle through the retroaortic course. The therapeutic catheter was impacted on the septal region of the LF (as previously described), in the point of the highest acceleration of the blood flow, where the RF was applied for 120 seconds (80W, 60oC), followed by a new measurement of the gradient through a hemodynamic catheter, besides the assistance of the echocardiogram. To each application that resulted in the reduction of at least 25% of the initial gradient, four new applications were added to adjacent regions, observing the distance of at least 1 cm of the His axis electrogram (Figure 1).

Figure 1

– Fluoroscopy in a 30º right anterior oblique position, in which it is possible to observe the TEE probe (blue arrow), besides the catheters in the His axis region (green arrow) and the RF catheter (therapeutic). para Fluoroscopy in a 30º right anterior oblique position, in which it is possible to observe the TEE probe (blue arrow), besides the catheters in the His axis region (green arrow) and the RF catheter (therapeutic) - red arrow

When the maximum gradient reached a reduction of at least 25% of the initial value, the procedure was interrupted and new measures were taken in 10 and 20 minutes. At the end of the examination, the intraventricular gradient and the mitral reflux were reassessed, besides ruling out post-procedure complications.

After removing the introducers, the patients remained in the intensive care unit (ICU) for 24 hours, and were referred to the nursery for 3 to 5 days, with an assessment of troponin in the first 48 hours. Then, an echocardiography was performed 24 hours and six days after the procedure (to identify pericardial effusion or post-procedure thrombosis). After six weeks, three months, six months and 12 months, the patients were clinically reassessed. The transthoracic echocardiogram was repeated on the third and on the 12nd month.

Statistical analysis

The distribution of the continuous variables was assessed by the Shapiro-Wilk normality test for the comparative analyses of periods (pre-ablation, after three months, and pre-ablation, after 12 months). For the variables with normal distribution, the paired Student’s t-test was used and the results were presented as mean and standard deviation. For those with non-normal distribution, the paired Wilcoxon test was used, and the results were presented as median and interquartile range. Thus, only the septal thickness analysis after 12 months was carried out with the Wilcoxon test. The other variables were analyzed using the Mann-Whitney test. In all of the conclusions obtained through the inferential analysis, the considered significance level was α = 5%. The functional class was the only analyzed categorical variable, and we did not use a statistical test for the pre and post-procedure comparison, considering that all individuals improved. The software used for statistical analyses was the Rr (Viena, Austria).

Results

Eighteen patients were pre-selected. One of them was excluded for being less than 18 year of age; two for reporting paroxysmal atrial fibrillation or at the time of the procedure; two others, for having symptoms that were possibly related to other causes other than the gradient; and one individual was excluded due to a diagnosis of amyloidosis (Figure 2).

Figure 2

– Flowchart showing patient selection and follow-up.

The 12 included patients corresponded to nine women and three men. The clinical and echocardiographic characteristics of this population are presented in Table 1. Clinically, the patients’ symptoms were related to a high gradient.

Table 1

– Clinical and echocardiographic characteristics of the assessed population

Age	57.3 ± 3 years
Height	1.65 m ± 3.3
Weight	87 kg ± 15
Female gender	75%
SAH	75%
Diabetes mellitus	8%
Initial gradient at rest - mmHg	73.6 ± 38.1
Initial provoked gradient - mmHg	96.8 ± 23.8
Functional class III or IV	100%
Mean LVEF	67.0 ± 4
Septal thickness (mm)	21 ± 6.4
Left atrium (ml)	65.4± 29.7
Use of betablockers	100%
Calcium channel blockers	33%
HR at hospital admission	59.88 ± 4.19 bpm

SAH: systemic arterial hypertension; LVEF: left ventricular ejection fraction; HR: heart rate.

The mean duration of the procedures was three hours. The placement of the therapeutic catheter indicated by the echocardiography professional corresponded to the region with the highest gradient, as demonstrated in Figure 3.

Figure 3

– Perioperative transesophageal echocardiography, which shows the refringent interventricular septum (red arrow) and the radiofrequency (RF) therapeutic catheter, which, after surpassing the aortic valve, is impacted on the septum (blue arrow). This region is defined by the echocardiography professional as the one with the highest gradient. At this point, RF is applied and, if the gradient is reduced in at least 25%, new applications are repeated around the first application, thus extending the lesion area.

The mean of initial maximum gradients measured during the procedure was 89 mmHg (±25,45). At the end, this mean decreased to 36.9 mmHg (±15.29). There were three cases of left bundle branch block related to the procedure, without the increment of the HV interval (all patients presented HV interval lower than or equal to 60 ms). There were no transient atrioventricular block nor prolongation of the PR interval in any of the cases. Likewise, there were no pericardial effusion nor clinical embolic brain events. One patient presented with arteriovenous fistula in the right inguinal region, which had to be surgically corrected. During hospitalization, all patients received an increased serum dose of troponin. The maximum value was reached in the first 12 hours, and was, in average, 7.15 ng/dL (±4.36). The mean time of hospitalization was 5.8 days (±2.7), per protocol. One patient was hospitalized for 13 days for the assessment of a hematoma in the left inguinal region, which was then diagnosed and treated as arteriovenous fistula (Table 2).

Table 2

– Individual characteristics of the patients

Patient	Age	Sex	Medications	Medications	Maximum gradient	Maximum gradient	Maximum gradient	Functional class	Functional class	Complications
			pré	12m	pré	3m	12m	pré	12m
1	60	F	Atenolol 100mg/day	Atenolol 100mg dia, verapamil 80mg/day	126	61	47	III	II	Femoral arteriovenous fistula. Vascular surgery. New LBBB
2	51	F	Propranolol 240mg/day	Propranolol 240mg/day	83	75	32	III	I
3	71	M	Atenolol 100mg/day Disopiramida 250mg/day	Propranolol 120mg/day	100	53	99	III	II
4	62	F	Propranolol 160mg/day	Propranolol 100mg/day	141	99	41	III	II
5	58	F	Metoprolol 100mg/day verapamil 160mg/day	Metoprolol 150mg/day	152	55	25	IV	II	New LBBB
6	51	M	Atenolol 100mg/day diltiazem 180mg/day	Atenolol 50mg/day	88	95	17	III	I
7	23	F	Propranolol 240mg/day not tolerated by hypotension	No medications	41	28	24	III	I
8	73	F	Propranolol 240mg/day verapamil 360mg/day	Propranolol 240mg/day verapamil 360mg/day	135	89	56	III	I
9	79	F	Ditiazem 120mg/day atenolol 360mg/day	Atenolol 100mg/day Ditiazem 120mg/day	70	70	18	IV	I	New LBBB
10	64	F	Atenolol 100mg/day	Atenolol 100mg/day	87	ND	17	III	I
11	55	M	Metroprolol 75mg/day	Metroprolol 50mg/day	59	30	40	III	I
12	41	F	Atenolol 200mg/day	Atenolol 50mg/day	80	35	17	III	I

LBBB: left bundle branch block. NA: not available.

Table 2. Clinical and echocardiographic characteristics of patients before and after ablation. The described gradient was the maximum obtained even after being provoked.

Follow-up

There was a reduction of the provoked and at rest gradients in all persistent patients during follow-up. The data regarding the reduction of provoked and at rest gradients are presented in Figures 4 and 5. According to institutional protocol, the patients continued to receive the maximum dose of tolerated medication until their HRs were equal to or lower than 60 bpm (suggesting an efficient betablock).

Figure 4

– Variation of maximum gradients at rest and pre-procedure, after three and 12 months, for each patient. It is possible to observe the significant reduction of the gradient after ablation, and this result was maintained until the 12 months of observation.

Figure 5

– Variation of maximum pre-procedure gradients provoked by the Valsalva maneuver after three and 12 months, for each patient. Likewise, as observed in the at rest gradient, there was significant reduction of the gradient after ablation, and this result was maintained until the 12 months of observation.

It was observed that the reduction of the mean of maximum gradients was from 96.8±34.7 mmHg to 62.7±25.4 mmHg three months after the procedure (p=0.0036). Após um ano, a média dos gradientes máximos obtidos foi de 36,1±23,8 mmHg (p=0,0001).

Overall, 75% of the patients declared being in NYHA functional classification III, and 25% reported functional classification IV before the ablation procedure. One year after the procedure, 66.7% were in functional classification I, and 33.3%, II (Figure 6).

Figure 6

– Variation of functional classification before and after the one-year follow-up.

Regarding electrocardiographic changes, there were none that could justify a different treatment, such as atrioventricular blocks or ST segment depression. The three patients that presented with changes had left bundle branch block during the procedure, which persisted throughout the one-year follow-up period (identified in Table 3). Except for the final diastolic diameter of the LV at the end of three months, but not one year of follow-up (which we consider as an isolated event), there was no significant change in the other echocardiographic parameters assessed in the three periods (preoperative, after three months and after one year). The mean of the parameters and the statistical significance are available in Table 3.

Table 3

– Echocardiographic characteristics before the procedure, after three and 12 months. Mean and standard deviation

	Before the procedure	3 months	p (3 months)	12 months	p 12 months
Aortic root	32.2 +/- 2.5	31.9 +/- 2.5	0.6618	32.4 +/- 2.7	0.3251
Left atrium (mm)	47.2 +/- 6.8	47.9 +/- 8.6	0.8100	46.8 +/- 6.5	0.3803
Indexed volume of the LA (ml)	65.4 +/- 29.7	60.1 +/- 15.1	0.0777	53.1 +/- 12.8	0.1144
Final diastolic diameter of the LV (mm)	42.4 +/- 4.3	44.1 +/- 3.4	0.0390	45.1 +/- 4.1	0.0692
Final systolic diameter of the LV (mm)	25.9 +/- 3.6	27.3 +/- 2.9	0.1946	27.3 +/- 2.7	0.8182
LV septum (mm)	21 +/- 6.4	20.9 +/- 4.5	0.4332	17.8 +/- 3.4	0.3017a
LV mass(g)	372.2 +/- 136.3	384.3 +/- 119.3	0.2644	358.6 +/- 86.9	0.8208
LVEF (SIMPSON - %)	68.7 +/- 5.4	68.1 +/- 4.1	0.4053	69.6 +/- 5.6	0.9642

LVDD: left ventricle diastolic diameter; LVSD: left ventricle systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; LV: left ventricle.

Discussion

This study shows that TEE-guided ventricular septal ablation is feasible, with favorable results in the significant reduction of the ventricular gradient, with low complication rates. All of the assessed patients benefitted from the procedure, as demonstrated by the improved functional classification.

Myectomy has been a reality for fifty years,[7] and it is still the most widely accepted intervention to relieve the obstruction of the LVOF. It is necessary, but a less invasive alternative has appeared, but has not been widely adopted by cardiologists: septal ablation with ethanol, which is a technique performed in the catheterization laboratory and can be a reasonable alternative to myectomy. The results of both techniques to reduce the gradient are still controversial regarding the change in prognosis.

The obstruction of the left ventricular ejection is quantified in mmHg, often through the transthoracic echocardiography. The difference of pressures observed before and after the point of obstruction is called a gradient, and the same occurs in up to one third of the patients with hypertrophic cardiomyopathy.[1] The maximum gradient obtained through the pulse and the continuous Doppler in the LVOF (at rest and after the Valsalva maneuver) is used as a marker for risk of sudden death in calculators of prognosis, such as the model proposed in 2014 by Elliot et al. in the guidelines of the European Society of Cardiology.[15] The model was validated and then presented at a congress of the same society, in 2017.[16]

The most used form of echocardiographic evaluation is the measurement of the gradient during the Valsalva maneuver. Less used alternatives are abdominal compression by the echocardiography physician, evaluation during an exercise stress test and pharmacological induction.[17,18] The use of a provocative maneuver allows to estimate the proper reproducibility of maximum gradients obtained at physical effort, as well as to minimize the impact of the daily variation of the gradient in situations such as dehydration and sedation.[19]

The pharmacological treatment with betablockers and calcium channel blockers is the initial therapy to control symptoms in people with symptomatic obstruction. The later are usually indicated for patients who are refractory to betablockers, or in association, when the target HR is not reached. It is important to be careful about the association of bradycardizing drugs in patients with hypertrophic cardiomyopathy, especially those whose gradients at rest are higher than 80 mmHg, with signs of heart failure.[20] Therefore, two thirds of our patients did not use the association of these pharmacological classes, since they reached the target HR and due to the inherent risk of using them. As shown, the sample of this study was only submitted to drug association when the target HR was above 60 bpm, and when there was clinical tolerance towards the associated treatment, which occurred in about one third of the sample. Therefore, there was no significant reduction of medication doses used after the conclusion of the one-year follow-up period.

The use of RF ablation was reported in 2011,[4] in a study that made way to a few others since then. The high morbidity and mortality surgical rates established the procedure of TEE-guided RF as a minimally invasive intervention. Besides, this technique can be used in younger patients (<35 years), and such a restriction is related to the septal alcoholization. The RF procedure is not dependent on the position of septal coronary branches, and makes the extension of the post-ablation lesion predictable. On the other hand, it is estimated that the rate of reintervention after septal alcoholization is close to 12% due to the persistence of the symptomatic residual gradient.[19] The results obtained with the RF catheter ablation in our sample are similar to those of previous studies, which used the same technique as to the reduction of the LVOF gradient. The reduction ranged from 59% to 85% in some of them.[4,5,8,9]

The ablation protocol in our study was intentionally minimalist. We used ablation only on the left side, through the retrograde aortic approach, guided by TEE. Therefore, it would be easily reproducible in many laboratories. We chose to guide the ablation using echocardiography with fluoroscopy, because the maximum gradient is not only owed to the thicker septum. Other structures participate in the obstruction, such as the anterior movement of the mitral valve and papillary muscles. TEE was also useful to identify the mitral valve strand, thus preventing its lesion and failure.

The initial studies that used RF to reduce the gradient in OHCM used irrigated catheters. This type of catheter requires a continuous infusion of physiological serum pumped by a specific infusion pump, and approximate flow of 1,000 ml/h during the application. The infusion flow is reduced during mapping (moment when the catheter is inside the heart, but the radiofrequency energy is not released), but even in this moment the patient receives 120 ml/h. In a review article, three patients presented with pulmonary edema or congestion after the procedure.[8] The therapeutic catheters with 8-mm tips used in our study do not require irrigation for functioning properly. Besides, even if it was not our intention, the use of a non-irrigated catheter can improve the cost-benefit relationship when compared to the irrigated one, so it can be a viable option for laboratories that do not have electroanatomic mapping promptly available.

The reduction of the NYHA functional classification was the main benefit resulting from the reduction of the ventricular-arterial gradient. After one year, all patients who referred having symptoms compatible with NYHA functional classifications III or IV reported improvement in the performance of activities of daily living, and similar results were found in other studies. The improvement of the functional classification during the observation period of this study (until the end of the first year) suggests a permanent modification of the functional status of the left ventricular septum. Since the reduction of the septal thickness was not significant, we believe that the healing of the left septal endocardium may inhibit its bulging towards the LVOF. We believe that the healing of the septum submitted to the RF lesion has inhibited the systolic bulging towards the LVOF, thus reducing the gradient. This mechanism would be different from the endocardial, transmural damage, which occurs when the alcoholic septal ablation[10] or the needle percutaneous intramyocardial septal RF ablation are performed.[11]

As to the safety of the technique used here, there were no cases of atrioventricular block. The HV interval was not prolonged for more than 60 ms, even in the three patients that presented damage in the left branch of the His axis. On the other hand, with the endocardial ablation by RF guided by electroanatomic mapping, there were no reports of atrioventricular block in a case series[8]and in up to 21% of the cases in the series by Lawentz et al.[4] In a study, the support of the acute pacemaker was necessary in 17% of the patients after the procedure, but the real number can be underestimated, once the study protocol required an implantable cardioverter defibrillator (ICD) in all patients due to the extensive ablation in both sides of the septum.[5] We believe that the less aggressive protocol, with a lower threshold for interrupting the application of RF energy on the septum (reduction of 25% from the initial gradient), associated with TEE-guided ablation, may have played an important role in the matter of safety. A study with children with the diagnosis used perioperative echocardiography to locate the site with larger septal bulge to apply the RF, using therapeutic catheters with irrigated 4mm-tips associated with electroanatomic mapping,[12] whereas another analysis used an intracardiac echocardiography image integration technology associated with electroanatomic mapping (CARTOSOUND, Biosense Webstser, CA, USA).[21] Due to the heterogeneity of techniques, it is not possible to compare the complications of the TEE-guided procedures, those guided only by electroanatomic mapping, or by a combination of both. The meta-analysis by Poon et al. was not able to establish a correlation between the use of echocardiography and the rates of success or complications. However, it suggested a potential benefit of the use of intracardiac echocardiography associated with electroanatomic mapping in the localization of the target of the ablation.[21] This observation was based on the experience obtained in the study by Cooper et al., who was also a co-author of the meta-analysis.[21]Even if we can observe a maximum residual provoked gradient higher than 50 mmHg in two cases of the series, we consider that the initial protocol should be improved, in search of better success predictors that can be observed still in surgery. The small number of cases in this initial series also aimed at improving the symptoms and preserving the integrity of the electric conduction, with precise ablation. Maybe, in future analyses, a more extensive ablation can provide the same safety and lead to a higher reduction of gradients in the long term. Still, the criterion for reintervention would only be reached in one of the patients (symptomatic gradients higher than 50 mmHg, despite clinical treatment).

There are no studies comparing septal alcoholization and RF ablation. Some records suggest that the incidence of complete atrioventricular block is estimated in 10-15% of the patients who undergo septal alcoholization, especially those with left bundle branch block before the procedure. Besides, some level of transient atrioventricular block was observed in about 50% of the patients during or one week after the procedure.[16,17] Septal alcoholization was also related to the larger area of fibrosis if compared to myectomy, and high changes of ventricular arrhythmias in the postoperative period.[19]

A recent meta-analysis that included 74 patients of six studies reported two cases of tamponade that required treatment.[22] There were no major complications in our group. One patient presented with arteriovenous fistula, which required surgical correction in the two weeks after the procedure.

Limitations

Even though the results are encouraging, this is an observational study, whose follow-up time is relatively short. We believe that a comparison between methods (septal ablation with ethanol, endocardial RF or myectomy) would be ideal, but the number of patients submitted to both procedures should be higher, ideally randomized and, as a consequence, involving multiple research centers. An option would be to start a randomized prospective study and compare a group with intervention and another one without intervention (sham study), once the relief of symptoms is the final objective of the treatment. A placebo effect cannot be ruled out in a case series study such as this one. Due to the limited number of cases, it was not possible to quantify the probability of complex ventricular arrhythmias in the long term (even if none of the patients has presented a justification for an implantable cardioverter defibrillator or definitive pacemaker in a one-year period).

Conclusion

TEE-guided RF endocardial ablation is an efficient procedure, safe in the long term, which reduces the gradient of LVOF and improves the functional level of patients with severe obstruction.