Effectiveness of GeneXpert® in the diagnosis of tuberculosis in people living with HIV/AIDS.

OBJECTIVE: To identify and synthesize the scientific knowledge produced regarding the effectiveness of the GeneXpert test in the diagnosis of pulmonary tuberculosis (TB) in people living with HIV/AIDS.
METHODS: Integrative literature review, which was searched on Embase, Scopus, PubMed, Cinahl, Academic Search Premier, Socindex, and LILACS platforms, in December 2019. The studies surveyed went through two stages of selection: reading of titles and abstracts by two reviewers independently; using the Rayyan platform and reading. Nineteen primary studies in English, Portuguese, and Spanish that answered the study's guiding question were included: How effective is the GeneXpert test in the diagnosis of pulmonary TB in people living with HIV/AIDS?
RESULTS: The use of GeneXpert substantially increased the detection of TB cases among the population co-infected with HIV/AIDS, with sensitivity ranging from 68% to 100%, superior to sputum smear microscopy. Specificity ranged from 91.7% to 100%; the positive predictive value from 79.2% to 96.1%; and the negative predictive value from 84.6% to 99.3%. These values were considered similar to sputum smear microscopy by most studies. We also compared these results with different ways of performing culture and other molecular tests, being considered inferior only to the Xpert Ultra.
CONCLUSION: It is possible to affirm that places with a high incidence of HIV/AIDS would benefit from the implementation of the GeneXpert test, entailing effectiveness in diagnosing pulmonary TB in this population when compared to sputum smear microscopy, a widely used test for detection of cases.

INTRODUCTION

Since the 1980s, infection by the human immunodeficiency virus (HIV) has reinforced the concern with tuberculosis (TB)[1]. In 2015, according to the World Health Organization (WHO), 10.4 million people developed TB; 1.2 million corresponded to people with HIV/AIDS[2].

In the 1990s, TB control strategies were based on passive detection of the disease through sputum smear microscopy in patients with chronic cough. However, the clinical presentation of pulmonary TB among people living with HIV/AIDS is nonspecific in advanced stages, with less frequent coughing and negative sputum smears[3].

Although this microbiological diagnostic technique offers advantages in terms of costs and simplicity, specificity and sensitivity are still considered precarious, especially among people living with HIV/AIDS[4,5], given the scarce production of sputum and the decrease in the bacillary load[6]. In addition to microbiological results, the diagnosis of TB must be supported by the clinical presentation[7] and radiographic findings[8].

Another microbiological test used for the diagnosis of TB, considered the gold standard for laboratory confirmation of the disease, is the sputum culture. This test has high sensitivity in detecting Mycobacterium tuberculosis (MTB) and has been recommended for people with HIV/AIDS[9]. However, performing such examination requires resources, qualified technical skills, and time to obtain results, which delays the diagnosis and increases the risk of disease transmission[10,11].

So the diagnosis of TB in people living with HIV/AIDS was often based on the clinical presentation, considering the lack of microbiological proof of infections[12]. This led to the expectation of developing new diagnostic means for use by health services, among which the rapid molecular tests (TRM)[13], such as the GeneXpert® MTB/RIF (GeneXpert). This is a nucleic acid amplification-based test, based on polymerase chain reaction (PCR) whereby it detects MTB and its resistance to rifampicin in a sputum sample within a period of two hours[14].

This test was approved in 2010 by the WHO, which recommended its use for the initial diagnosis of TB and suspected cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in sputum samples[15], and expanded this recommendation in 2013, also for the diagnosis of TB in non-respiratory samples, that is, for extrapulmonary TB[13]. In 2014, as a result of these recommendations, 3,269 GeneXpert devices were made available to public sectors in 108 of the 145 countries eligible to obtain the equipment[7].

This review intends to identify and synthesize scientific knowledge about the effectiveness of the GeneXpert test in the diagnosis of pulmonary TB in people living with HIV/AIDS.

METHODS

This is an integrative review, which has the potential to gather information on a given topic and present the state of the art of the object of study. We also intend to guide the definition of concepts, identify gaps, and review theories and methodological analysis, besides informing and assist practices and policy initiatives related to the issue[17].

We took the following steps: elaboration of the study question; bibliographical survey and selection of primary studies; extracting information from selected studies; assessment of the methodological quality of the included studies; synthesis and discussion of the results found. This review is guided by the following question: How effective is the GeneXpert test in the diagnosis of pulmonary TB in people living with HIV/AIDS?

This question allowed the identification of descriptors, using the PICO strategy, proposed by The Joanna Briggs Institute (2017)[18] and presented in Box 1.

Box 1

Descriptors derived from the study question, according to the PICO strategy.

Acronym	Definition	Descriptors (controlled vocabulary in bold)
P	Population	People living with HIV/ AIDS
I	Intervention	Carrying out the GeneXpert® MTB/RIFa test on sputum samples
C	Control or comparatorb	Comparison with other diagnostic tests
O	(outcome)	Effectiveness in the diagnosis of pulmonary tuberculosis

a No controlled vocabulary was found for the term in question, but the term and its derivations were used in the search.

b They were not used as descriptors in the search.

The descriptors in bold, mentioned in Box 1, are part of the controlled vocabulary consulted in the Health Sciences Descriptors (DECS), whereby it was also possible to identify the corresponding terms in Spanish and English. For terms in English, we also consulted the Medical Subject Headings (MeSH). Finally, the free vocabulary used in the writing of publications was also sought, searching for synonyms in DECS and MeSH and databases selected for the study.

We carried bibliographic survey out in December 2019 using the vocabulary found (Box 2) and the Boolean operators OR (among words with the same meaning) and AND (among groups of words with the same meaning).

Box 2

Vocabulary used to search for articles for an integrative review on the effectiveness of the GeneXpert® MTB/R test in the diagnosis of pulmonary tuberculosis in people living with HIV/AIDS.

Word Groupe	Controlled vocabulary/open vocabulary
G1	HIV OR Síndrome de Imunodeficiência Adquirida OR aids OR HIV OR Síndrome da Deficiência Imunológica Adquirida OR Síndrome de Deficiência Imunológica Adquirida OR Síndrome da Imunodeficiência Adquirida OR Vírus da Imunodeficiência Humana OR Vírus de Imunodeficiência Humana (Português) VHI OR “Acquired Immunodeficiency Syndrome” OR AIDS OR “Human Immunodeficiency Virus” OR “Immune Deficiency Syndrome” OR “Immuno Deficiency Syndrome” OR “Immuno-Deficiency Syndrome” OR “Immuno-Deficiency Syndromes” OR “Immunodeficiency Syndromes” OR “Immunologic Deficiency Syndrome” OR “Acquired Immunodeficiency”(Inglês) SIDA OR “Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida” OR “Síndrome de Deficiencia Inmunológica Adquirida” OR “Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida” OR VIH OR “Virus de Inmunodeficiencia Humana” OR “Virus de la Inmunodeficiencia Humana” OR “Virus del SIDA” (Espanhol)
G2	Tuberculose OR TB (Português) Tuberculosis OR TB(Inglês) Tuberculosis OR TB (Espanhol)
G3	GeneXpert OR “teste rápido molecular” OR TRM OR “teste molecular rápido” (Português) Xpert OR GeneXpert OR Cepheid OR “rapid molecular test” (Inglês) “prueba rápida molecular” OR PRM OR “prueba molecular rápida”(Espanhol)

CINAHL: Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature; ASP: Academic Search Premier; SocINDEX: bibliographic database for sociology research; LILACS: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde; PubMed: Public/Medline ou Publisher Medline; SCOPUS: SciVerse Scopus Elsevier’s property; EMBASE: Excerpta Medica dataBASE.

The bibliographic survey was executed in December 2019, in the following databases: Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), SciVerse Scopus (SCOPUS) on behalf of Elsevier, Public/Medline or Publisher Medlin (PubMed), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Academic Search Premier (ASP), Bibliographic Database for Sociology Research (SocINDEX) and Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). For the LILACS search, we used the vocabulary in the three mentioned languages; in other databases, the English vocabulary was used. It is important to emphasize that we did not use publication year nor language limits in the bibliographic survey.

This search resulted in the identification of 1,802 publications, which were exported to the systematic review application Rayyan QCRI from Qatar Computing Research Institute[19], which identified and allowed the exclusion of 597 duplicate publications. Two independent reviewers judged the eligibility of the remaining publications by reading their titles and abstracts. The following criteria guided the inclusion of 19 studies in this review: primary studies; having people with TB-HIV co-infection as the study population; address the diagnosis of pulmonary TB; and studies that answered the guiding questions of this review. We also highlight that all studies considered in this review were only based on the GeneXpert technology produced by the company Cepheid. Articles that studied cost-effectiveness, abstracts published in annals, and articles that did not compare the GeneXpert test with other diagnostic tests were excluded (Figure).

Figure

Description of articles included in the integrative review on the effectiveness of the GeneXpert® MTB/RIF test in the diagnosis of pulmonary TB in people living with HIV/AIDS.

Data from the articles included in this review were extracted using a specific instrument based on Ursi (2005)[21], allowing the narrative synthesis of its results. Finally, the methodological quality of the articles was assessed using the “Checklist for Studies on the Accuracy of Diagnostic Tests”, proposed by The Joanna Briggs Institute (JBI) (https://joannabriggs.org/critical-appraisal-tools). It includes ten evaluation items within dichotomous answers (yes/no), considering “yes” a positive answer. Two checklist items were not applicable to the selected studies, so we sorted them out during evaluations.

RESULTS

From the 19 articles included in this review, 18 (94.7%) were published in English[6,22] and one (5.3%) in Spanish[39]. 15 of them (78.9%) were from Africa [6,22,23,25], two (10.5%) from the American Continent[37,39], one (5.3%), from Asia[24] and one (5.3%) from a multicenter study[35] that involves countries from Africa, America, Europe, and Asia.

The articles were published in 2011 (21,1%)[6,23,25,30], 2012 (15,8%)[29,37,38], 2014 (15,8%)[26,32,36], 2015 (5,3%)[22], 2016 (5,3%)[33], 2017(15,8%)[24,28,34] and 2018 (21,1%)[27,31,35,39]. Regarding the investigation time, four (21.1%) studies lasted up to 6 months[22], five (26.3%), from 6 months to one year[6,32,35,36,39],eight (42.1%), from one to two years[25,26,28,29,31,33,37,38] and two (10.5%), from 2 to 3 years[27,30].

The summary of the main results on the effectiveness of the GeneXpert is presented in Box 3. Eleven studied[6,23,25] the sensitivity of the test, nine[6,23,25] evaluated the specificity and eight, the positive predictive value (PPV) and the negative predictive value (NPV). The comparison tests used to assess the effectiveness of the GeneXpert test were: 14 (73.6%) sputum smear microscopy[6,23], four (21.1%) culture in Lowenstein-Jensen (LJ)[32,34,35,39], 13 (68.4%) culture in liquid medium [6,22,23,25], one (5.3%) Light Cycler Mycobacterium Detection (LCTB)[6] and one (5.3%) MTBDRplus (Hain Lifescience)[6]. Three articles[30,32,33]evaluated effectiveness of the test according to the results of CD4+ T lymphocyte counts and one article[33] evaluated this effectiveness according to the time of sputum collection.

Box 3

Description of the articles included in the integrative review on the effectiveness of the GeneXpert® MTB/RIF test in the diagnosis of pulmonary TB in people living with HIV/AIDS.

Authors Periodic Year/country	Study design	Objectives	Total (n)	Measuring instrument	Achievements	Highly rated items/ Number of Items (Limitations)
SCOTT, L. et al.6/ PLOS Medicine/ 2011/ South Africa	Prospective study.	Evaluate the performance of the Xpert MTB/RIF test, LightCycler Mycobacterium Detection (LCTB) and MTBDRplus (Hain Lifescience) test with smear microscopy and liquid culture in a single sputum sample.	311 individuals from a population with Prevalence of HIV.	GeneXpert MTB/RIF, Ziehl-Neelsen smear microscopy, MGIT culture, MDRTBplus and LCTB.	GeneXpert – sensitivity among people with HIV 84% (95%CI 69–93), specificity 96% (95%CI 89–99), PPV 92% (95%CI 79–98), NPV 92% (95%CI 84–97). Smear microscopy – sensitivity 54% (95%CI 38–69), specificity 100% (95%CI 95–100), PPV 100% (95%CI 85–100), NPV 80% (95%CI 70-87). MDRTBplus – 70% sensitivity (95%CI 54–83), specificity 96% (95%CI 89–99), PPV 91% (95%CI 76–98), NPV 85% (95%CI 76–92). LCTB – 70% sensitivity (95%CI 54–83), specificity 98% (95%CI 93–100), PPV 97% (95%CI 83–100), NPV 86% (95%CI 77–92).	6/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing Xpert results; - the study had 22.6% sample loss.
Dagnra et al.22/ New Microbes and New Infections/ 2015/Togo	Did not quoted.	Determine the prevalence of MDR-TB among previously treated HIV positive and negative patients and evaluate the performance of GeneXpert MTB/RIF in detecting MDR cases.	42 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, BACTEC MGIT 960 culture, and Ziehl-Neelsen staining microscopy.	Only 31 (73.8%) of the 42 evaluated cases consented to be tested for HIV. 07 (22.6%) were HIV positive. All cases of coinfection were diagnosed by GeneXpert and two tested positive for resistance to rifampicin. There was excellent agreement between the sensitivity test and GeneXpert in the two people with MDR-TB.	6/8 (2 N/A) - not elucidated sampling process and reduced sample size, mainly regarding the number of co-infected; - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Rachow et al.23/ PLOS ONE/ 2011/ Tanzania	Clinical validation study.	Compare GeneXpert results to microscopy and culture in sputum samples from people suspected to have TB and to be infected or not with HIV.	292 patients, and 876 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, Ziehl-Neelsen staining microscopy and culture in LJ and BACTEC MGIT 960 methods.	Among 77 individuals undergoing empirical treatment for TB (smear microscopy and negative culture), 07 were positive for the GeneXpert test. They were living with HIV. Sensitivity of the GeneXpert test in individuals with HIV: 82.0% (95%CI 68.6–91.4), smear microscopy: 52.0% (95%CI 37.4–66.3), culture (LJ): 68.0% (95%CI 53.3–80.5), and (MGIT): 76.0% (95%CI 61.8–86.9). Sensitivity of both smear microscopy and culture (LJ): 78.0% (95%CI 64.0–88.5). Specificity for the GeneXpert test was 98.0% (95%CI 89.4–100). Regarding the other tests, the specificity was 100% (95%CI 92.9–100).	8/8 (2 N/A).
Sumangala et al.24/ Journal of International Medicine & Dentistry/ 2017/ India	Cross-sectional study.	Assessing the Effectiveness of the GeneXpert MTB/RIF Assay in the Early Diagnosis of Tuberculosis in People Living with HIV.	433 individuals and sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF and Fluorescent Microscopy.	Among 433 sputum samples, 36 (8.3%) were positive for GeneXpert and 28 (6.4%) samples were positive for fluorescent microscopy. Five cases of resistance to rifampicin were detected by GeneXpert.	5/8 (2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results; - used sputum smear microscopy as the reference diagnostic method, having limitations to correctly classify a case of the disease.
Lawn1et al.25/ PLOS Medicine/ 2011/ África do Sul	Prospective study.	Evaluate the diagnostic accuracy of the GeneXpert MTB/RIF test in the diagnosis of TB in patients with advanced immunodeficiency and who have not started ART.	445 individuals and 839 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, microscopy, liquid culture by BACTEC MGIT 960.	Among 445 subjects participating in the study, 81 had a positive result for the culture. GeneXpert – Sensitivity 73.3% (95%CI 61.9–82.9); specificity 99.2% (95%CI 97.7–99.8); PPV 94.8% (95%CI 85.6-98.9); NPV 94.8% (95%CI 92.1–96.8). GeneXpert had a low false-positive rate and detected all positive TB cases for both smear microscopy and culture tests. Sputum smear microscopy – Sensitivity 28.0% (95%CI 18.2–39.6); specificity 100.0% (95%CI 98.9–100.0); 100% PPV (95%CI 83.9–100); NPV 87.3% (95%CI 83.7–90.3). GeneXpert detected 43.4% of smear-negative and culture-positive cases in a single sputum sample and 62.3% when two sputum samples were analyzed. The test correctly identified rifampicin resistance in four patients who had MDR-TB, rendering three false positive drug resistance results.	8/8 (2N/A).
Balcha et al.26/ PLOS ONE/ 2014/ Ethiopia	Did not quoted.	Evaluate the prevalence of TB, the diagnostic yield of GeneXpert MTB/RIF compared to sputum smear microscopy and culture, and the impact of GeneXpert results on the clinical treatment of HIV-positive adults eligible for ART.	812 individuals and 1,514 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, Ziehl-Neelsen stained microscopy of smear and liquid culture.	Among 137 bacteriologically confirmed TB patients, 123 (89.8%) were culture positive and 13 (10.2%) were negative. The GeneXpert test was positive for 94 individuals, which also detected 2 cases of resistance to rifampicin. The sputum smear microscopy was positive for 31 patients. Regarding smear microscopy, GeneXpert increased the detection of TB cases by 47.4% (64 cases). Moreover, GeneXpert detected 14 (10.2%) cases of culture-negative or contaminated TB. Among 94 patients with sputum samples positive for GeneXpert, 30 (32%) were positive for sputum smear microscopy. Of the 122 culture-positive cases, 28 (23%) were smear-positive. Of 104 smear-negative cases, 54 (52%) were positive using both GeneXpert and culture, and 40 (38%) were positive using culture alone. All patients with positive smear microscopy were positive for GeneXpert or culture. Moreover, 81 [66.4% (95%CI 57.2–74.6)] culture-positive TB cases were positive for GeneXpert. GeneXpert – sensitivity 96.4% (95%CI 79.7–99.9) and 57.4% (95%CI 46.8–67.5) between positive and negative sputum smear microscopy cases, respectively; specificity 98.4% (95%CI 97.0–99.2); PPV 88.0% (95%CI 79.2–93.6) and NPV 94.2% (95%CI 92.1–95.8). Smear microscopy – 23% sensitivity (95%CI 16.0–31.7).	8/8 (2N/A).
Griesel et al.27/ Clinical Infectious Diseases/ 2018/ South Africa	Prospective cohort study.	Develop a clinical prediction rule for the diagnosis of tuberculosis and determine the diagnostic utility of the GeneXpert MTB/RIF assay in critically ill HIV-infected patients.	484 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, BACTEC MGIT 960 Culture and Fluorescence Smear Microscopy.	Considering the sputum culture, 53% (255/484) had a positive result. Among the participants, 56 (11.6%) underwent empirical treatment with negative sputum. Smear microscopy and GeneXpert, whence 22 (43.1%) had a positive result for the culture. GeneXpert – sensitivity 86.3% (95%CI 81.5–90.3); specificity 96.1% (95%CI 92.6–98.2); PPV 96.1% (95%CI 92.7-98.2); NPV 86.2% (95%CI 81.4–90.2); PLR 21.9 (95%CI 11.5–41.6); NLR 0.14 (95%CI 0.11–0.19). Sputum smear microscopy – sensitivity 57.0% (95%CI 50.7–63.2); specificity 98.7% (95%CI 96.2–97.7); PPV 98.0% (95%CI 94.2–99.6); NPV 67.2% (95%CI 61.9–72.2); PLR 43.3 (95%CI 14.0-134.0); NLR 0.44 (95%CI 0.38–0.50).	7/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Akanbi et al.28/ BMC Pulmonary Medicine/ 2017/Nigeria	Prospective cohort study.	Evaluate the impact of GeneXpert MTB/RIF on diagnosis, treatment time, and treatment outcome among HIV-associated TB patients in Nigeria.	310 individuals and 620 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF and smear microscopy.	TB was diagnosed in 76 (24.5%) patients, of which 63 (82.9%) had bacteriological confirmation, 56 (73.7%) had a positive result for GeneXpert and 57 (75%) for sputum smear microscopy. In the concordance analysis, 50 patients (65.8%) were positive for both tests, 6 (7.9%) were positive for GeneXpert and negative for sputum smear microscopy, 7 (9.2) negative for GeneXpert and positive for sputum smear microscopy and 13 (17.1%) were negative for both exams.	5/8(N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results; - used sputum smear microscopy as a diagnostic method of comparison, which may not correctly classify a case of the disease.
O’Grady et al.29/ Clinical Infectious Diseases/ 2012/ Zambia	Descriptive, prospective study.	Evaluate the performance of the GeneXpert MTB/RIF Assay for the detection of pulmonary tuberculosis and MDR-TB in HIV-infected and non-HIV-infected adult patients.	643 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, smear microscopy, BACTEC MGIT 960 culture, and MGIT drug sensitivity test.	GeneXpert in HIV-positive patients – sensitivity 88.2% (95%CI 81.9–92.6); specificity 95.1% (95%CI 1.5–97.3); PPV 92.2% (95%CI 86.5-95.7); NPV 92.5% (95%CI 88.4-95.3); sensitivity when sputum smear microscopy was positive: 96.5% (95%CI 89.3–99.1); sensitivity when sputum smear microscopy was negative: 78.9% (95%CI 67.8–87.1). GeneXpert in HIV negatives – sensitivity 74.3% (95%CI 56.4–87.0); specificity 96.3% (95%CI 91.7–98.5); PPV 81.3% (95%CI 63.0-92.1); NPV 94.5% (95%CI 89.5–97.3).	6/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results; - patients with contaminated and insufficient samples and patients with negative cultures in treatment were excluded (which represents a loss of 33.4% of eligible cases).
Theron et al.30/ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine/ 2011/ South Africa	Did not quoted.	Validate GeneXpert MTB/RIF test performance using a single cartridge and assess the impact of certain factors on test performance.	480 sputum samples taken from a high HIV prevalence population.	GeneXpert MTB/RIF, fluorescence microscopy and BACTEC MGIT 960 culture.	GeneXpert in co-infected patients – 69.6% sensitivity (95%CI 55.2–80.1); sensitivity in people with negative sputum smear microscopy 47.3% (95%CI 29.2–67); specificity 91.7% (95%CI 83.8-95.9); NPV 84.6% (95%CI 75.9–90.6); PPV 82.1% (95%CI 67.3–91). GeneXpert in non-coinfected patients – sensitivity 82.9% (95%CI 73.4–89.6); specificity 95.6 (95%CI 91.8–97.7); NPV 93.3% (95%CI 89.1–96.0); PPV 88.3 (95%CI 79.3–93.4). Sputum smear microscopy in co-infected patients – sensitivity 50% (95%CI 36.1–63.9); specificity 98.9% (95%CI 94.6–99.8). In patients with HIV and a CD4 count < 200 cells/ml, the combination of sputum smear microscopy and GeneXpert had a sensitivity of 69.6% (95%CI 49.3–84.4) and isolated microscopy of 39.1% (CI95 % 22.2–59.2).	7/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Mbu et al.31/ PLOS ONE/ 2018/ Cameroon	Did not quoted.	Assess the burden of TB among people newly diagnosed with HIV and compare the performance of the WHO-recommended clinical screening algorithm and the methods of diagnosing TB in this population.	940 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, fluorescence microscopy and culture in LJ medium and BACTEC MGIT 960.	In the 131 samples with positive results for culture, the GeneXpert test was performed retrospectively in 108 (82%) of them. GeneXpert – 68% sensitivity (95%CI 58–76); sensitivity in people with positive sputum smear microscopy 97%; sensitivity in people with negative sputum smear microscopy 51%. Smear microscopy – sensitivity of direct smear microscopy 24% (95%CI 18–32); sensitivity of concentrated sputum smear microscopy 35% (95%CI 28–44). Culture: sensitivity – solid 81% (95%CI 73–87); net 98% (95%CI 94–99).	6/8(2N/A) - the results of the reference test (sputum culture) were obtained before the knowledge of the Xpert results; - the GeneXpert test was only performed on culture-positive samples, resulting in a significant sample loss.
Ssengooba et al.32/ PLOS ONE/ 2014/ Uganda	Prospective study.	Compare the diagnostic gain of several complementary GeneXpert strategies with that of an Xpert replacement strategy for the diagnosis of pulmonary TB among HIV-infected adults.	424 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, smear microscopy and culture in solid and liquid media (MGIT and LJ).	123 (29.0%) participants tested positive for MGIT culture. Rifampicin resistance – 04 positive for GeneXpert and MGIT. GeneXpert – sensitivity 76.4% (95%CI 67.9–83.6); sensitivity among participants with CD4 > 200 cells/mm3 91,7% (95%CI 73.0–98.9%); sensitivity among participants with CD4 ≤ 200 cells/mm3 73,2% (CI 63.2–81.7%). There was almost no difference in test sensitivity between participants with CD4 of 50 to 200 cells/mm3 and participants with CD4 < 50 cells/mm3 (68.9% vs 76.9%, p = 0.491). LJ culture – sensitivity 81.3% (95%CI 73.2–87.7). Ziehl Neelsen – sensitivity 31.7% (CI 23.6–40.7). Direct fluorescence microscopy - sensitivity 35.0% (95%CI 26.5–44.0). Concentrated fluorescent microscopy – sensitivity 43.9% (95%CI 34.9–53.1).	6/8(2N/A) - sampling was neither consecutive nor random (used secondary data); - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Cavanaugh et al.33/ PLOS ONE/ 2016/ Kenya	Did not quoted.	Characterize the value of various diagnostic tests, including the incremental yield of GeneXpert MTB/RIF and the culture on sputum smear microscopy.	778 people living with HIV.	GeneXpert MTB/RIF, direct Ziehl-Neelsen smear microscopy, concentrated fluorescence microscopy, and MGIT 960 culture.	88 (11.3%) cases of TB were confirmed. GeneXpert – detected 43 cases (incremental yield = 24.4%). In specific samples, it identified 48/84 cases (57.0%) while the morning samples identified 50/76 (66.0%) cases. Two GeneXpert tests detected 22/24 (92.0%) cases of TB with CD4 < 100 cells/μL and 30/45 (67.0%) cases with CD4 counts ≥ 100 cells/μl. GeneXpert identified 45 (28.0%; 95%CI 16.6–39.3) patients with negative smears; identified six patients who were not identified by culture. Microscopy – detected 25 (33.6%) cases in 76 morning sputum samples, 24 (31.5%; 95%CI 23.4–39.6) were identified by ZN microscopy and 29 (6.5% 95%CI 2.8–10.2) by FD. Liquid culture – identified 10 (13.0%; 95%CI 6.4–19.7) additional cases that were not identified by microscopy or GeneXpert. In total, liquid culture and GeneXpert performed on a single morning sample identified 60 (79.0%; 95%CI 72.4–85) cases of pulmonary TB.	7/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Mollel et al.34/ Tanzania Journal of Health Research/ 2017/ Tanzania	Cross-sectional study.	Evaluate the performance of GeneXpert MTB/RIF in the diagnosis of TB in TB/HIV co-infected patients.	69 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, microscopy and LJ method culture.	GeneXpert resulted in 09 positive results for TB and 60 negative results. Sensitivity – 100% (95%CI 66.4–100); specificity – 100% (95%CI 94–100); PPV 79.2% (95%CI 39–91.5); NPV 98.9% (95%CI 95–99.6). Microscopy – 05 positives, 01 false positive, 59 negatives and 04 false negatives. Sensitivity – 55.6% (95%CI 21.4–86.3); specificity – 98.3% (95%CI 91–100); PPV 75.6% (95%CI 28.9–95.9). NPV 96.0% (95%CI 92.0–98.0).	7/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.
Dorman et al.35/ The Lancet Infectious Diseases/ 2018/ South Africa, Uganda, Kenya, India, China, Georgia, Belarus, and Brazil	Prospective study.	Compare the diagnostic accuracy of the Xpert MTB/RIF Ultra test with that of the GeneXpert MTB/RIF for detection of negative smear tuberculosis and resistance to rifampicin.	1,753 adult individuals with symptoms of pulmonary tuberculosis.	Xpert MTB/RIF Ultra test, smear microscopy using Ziehl-Neelsen and culture MGIT BACTEC 960 and LJ.	The sensitivities of the Xpert Ultra and Xpert were 90% (95%CI 83–95) and 77% (95%CI 68–84), respectively, for the 115 HIV-positive participants with culture-positive sputum. The specificities of Xpert Ultra and Xpert for detection were respectively 96% and 98% overall and 93% and 98% for patients with a prior history of tuberculosis.	6/8(2N/A) - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results; - the study had 22.6% sample loss.
Auld et al.36/ Public Health Action/ 2014/ Cambodia	Did not quoted.	Describe the implementation and use of the GeneXpert MTB/RIF test in the diagnosis of tuberculosis among people living with HIV/AIDS.	497 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, Smear and Culture Microscopy.	Among the 497 people with HIV, 357 (72%) were tested with sputum smear microscopy and 250 (50%) with Xpert; of which 25 (10%) were positive for TB and none resistant to rifampicin. Only 22/357 (4%) had sputum culture, being 04 (18%) positive for M. tuberculosis and 06 (27%) for non-tuberculous mycobacteria (NTM).	4/8(2N/A) - sampling was neither consecutive nor random (used secondary data); - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results; - used sputum smear microscopy as a diagnostic method of comparison, which may not correctly classify a case of the disease; - the reference standard test was not the same for all participants.
Balcells et al.37/ The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease / 2012/ Chile	Study cross-sectional.	To assess the diagnostic accuracy of the GeneXpert MTB/RIF Assay in detecting pulmonary TB in HIV-infected patients in clinical care compared to traditional rapid smear microscopy and culture.	160 individuals.	GeneXpert MTB/RIF, smear microscopy and cultures in LJ medium and MGIT BACTEC 960.	GeneXpert – sensitivity 91.7% (95%CI 64.6–98.5); specificity 99.3% (95%CI 96.3–99.9). PPV 91.7% (95%CI 64.6-98.5); NPV 99.3% (95%CI 96.3–99.9). Among the 12 culture-confirmed TB cases, two cases of resistance to rifampicin were detected by the Xpert MTB/RIF (16.6%). Microscopy – sensitivity 66.7% (95%CI 39.1–86.2); specificity 98.6% (95%CI 95.2–99.6); PPV 80% (95%CI 49–94.3); NPV 97.3% (95%CI 93.3–99.3).	8/8 (2N/A).
Lawn et al.38/ Clinical Infectious Diseases/ 2012/ South Africa	Did not quoted.	Report the characteristics of patients living with HIV/AIDS with a clinical diagnosis of TB and a negative result for GeneXpert MTB/RIF and report the Xpert status for subsequent pragmatic and clinical results.	602 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, Fluorescence Microscopy and Liquid Culture.	M. tuberculosis was cultivated in 01 sample of 89 patients, which represented a prevalence of 17.0% (95%CI 13.9–20.5) of TB. Among them, 24 (27.0%) cases were positive for sputum smear microscopy and 52 (58.4%) for GeneXpert. When 02 samples were collected, the positivity for GeneXpert was 64 (71.9%).	8/8 (2N/A).
Cuervo et al.39/ Venezolan Archives of Pharmacology and Therapeutics/ 2018/Cuba	Study retrospective.	To reaffirm the impact-benefit of using GeneXpert MTB/RIF for the diagnosis of tuberculosis in HIV/AIDS patients with suspected pulmonary TB.	152 sputum samples.	GeneXpert MTB/RIF, smear microscopy in Ziehl-Neelsen medium and culture by LJ.	Of the 152 samples, GeneXpert detected 39 (25.65%) positive for Mycobacterium Tuberculosis, 36 (23.68%) being non-resistant to rifampicin, and 03 (2.00%) resistant to rifampicin. The percentage of positivity for sputum smear microscopy was 11.8% and for LJ culture was 21.7%. In comparison, researchers observed that the sensitivity, specificity, and agreement were above 90%, with no statistically significant differences between them.	5/8 (2N/A) - study is retrospective (possibly used secondary data); - information about losses and exclusions of people from the sample was not revealed; - it is not possible to know if the results of the reference test (sputum culture) were obtained without knowing GeneXpert results.

HIV: human immunodeficiency virus; 95%CI: 95% confidence interval; LJ: Löwenstein Jensen; MDR: multidrug-resistant; N/A: not applicable; WHO: World Health Organization; PLR: positive likelihood ratio; NLR: negative likelihood ratio; ART: antiretroviral therapy; TB: tuberculosis; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value.

As for the methodological quality of the studies, five studies[23,25,26,37,38] included all the essential items considered by The Joanna Briggs Institute. Only one (5.3%)[27] article presented sample size calculation.

DISCUSSION

The epidemic and the expansion of HIV/AIDS infection impacted the incidence of TB[40], whose early detection followed by timely treatment represent the key to its control, so that laboratory diagnosis represents a challenge for health services[39]. The population living with TB/HIV co-infection has some characteristics that limit the use of diagnostic tools, as it can more easily present a negative smear, advanced immunosuppression that provides delayed diagnosis, the subclinical manifestation of signs and symptoms characteristic of TB[41].

In TB/HIV endemic regions with limited resources, sputum microscopy is usually the only method available for diagnosis[4,32,34,42]. The use of only this technique to screen for TB in the population co-infected with HIV restricts its potential diagnosis because approximately 10,000 organisms per milliliter are needed in the sputum to perform the test, an uncommon amount among the population living with HIV/AIDS[34].

GeneXpert test is a sensitive, specific[43], simple, and innovative method whose objective, since its implementation, has been to detect the presence of M. tuberculosis and resistance to rifampicin within 2 hours[6,22]. The method has an increased screening capacity[43], besides requiring minimal bacillary concentrations in the samples for the examination[32].

Due to these particularities, the relevance of sputum smear microscopy for the diagnosis of TB where GeneXpert is available is questioned, although evidence found shows that the concomitant use of both tests can result in an increase in the identification of cases not detected by both an exam and on the other[28,30], mainly in people with T CD4+ lymphocyte count < 200 cells/µl[30].

Other studies do not address the simultaneous performance of both tests but point out that the use of GeneXpert substantially increased the detection of TB cases among the population co-infected with HIV/AIDS[24,26,33,38,42], which was accentuated in morning sputum samples and among people with lower CD4+ T lymphocyte counts[33].

The WHO recommendation to use GeneXpert, instead of sputum smear microscopy as the initial test of choice in HIV-infected individuals susceptible to TB[6], corroborates the findings of studies that have shown that GeneXpert’s sensitivity in diagnosing TB in people living with HIV ranged from 68%[31] to 100%[34] (average 81.1%), being greater than the sensitivity of sputum smear microscopy[6,23,25], which ranged from 23.0%[26] to 66,7%[37] (average 43.3%). Given the above, the implementation of GeneXpert, a fast and accurate test in different clinical contexts, has led to a significant increase in the diagnosis of pulmonary TB, both when used as a first-choice test and as a complement[45].

We highlight that sensitivity is calculated based on the sputum culture, which is considered the gold standard test for the diagnosis of TB. Although this is a reference test, some studies compare it with GeneXpert, pointing to lesser sensitivity of the latter in relation to culture using the LJ and BACTEC MGIT 960 methods[31], while another study shows greater[23] sensitivity and other equal performance in relation to the LJ method[32]. Two studies brought other diagnostic methods that were also compared to GeneXpert: one indicated similar sensitivity between it and[6] the LCTB test, and another indicated lower sensitivity when compared to XpertUltra[35]. Thus, we highlight the importance of using GeneXpert as the test of choice for the diagnosis of pulmonary TB in adults living with HIV, because it has similar and superior effectiveness compared to culture and even to other molecular methods, such as LCTB. However, it is worth point out the importance of further studies in relation to the comparison of the test with culture, because divergences came up in relation to the results regarding such effectiveness. The indication of Xpert Ultra stands out as a method of choice to replace all available tests, including GeneXpert, because only one study was found in this review that compared the two tests[46].

It should also be noted that the sensitivity of the GeneXpert test in people living with HIV was greater than in HIV-negative people[29], in contrast to another study that stated that the sensitivity in people living with HIV was lower[30]. The increased sensitivity of the test in HIV-positive patients adds important advantages to its use in health services, such as the increase in the detection rate of microbiologically confirmed TB and the potential to institute a rapid treatment, aiming to reduce TB transmission[47]. Some individual characteristics, such as a negative sputum smear microscopy[26,29] and a CD4+ T lymphocyte count ≤ 200 cells/µl[32], were mentioned as elements that reduce the sensitivity of the GeneXpert test. Although these results are controversial in relation to the study by Cavanaugh et al. (2016)[33], which shows increased test sensitivity in people with lower CD4+ T lymphocyte counts, another study shows that the performance of GeneXpert in HIV-infected people with advanced immunosuppression has certain limitations[32] that may be caused by the lower concentration of mycobacteria in sputum and by the occult or subclinical presentation of the disease[30].

The specificity of GeneXpert ranged from 91.7%[30] to 100%[34] (average 95.6%), and in comparison with sputum smear microscopy, some studies concluded that both exams showed similar performance in relation to the mentioned aspect[6,23,27,34,37], and others that GeneXpert has less specificity[25,30]. Regarding other diagnostic tests, the study mentions that the specificity of the GeneXpert test is similar to that of culture[23] and LCTB[6]. The specificity of the test in people living with HIV/AIDS was also similar to people not infected by the virus[29]. Based on the above, it appears that the specificity of the GeneXpert test is comparable to other diagnostic tests.

The PPV, understood as the probability of having the disease when the test is positive, ranged from 79.2% to 96.1% (average 91%) for GeneXpert in people living with HIV/AIDS infection, is considered similar to sputum smear microscopy[6,25,27,34,37] and to LCTB[6], as well as when the test is performed in people who are not living with the virus[30], although one of the studies has pointed out that the PPV was lower in these people[29]. On the other hand, NPV, understood as the probability of not having the disease when the test is negative, ranged from 84.6% to 99.3% (average 92.6%) for GeneXpert in people living with HIV/AIDS, being considered similar[34,37] or greater[6,25,27] in relation to sputum smear microscopy and similar to LCTB[6] and in people who do not live with the virus[29], although one of the studies has pointed out that the NPV is greater in these people[30]. Thus, as well as in the assessment of specificity, the results of the effectiveness of the GeneXpert test in terms of PPV and NVP showed evidence of being similar to the other comparison tests.

A study also presented the test’s likelihood ratio for diagnosing TB in co-infected patients, calculated by dividing the probability of positive (positive likelihood) or negative (negative likelihood) results, in people with the disease, by the probability of the same result in people without the disease[49]. Regarding the positive likelihood ratio, there was no difference between GeneXpert and sputum smear microscopy[27]. However, the negative likelihood ratio of GeneXpert was lower and close to “zero”[27], favoring it if compared to sputum smear microscopy.

The effectiveness of the test in identifying cases resistant to rifampicin needs to be further studied, as one study[25] showed that of seven identified cases, three were false positives; as well as the fact that other studies[6,22,24,32,37] have a very small population of resistant cases, limiting the conclusions that the test has similar effectiveness to sensitivity tests[22,24,32,37] and even to MDRTB plus[6]. So diagnosing resistance to rifampicin still remains a challenge for health services, considering it would reduce the average time to detect resistant cases to up to two days[32], which would be an admirable performance when compared to almost 40 days of the test of sensitivity/conventional culture[25]. The immediate diagnosis of these cases would allow a substantial reduction in the risks of nosocomial transmission of the resistant bacillus and its specific and early treatment, which would result in a reduction in the severe forms of TB, as well as an improvement in the prognosis and a reduction in loss of clinical follow-up[25,39].

The expansion of the GeneXpert test in diagnosing TB among HIV-infected individuals is essential, given its effectiveness and especially in countries with a high burden of coinfection, as this test would bring gains in case detection by replacing or complementing the sputum smear microscopy and would make the treatment time opportune[28] in relation to the culture, which has cost limitations and technical requirements[32,33]. We also emphasize that GeneXpert’s diagnostic accuracy, based on 85% sensitivity and 97% specificity, would potentially save more than 400,000 lives per year[34], even if some cases undergo empirical treatment, which would be reduced by locations with the implementation of testing[27,38].

As for the methodological quality of the studies, five studies contemplated all the essential items considered by The Joanna Briggs Institute related to accuracy evaluation of tests[23,25,26,37,38]. Of the methodological limitations found in the studies, the small sample size stands out[22]; sample losses above 20%[6,29,35]; the lack of clarification regarding the sampling process[39] and the sampling process[22]; the use of secondary data[32,36,39]; doubts about performance[6,22,27] and nonperformance[31] of blind studies in relation to the results of the tests performed; and the use of different reference tests for the study participants [36] or the use of sputum smear microscopy as a reference test[24,28,36]. Moreover, a possible population selection bias is identified in a study, within the GeneXpert test was only performed on samples that were positive for the culture[31].

Despite the fact that the test is more costly than microscopy, the benefits of the time of diagnosis and indication of drug resistance proved to be greater, because they bring greater sensitivity and specificity. In addition, the test establishes the diagnosis in a significant proportion of smear-negative patients and has a cut-off consolidated for TB-MDR[30,45]. Based on this, GeneXpert can be used as a first-line diagnostic method[24].

Some limitations should be noted. This review may not have included relevant studies that were not indexed in the searched databases, nor included the gray literature that could enable the identification of other topics/relevant points on the subject to be addressed.

It is possible to conclude that places with a high incidence of HIV/AIDS could benefit from the implementation of the GeneXpert test, because its effectiveness in diagnosing pulmonary TB in this population is expressive when compared to sputum smear microscopy, a test that has been used for a long time and widely used for case detection. When compared to other tests, there was controversy regarding the effectiveness of GeneXpert and the different types of cultures, similar to that of LCTB and lower than that of Xpert Ultra. In addition to increasing the detection of pulmonary TB cases among people living with HIV, the GeneXpert test can provide benefits such as faster results than those obtained by culture (the most sensitive method for confirming TB), culminating in timely detection and treatment, making GeneXpert a tool in the fight against TB. Along with the innovation in the use of GeneXpert, we stand for the support and strengthen of health services in the applicability of this technique in order to achieve the goals of sustainable development and the End TB Strategy.

INTRODUÇÃO

A partir da década de 1980, a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) reforçou a preocupação com a tuberculose (TB)[1]. Em 2015, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), 10,4 milhões de pessoas desenvolveram TB, das quais 1,2 milhão correspondiam às pessoas vivendo com HIV/aids[2].

Na década de 1990, as estratégias de controle da TB partiam da detecção passiva da doença por meio de baciloscopia de escarro de pacientes com tosse crônica. No entanto, a apresentação clínica da TB pulmonar entre as pessoas que vivem com HIV/aids é inespecífica em estágios avançados, com tosse menos frequente e esfregaços de escarro negativos à baciloscopia[3].

Embora essa técnica diagnóstica microbiológica ofereça vantagens quanto aos custos e à simplicidade, a especificidade e a sensibilidade ainda são consideradas precárias, principalmente entre as pessoas que vivem com HIV/aids[4,5], em função da produção escassa de escarro e da diminuição da carga bacilar[6]. Dessa forma, é importante ressaltar que, além dos resultados microbiológicos, o diagnóstico de TB deve ser subsidiado pela apresentação clínica[7] e por achados radiográficos[8].

Outro exame microbiológico utilizado para o diagnóstico da TB, considerado padrão-ouro para confirmação laboratorial da doença, é a cultura de escarro. Tal exame tem alta sensibilidade na detecção do Mycobacterium tuberculosis (MTB) e seu uso foi recomendado para pessoas que vivem com HIV/aids[9]. No entanto, a realização de tal exame requer recursos e habilidades técnicas qualificadas, além de maior tempo para a obtenção do resultado, o que retarda o diagnóstico e aumenta o risco de transmissão da doença[10,11].

Partindo dessa compreensão, muitas vezes o diagnóstico da TB em pessoas que vivem com HIV/aids se baseava unicamente na apresentação clínica, uma vez que não havia comprovação microbiológica da infecção[12]. Esse obstáculo levou à expectativa de desenvolvimento de novos meios diagnósticos para uso dos serviços de saúde, dentre os quais mereceram destaque os testes rápidos moleculares (TRM)[13], como o GeneXpert® MTB/RIF (GeneXpert), que consiste em um teste de amplificação de ácido nucleico baseado em reação em cadeia da polimerase (PCR), por meio do qual se detecta o MTB e sua resistência à rifampicina em uma amostra de escarro dentro de um período de duas horas[14].

Esse teste foi aprovado em 2010 pela OMS, que recomendou seu uso para o diagnóstico inicial da TB e dos casos suspeitos de tuberculose multidrogarresistente (TB-MDR) em amostras de escarro[15], e ampliou essa recomendação, em 2013, também para o diagnóstico de TB em amostras não respiratórias, ou seja, para a TB extrapulmonar[13]. Em função dessas recomendações, em 2014, foi disponibilizado um total de 3.269 aparelhos de GeneXpert aos setores públicos de 108 dos 145 países elegíveis para obtenção do equipamento[7].

Frente ao exposto, esta revisão tem o objetivo de identificar e sintetizar o conhecimento científico a respeito da efetividade do teste GeneXpert no diagnóstico da TB pulmonar em pessoas que vivem com HIV/aids.

MÉTODOS

Trata-se de uma revisão integrativa, a qual tem potencialidade de reunir informações sobre determinado tema, de modo a apresentar o estado da arte do objeto de estudo, direcionar definição de conceitos, identificar lacunas e rever teorias e análise metodológica, além de informar e auxiliar práticas e iniciativas em políticas relacionadas à questão[17].

Para realizar esta revisão, foram adotadas as seguintes etapas: elaboração da pergunta do estudo; levantamento bibliográfico e seleção de estudos primários; extração das informações dos estudos selecionados; avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos; síntese e discussão dos resultados encontrados. Dessa forma, a presente revisão foi norteada pela seguinte questão: Qual é a efetividade do teste GeneXpert no diagnóstico da TB pulmonar em pessoas que vivem com HIV/aids?

Tal questão permitiu a identificação de descritores, utilizando a estratégia PICO, proposta pela The Joanna Briggs Institute (2017)[18], apresentada no Quadro 1.

Quadro 1

Descritores que derivam da pergunta do estudo, segundo a estratégia PICO.

Acrônimo	Definição	Descritores (vocabulário controlado em negrito)
P	População	Pessoas que vivem com HIV/aids
I	Intervenção	Realização do teste GeneXpert® MTB/RIFa em amostras de escarro
C	Controle ou comparadorb	Comparação com outros testes diagnósticos
O	Desfecho (outcome)	Efetividade no diagnóstico da tuberculose pulmonar

a Não foi encontrado vocabulário controlado para o termo em questão, mas o termo e suas derivações foram utilizados na busca.

b Não foram utilizados como descritores na busca.

Os descritores em negrito citados no Quadro 1 fazem parte do vocabulário controlado consultado nos Descritores em Ciências da Saúde (DECS), por meio do qual também foi possível identificar os termos correspondentes nos idiomas espanhol e inglês. Para os termos em inglês, também foi consultado o Medical Subject Headings (MeSH). Por fim, também se buscou o vocabulário livre utilizado na escrita das publicações, por meio de buscas por sinônimos no DECS e no MeSH, bem como nas bases de dados selecionadas para o estudo.

O levantamento bibliográfico foi realizado em dezembro de 2019 utilizando o vocabulário encontrado (Quadro 2) e os operadores booleanos OR (entre as palavras de mesmo significado) e AND (entre os grupos de palavras de mesmo significado).

Quadro 2

Vocabulário utilizado na busca dos artigos para a realização da revisão integrativa sobre efetividade do teste GeneXpert® MTB/RIF no diagnóstico da tuberculose pulmonar em pessoas que vivem com HIV/aids.

Grupos de palavras	Vocabulário Controlado/vocabulário livre
G1	HIV OR Síndrome de Imunodeficiência Adquirida OR aids OR HIV OR Síndrome da Deficiência Imunológica Adquirida OR Síndrome de Deficiência Imunológica Adquirida OR Síndrome da Imunodeficiência Adquirida OR Vírus da Imunodeficiência Humana OR Vírus de Imunodeficiência Humana (Português) VHI OR “Acquired Immunodeficiency Syndrome” OR AIDS OR “Human Immunodeficiency Virus” OR “Immune Deficiency Syndrome” OR “Immuno Deficiency Syndrome” OR “Immuno-Deficiency Syndrome” OR “Immuno-Deficiency Syndromes” OR “Immunodeficiency Syndromes” OR “Immunologic Deficiency Syndrome” OR “Acquired Immunodeficiency”(Inglês) SIDA OR “Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida” OR “Síndrome de Deficiencia Inmunológica Adquirida” OR “Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida” OR VIH OR “Virus de Inmunodeficiencia Humana” OR “Virus de la Inmunodeficiencia Humana” OR “Virus del SIDA” (Espanhol)
G2	Tuberculose OR TB (Português) Tuberculosis OR TB(Inglês) Tuberculosis OR TB (Espanhol)
G3	GeneXpert OR “teste rápido molecular” OR TRM OR “teste molecular rápido” (Português) Xpert OR GeneXpert OR Cepheid OR “rapid molecular test” (Inglês) “prueba rápida molecular” OR PRM OR “prueba molecular rápida”(Espanhol)

CINAHL: Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature; ASP: Academic Search Premier; SocINDEX: bibliographic database for sociology research; Lilacs: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde; PubMed: Public/Medline ou Publisher Medlin; Scopus: SciVerse Scopus de propriedade da Elsevier; EMBASE: Excerpta Medica dataBASE.

O levantamento bibliográfico foi realizado em dezembro de 2019 nas seguintes bases de dados: Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), SciVerse Scopus (Scopus) de propriedade da Elsevier, Public/Medline ou Publisher Medlin (PubMed), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Academic Search Premier (ASP), Bibliographic Database for Sociology Research (SocINDEX) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs). Para a busca na Lilacs, utilizou-se o vocabulário nos três idiomas mencionados, e nas demais bases de dados, utilizou-se o vocabulário em inglês. É importante ressaltar que não foram utilizados limites de ano de publicação e nem de idioma no levantamento bibliográfico.

Tal busca resultou na identificação de 1.802 publicações, as quais foram exportadas para o aplicativo de revisão sistemática Rayyan QCRI da Qatar Computing Research Institute[19], o qual identificou e possibilitou a exclusão de 597 publicações duplicadas. Dois revisores independentes fizeram julgamento da elegibilidade das publicações remanescentes por meio da leitura dos seus títulos e resumos. Na leitura integral dos artigos elegíveis (60), os seguintes critérios nortearam a inclusão de 19 estudos nesta revisão: estudos primários; ter pessoas com coinfecção TB-HIV como população de estudo; abordar o diagnóstico da TB pulmonar; e estudos que respondessem à questão norteadora da revisão. Cabe destacar ainda que os estudos considerados nesta revisão utilizaram somente a tecnologia GeneXpert produzida pela empresa Cepheid. Foram excluídos artigos que estudavam custo-efetividade, resumos publicados em anais e artigos que não comparavam o teste GeneXpert com outros testes diagnósticos (Figura).

Figura

Fluxograma da seleção dos artigos incluídos na revisão integrativa sobre efetividade do teste GeneXpert® MTB/RIF no diagnóstico da TB em pessoas que vivem com HIV/aids.

Os dados dos artigos incluídos nesta revisão foram extraídos com a utilização de um instrumento específico baseado em Ursi (2005)[21], o qual também permitiu uma síntese narrativa de seus resultados. Por fim, a qualidade metodológica dos artigos foi avaliada por meio do “Checklist para Estudos de Acurácia de Testes Diagnósticos” proposto pela The Joanna Briggs Institute (JBI) (https://joannabriggs.org/critical-appraisal-tools), que contempla dez itens de avaliação com respostas dicotômicas (sim/não), de tal forma que o item era considerado bem avaliado quando recebia a resposta “sim”. Dois itens do checklist não eram aplicáveis aos estudos encontrados e foram desconsiderados durante a avaliação.

RESULTADOS

Dos 19 artigos incluídos nessa revisão, 18 (94,7%) foram publicados em língua inglesa[6,22] e um (5,3%) em língua espanhola[39], dos quais 15 (78,9%) são procedentes do Continente Africano[6,22,23,25], dois (10,5%), do Continente Americano[37,39], um (5,3%), do Continente Asiático[24] e um (5,3%) estudo multicêntrico[35]envolve países da África, América, Europa e Ásia.

Os artigos foram publicados nos anos de 2011 (21,1%)[6,23,25,30], 2012 (15,8%)[29,37,38], 2014 (15,8%)[26,32,36], 2015 (5,3%)[22], 2016 (5,3%)[33], 2017(15,8%)[24,28,34] e 2018 (21,1%)[27,31,35,39]. Em relação ao tempo de investigação, quatro (21,1%) estudos tiveram duração de até 6 meses[22], cinco (26,3%), de 6 meses até um ano[6,32,35,36,39], oito (42,1%), de um a dois anos[25,26,28,29,31,33,37,38] e dois (10,5%), de 2 a 3 anos[27,30].

A síntese dos principais resultados sobre a efetividade do teste GeneXpert encontrados nos artigos incluídos na presente revisão são apresentados no Quadro 3. Onze estudos[6,23,25] avaliaram a sensibilidade do teste, nove[6,23,25] avaliaram a especificidade e oito, o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN). Dos artigos incluídos no estudo, os exames de comparação utilizados para avaliar a efetividade do teste GeneXpert foram: 14 (73,6%) baciloscopia[6,23], quatro (21,1%) cultura em meio sólido Lowenstein-Jensen (LJ)[32,34,35,39], 13 (68,4%) cultura em meio líquido[6,22,23,25], um (5,3%) Light Cycler Mycobacterium Detection (LCTB)[6] e um (5,3%) MTBDRplus (Hain Lifescience)[6]. Três artigos[30,32,33] avaliaram a efetividade do teste segundo os resultados da contagem de linfócitos T CD4+ e um artigo[33] avaliou essa efetividade segundo o momento da coleta do escarro.

Quadro 3

Descrição dos artigos incluídos na revisão integrativa sobre efetividade do teste GeneXpert® MTB/RIF no diagnóstico da TB pulmonar em pessoas que vivem com HIV/aids.

Autores/Periódico/Ano/País	Delineamento do estudo	Objetivos	Total (n)	Instrumento de medida	Principais Resultados	Itens bem avaliados/ número de itens (Limitações)
Scott et al.6/ PLOS Medicine/ 2011/ Africa do Sul	Estudo prospectivo.	Avaliar o desempenho do teste Xpert MTB/RIF, do LightCycler Mycobacterium Detection (LCTB) e do MTBDRplus (Hain Lifescience) com a baciloscopia e a cultura líquida em uma amostra única de escarro.	311 indivíduos de uma população com alta prevalência de HIV.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço pelo método Ziehl-Neelsen, cultura MGIT, MDRTBplus e LCTB.	GeneXpert – sensibilidade entre pessoas que vivem com HIV 84% (IC95% 69–93), especificidade 96% (IC95% 89–99), VPP 92% (IC95% 79–98), VPN 92% (IC95% 84–97). Baciloscopia – sensibilidade 54% (IC95% 38–69), especificidade 100% (IC95% 95–100), VPP 100% (IC95% 85–100), VPN 80% (IC95% 70-87). MDRTBplus – sensibilidade 70% (IC95% 54–83), especificidade 96% (IC95% 89–99), VPP 91% (IC95% 76–98), VPN 85% (IC95% 76–92). LCTB – sensibilidade 70% (IC95% 54–83), especificidade 98% (IC95% 93–100), VPP 97% (IC95% 83–100), VPN 86% (IC95% 77–92).	6/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert; - o estudo teve 22,6% de perda amostral.
Dagnra et al.22/ New Microbes and New Infections/ 2015/Togo	Não citou.	Determinar a prevalência de MDR entre pacientes HIV positivos e negativos previamente tratados e avaliar o desempenho do GeneXpert MTB/RIF na detecção de casos de MDR.	42 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF, cultura BACTEC MGIT 960 e microscopia com coloração Ziehl-Neelsen.	Apenas 31 (73,8%) dos 42 casos avaliados consentiram em fazer o teste de HIV. Desses, 07 (22,6%) eram HIV positivos. Todos os casos de coinfecção foram diagnosticados pelo GeneXpert e dois testaram positivo para resistência a rifampicina. Houve excelente concordância entre o teste de sensibilidade e o GeneXpert nas duas pessoas com MDR-TB.	6/8 (2 N/A) - processo de amostragem não elucidado e tamanho amostral reduzido, principalmente quanto ao número de pessoas com coinfecção; - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do GeneXpert.
Rachow et al.23/ PLOS ONE/ 2011/ Tanzânia	Estudo de validação clínica.	Comparar os resultados do GeneXpert à microscopia e à cultura nas amostras de escarro de pessoas com suspeitas de TB e infectadas ou não com HIV.	292 pacientes, e 876 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia com coloração Ziehl-Neelsen e cultura em métodos LJ e BACTEC MGIT 960.	De 77 indivíduos em tratamento empírico para TB (baciloscopia e cultura negativa), 07 apresentaram positividade para o teste GeneXpert. Tais pessoas viviam com HIV. Sensibilidade do teste GeneXpert em pessoas que vivem com HIV: 82,0% (IC95% 68,6–91,4), da baciloscopia: 52,0% (IC95% 37,4–66,3) e da cultura (LJ): 68,0% (IC95% 53,3–80,5) e (MGIT): 76,0% (IC95% 61,8–86,9). Sensibilidade de ambas baciloscopia e cultura (LJ): 78,0% (IC95% 64,0–88,5). Especificidade para o teste GeneXpert foi de 98,0% (IC95% 89,4–100). Em relação aos outros testes, a especificidade foi de 100% (IC95% 92,9–100).	8/8 (2 N/A).
Sumangala et al.24/ Journal of International Medicine & Dentistry/ 2017/ Índia	Estudo transversal.	Avaliar a eficácia do Ensaio GeneXpert MTB/RIF no diagnóstico precoce de tuberculose em pessoas que vivem com HIV.	433 indivíduos e amostras de escarros.	GeneXpert MTB/RIF e microscopia fluorescente.	Das 433 amostras de escarro, 36 (8,3%) foram positivas para o GeneXpert e 28 (6,4%) amostras foram positivas para a microscopia fluorescente. Cinco casos de resistência à rifampicina foram detectados pelo GeneXpert.	5/8 (2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (baciloscopia de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert e vice-versa; - utilizou a baciloscopia de escarro como método diagnóstico de referência, a qual apresenta limitações para classificar corretamente um caso da doença.
Lawn1et al.25/ PLOS Medicine/ 2011/ África do Sul	Estudo prospectivo.	Avaliar a precisão diagnóstica do teste GeneXpert MTB/RIF no diagnóstico da TB em pacientes com imunodeficiência avançada e sem terem iniciado a TARV.	445 indivíduos e 839 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia, cultura líquida por BACTEC MGIT 960.	Dos 445 sujeitos participantes do estudo, 81 obtiveram resultado positivo para a cultura. GeneXpert – Sensibilidade 73,3% (IC95% 61,9–82,9); especificidade 99,2% (IC95% 97,7–99,8); VPP 94,8% (IC95% 85,6–98,9); VPN 94,8% (IC95% 92,1–96,8). O GeneXpert teve uma baixa taxa de falsos positivos e detectou todos os casos de TB positivos para ambos exames de baciloscopia e cultura. Baciloscopia – Sensibilidade 28,0% (IC95% 18,2–39,6); especificidade 100,0% (IC95% 98,9–100,0); VPP 100% (IC95% 83,9–100); VPN 87,3% (IC95% 83,7–90,3). O GeneXpert detectou 43,4% dos casos negativos à baciloscopia e positivos para a cultura em uma única amostra de escarro e 62,3% quando duas amostras de escarro foram analisadas. O teste identificou corretamente a resistência à rifampicina em quatro pacientes que tinham TB-MDR e apresentou três resultados falso positivos de resistência à droga.	8/8 (2N/A).
Balcha et al.26/ PLOS ONE / 2014/ Etiópia	Não citou.	Avaliar a prevalência de TB, o rendimento diagnóstico do GeneXpert MTB/RIF em comparação com a baciloscopia e a cultura e o impacto dos resultados do GeneXpert no tratamento clínico de adultos que vivem com HIV elegíveis para TARV.	812 indivíduos e 1.514 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia com coloração Ziehl-Neelsen de esfregaço e cultura líquida.	Dos 137 pacientes com TB confirmados bacteriologicamente, 123 (89,8%) eram positivos para a cultura e 13 (10,2%) eram negativos. O teste GeneXpert foi positivo para 94 indivíduos, que também detectou 2 casos de resistência à rifampicina. A baciloscopia foi positiva para 31 pacientes. Em relação à microscopia de esfregaço, o GeneXpert aumentou a detecção de casos de TB em 47,4% (64 casos). Além disso, o GeneXpert detectou 14 (10,2%) casos de TB com cultura negativa ou contaminada. Entre 94 pacientes com amostras de escarro positivas para o GeneXpert, 30 (32%) eram positivas para baciloscopia. Para os 122 casos positivos para a cultura, 28 (23%) eram positivos para baciloscopia. Dos 104 casos de baciloscopia negativa, 54 (52%) foram positivos usando ambos GeneXpert e cultura, e 40 (38%) foram positivos usando apenas cultura. Todos os pacientes com baciloscopia positiva foram positivos para GeneXpert ou cultura. Além disso, 81 [66,4% (IC95% 57,2–74,6)] casos de TB positivos para a cultura foram positivos para o GeneXpert. GeneXpert – sensibilidade 96,4% (IC95% 79,7–99,9) e 57,4% (IC95% 46,8–67,5) entre casos de baciloscopia positiva e negativa, respectivamente; especificidade 98,4% (IC95% 97,0–99,2); VPP 88,0% (IC95% 79,2–93,6) e VPN 94,2% (IC95% 92,1–95,8). Baciloscopia – sensibilidade 23% (IC95% 16,0–31,7).	8/8 (2N/A).
Griesel et al.27/ Clinical Infectious Diseases/ 2018/ Africa do Sul	Estudo coorte prospectivo.	Desenvolver uma regra de previsão clínica para o diagnóstico da tuberculose e determinar a utilidade diagnóstica do ensaio GeneXpert MTB/RIF em pacientes infectados por HIV gravemente doentes.	484 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, Cultura BACTEC MGIT 960 e microscopia de esfregaço por fluorescência.	Quanto à cultura de escarro, 53% (255/484) apresentaram resultado positivo. Dentre os participantes, 56 (11,6%) realizaram tratamento empírico com baciloscopia e GeneXpert negativos, dos quais 22 (43,1%) tinham resultado positivo para a cultura. GeneXpert – sensibilidade 86,3% (IC95% 81,5–90,3); especificidade 96,1% (IC95% 92,6–98,2); VPP 96,1% (IC95% 92,7–98,2); VPN 86,2% (IC95% 81,4–90,2); RVP 21,9 (IC95% 11,5–41,6); RVN 0,14 (IC95% 0,11–0,19). Baciloscopia – sensibilidade 57,0% (IC95% 50,7–63,2); especificidade 98,7% (IC95% 96,2–97,7); VPP 98.0% (IC95% 94.2–99.6); VPN 67.2% (IC95% 61.9–72.2); RVP 43,3 (IC95% 14,0–134,0); RVN 0,44 (IC95% 0,38–0,50).	7/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert.
Akanbi et al.28/ BMC Pulmonary Medicine/ 2017/Nigéria	Estudo coorte prospectivo.	Avaliar o impacto do GeneXpert MTB/RIF no diagnóstico, tempo de tratamento e resultado do tratamento entre pacientes com TB associada ao HIV na Nigéria.	310 indivíduos e 620 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF e microscopia de esfregaço.	A TB foi diagnosticada em 76 (24,5%) pacientes, dos quais 63 (82,9%) tiveram confirmação bacteriológica, 56 (73,7%) tiveram resultado positivo para o GeneXpert e 57 (75%) para baciloscopia. Na análise de concordância, 50 pacientes (65,8%) apresentaram resultado positivo para ambos exames, 6 (7,9%) eram positivos para o GeneXpert e negativos para a baciloscopia, 7 (9,2) negativos para o GeneXpert e positivos para a baciloscopia e 13 (17,1%) eram negativos para ambos exames.	5/8(N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (baciloscopia de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert e vice-versa; - utilizou a baciloscopia de escarro como método diagnóstico de comparação, a qual pode não classificar corretamente um caso da doença.
O’Grady et al.29/ Clinical Infectious Diseases/ 2012/ Zambia	Estudo descritivo, prospectivo.	Avaliar o desempenho do ensaio GeneXpert MTB/RIF para a detecção de tuberculose pulmonar e TB-MDR em pacientes adultos infectados pelo HIV e não infectados pelo HIV.	643 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço, cultura BACTEC MGIT 960 e teste de sensibilidade a drogas MGIT.	GeneXpert em HIV positivos – sensibilidade 88,2% (IC95% 81,9–92,6); especificidade 95,1% (IC95% 91,5–97,3); VPP 92,2% (IC95% 86,5–95,7); VPN 92,5% (IC95% 88,4–95,3); sensibilidade quando a baciloscopia deu positiva: 96,5% (IC95% 89,3–99,1); sensibilidade quando a baciloscopia deu negativa: 78,9% (IC95% 67,8–87,1). GeneXpert em HIV negativos – sensibilidade 74,3% (IC95% 56,4–87,0); especificidade 96,3% (IC95% 91,7–98,5); VPP 81,3% (IC95% 63,0–92,1); VPN 94,5% (IC95% 89,5–97,3).	6/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert; - houve a exclusão de pacientes com amostras contaminadas e insuficientes e pacientes com cultura negativa em tratamento (o que representa uma perda de 33,4% dos casos elegíveis).
Theron et al.30/ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine/ 2011/ Africa do Sul	Não citou.	Validar o desempenho do teste GeneXpert MTB/RIF, usando um único cartucho e avaliar o impacto de alguns fatores no desempenho do teste.	480 amostras de escarro realizadas em uma população de alta prevalência de HIV.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de fluorescência e cultura BACTEC MGIT 960.	GeneXpert em pessoas com coinfecção – sensibilidade 69,6% (IC95% 55,2–80,1); sensibilidade em pessoas com baciloscopia negativa 47,3% (IC95% 29,2–67); especificidade 91,7% (IC95% 83,8–95,9); VPN 84,6% (IC95% 75,9–90,6); VPP 82,1% (IC95% 67,3–91). GeneXpert em pessoas não coinfectadas – sensibilidade 82,9% (IC95% 73,4–89,6); especificidade 95,6 (IC95% 91,8–97,7); VPN 93,3% (IC95% 89,1–96,0); VPP 88,3 (IC95% 79,3–93,4). Baciloscopia em pessoas com coinfecção – sensibilidade 50% (IC95% 36,1–63,9); especificidade 98,9% (IC95% 94,6–99,8). Em pacientes com HIV e contagem de CD4 < 200células/ml, a combinação da baciloscopia com o GeneXpert apresentou uma sensibilidade de 69,6% (IC95% 49,3–84,4) e a microscopia isolada de 39,1% (IC95% 22,2–59,2).	7/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento do resultado do Xpert.
Mbu et al.31/ PLOS ONE/ 2018/ Camarões	Não citou.	Avaliar a carga de TB entre as pessoas recém-diagnosticadas com HIV e comparar o desempenho do algoritmo de rastreamento clínico recomendado pela OMS e dos métodos de diagnóstico de TB nessa população.	940 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia por fluorescência e cultura em meio LJ e BACTEC MGIT 960.	Nas 131 amostras com resultado positivo para cultura, foi realizado retrospectivamente o teste GeneXpert em 108 (82%) delas. GeneXpert – sensibilidade 68% (IC95% 58–76); sensibilidade em pessoas com baciloscopia positiva 97%; sensibilidade em pessoas com baciloscopia negativa 51%. Baciloscopia – sensibilidade da baciloscopia direta 24% (IC95% 18–32); sensibilidade da baciloscopia concentrada 35% (IC95% 28–44). Cultura: sensibilidade – sólida 81% (IC95% 73–87); líquida 98% (IC95% 94–99).	6/8(2N/A) - os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos antes do conhecimento dos resultados do Xpert; - o teste GeneXpert só foi realizado em amostras positivas para cultura, resultando em um perda amostral significativa.
Ssengooba et al.32/ PLOS ONE/ 2014/ Uganda	Estudo prospectivo.	Comparar o ganho diagnóstico de várias estratégias complementares do GeneXpert com o de uma estratégia de substituição do Xpert para o diagnóstico da TB pulmonar entre adultos que vivem com HIV.	424 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço e cultura em meio sólido e líquido (MGIT e LJ).	123 (29,0%) participantes tiveram resultado positivo para cultura MGIT. Resistência à rifampicina – 04 positivas para GeneXpert e MGIT. GeneXpert – sensibilidade 76,4% (IC95% 67,9–83,6); sensibilidade entre os participantes com CD4 > 200 células/mm3 91,7% (IC95% 73,0–98,9%); sensibilidade entre os participantes com CD4 ≤ 200 células/mm3 73,2% (IC 63,2–81,7%). Quase não houve diferença na sensibilidade do teste entre os participantes com CD4 de 50 a 200 células/mm3 e participantes com CD4 < 50células/mm3 (68,9% vs 76,9%, p = 0,491). Cultura LJ – sensibilidade 81,3% (IC95% 73,2–87,7). Ziehl Neelsen – sensibilidade 31,7% (IC 23,6–40,7). Microscopia por fluorescência direta- sensibilidade 35,0% (IC95% 26,5–44,0). Microscopia fluorescente concentrada – sensibilidade 43,9% (IC95% 34,9–53,1).	6/8(2N/A) - amostragem não foi consecutiva nem aleatória (usou dados secundários); - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert.
Cavanaugh et al.33/ PLOS ONE/ 2016/ Quenia	Não citou.	Caracterizar o valor de vários testes de diagnósticos, incluindo o rendimento incremental do GeneXpert MTB/RIF e a cultura sobre a baciloscopia no escarro.	778 pessoas que vivem com HIV.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço por Ziehl-Neelsen direto, microscopia de fluorescência concentrada, e cultura MGIT 960.	88 (11,3%) casos de TB foram confirmados. GeneXpert – detectou 43 casos (rendimento incremental = 24,4%). Nas amostras pontuais, identificou 48/84 casos (57,0%) enquanto o de amostras matinais identificou 50/76 (66,0%) casos. Dois testes GeneXpert detectaram 22/24 (92,0%) casos de TB com CD4 < 100células/μL e 30/45 (67,0%) dos casos com contagens de CD4 ≥ 100células/μl. O GeneXpert identificou 45 (28,0%; IC95% 16,6–39,3) pacientes com esfregaço negativo; identificou seis pacientes que não foram identificados por cultura. Microscopia – detectou 25 (33,6%) casos nas 76 amostras de escarro matinal, 24 (31,5%; IC95% 23,4–39,6) foram identificados por microscopia ZN e 29 (6,5% IC95% 2,8–10,2) por FD. Cultura líquida – identificou 10 (13,0%; IC95% 6,4–19,7) casos adicionais que não foram identificados por microscopia ou GeneXpert. No total, a cultura líquida e o GeneXpert realizados em uma única amostra matinal identificaram 60 (79,0%; IC95% 72,4–85) casos de TB pulmonar.	7/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert.
Mollel et al.34/ Tanzania Journal of Health Research/ 2017/ Tanzania	Estudo transversal.	Avaliar o desempenho do GeneXpert MTB/RIF no diagnóstico da TB em pacientes com coinfecção TB/HIV.	69 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia e a cultura em método LJ.	O GeneXpert resultou em 09 resultados positivos para TB e 60 resultados negativos. Sensibilidade – 100% (IC95% 66,4–100); especificidade – 100% (IC95% 94–100); VPP 79,2% (IC95% 39–91,5); VPN 98,9% (IC95% 95–99,6). Microscopia – 05 positivos, 01 falso positivo, 59 negativos e 04 falso negativos. Sensibilidade – 55,6% (IC95% 21,4–86,3); especificidade – 98,3% (IC95% 91–100); VPP 75,6% (IC95% 28,9–95,9). VPN 96,0% (IC95% 92,0–98,0).	7/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert.
Dorman et al.35/ The Lancet Infectious Diseases/ 2018/ África do Sul, Uganda, Quênia, Índia, China, Geórgia, Bielorrússia e Brasil	Estudo prospectivo.	Comparar a acurácia diagnóstica do teste Xpert MTB/RIF Ultra com a do GeneXpert MTB/RIF para detecção de tuberculose com esfregaço negativo e resistência à rifampicina.	1.753 indivíduos adultos com sintomas de tuberculose pulmonar.	Xpert MTB/RIF Ultra, microscopia de esfregaço usando Ziehl-Neelsen e cultura MGIT BACTEC 960 e LJ.	As sensibilidades do Xpert Ultra e Xpert foram de 90% (IC95% 83–95) e 77% (IC95% 68–84), respectivamente, para os 115 participantes HIV positivos com escarro positivo para a cultura. As especificidades do Xpert Ultra e do Xpert para detecção foram respectivamente 96% e 98% em geral e 93% e 98% para pacientes com história prévia de tuberculose.	6/8(2N/A) - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert; - o estudo teve 26,0% de perda amostral.
Auld et al.36/ Public Health Action/ 2014/ Camboja	Não citou.	Descrever a implementação e utilização do teste GeneXpert MTB/RIF no diagnóstico da tuberculose entre pessoas que vivem com HIV/aids.	497 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço e cultura.	Das 497 pessoas que viviam com HIV, 357 (72%) foram testadas com baciloscopia e 250 (50%) com Xpert; das quais 25 (10%) resultaram positivas para TB e nenhuma resistente à rifampicina. Apenas 22/357 (4%) realizaram cultura de escarro, sendo 04 (18%) positivas para M. tuberculosis e 06 (27%) para micobactérias não tuberculosas (MNT).	4/8(2N/A) - amostragem não foi consecutiva nem aleatória (usou dados secundários); - não é possível saber se os resultados dos testes de referência (baciloscopia ou cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert e vice-versa; - em alguns casos, utilizou-se a baciloscopia de escarro como método diagnóstico de comparação, a qual pode não classificar corretamente um caso da doença; - o teste padrão de referência não foi o mesmo para todos os participantes.
Balcells et al.37/ The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease / 2012/ Chile	Estudo transversal.	Avaliar a precisão diagnóstica do ensaio GeneXpert MTB/RIF na detecção da TB pulmonar em pacientes que vivem com HIV nos cuidados clínicos em comparação com a microscopia tradicional de esfregaço rápido e cultura.	160 indivíduos.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de esfregaço e culturas em meio LJ e MGIT BACTEC 960.	GeneXpert – sensibilidade 91,7% (IC95% 64,6–98,5); especificidade 99,3% (IC95% 96,3–99,9). VPP 91,7% (IC95% 64,6–98,5); VPN 99,3% (IC95% 96,3–99,9). Entre os 12 casos de TB com cultura confirmada, dois casos de resistência à rifampicina foram detectados pelo Xpert MTB/RIF (16,6%). Microscopia – sensibilidade 66,7% (IC95% 39,1–86,2); especificidade 98,6% (IC95% 95,2–99,6); VPP 80% (IC95% 49–94,3); VPN 97,3% (IC95% 93,3–99,3).	8/8(2N/A).
Lawn et al.38/ Clinical Infectious Diseases/ 2012/ Africa doSul	Não citou.	Relatar as características dos pacientes que vivem com HIV/aids com diagnóstico clínico de TB e resultado negativo para o GeneXpert MTB/RIF e relatar o status Xpert para subsequentes resultados pragmáticos e clínicos.	602 amostras de escarro.	GeneXpert MTB/RIF, microscopia de fluorescência e cultura líquida.	O M. tuberculosis foi cultivado em 01 amostra de 89 pacientes, o que representou uma prevalência de 17,0% (IC95% 13,9–20,5) de TB. Desses, 24 (27,0%) casos foram positivos para baciloscopia e 52 (58,4%) para o GeneXpert. Quando colhidas 02 amostras, a positividade para o GeneXpert foi de 64 (71,9%).	8/8(2N/A).
Cuervo et al.39/ Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica/ 2018/Cuba	Estudo retrospectivo.	Reafirmar o impacto-benefício do uso do GeneXpert MTB/RIF para o diagnóstico de tuberculose em pessoas que vivem com HIV/aids com suspeita de TB pulmonar.	152 amostras de escarros.	GeneXpert MTB/RIF, baciloscopia em meio Ziehl-Neelsen e cultura por LJ.	Das 152 amostras, o GeneXpert detectou 39 (25,65%) positivas de Mycobacterium Tuberculosis, sendo 36 (23,68%) não resistentes a rifampicina, 03 (2,00%) resistentes a rifampicina. A porcentagem de positividade da baciloscopia foi de 11,8% e da cultura por LJ foi de 21,7%. Ao compará-los, observa-se que a sensibilidade, especificidade e concordância deram acima de 90%, não obtendo diferenças estatisticamente significativo entre eles.	5/8(2N/A) - estudo é retrospectivo (possivelmente utilizou dados secundários); - informações sobre perdas e exclusões de pessoas da amostra não foram reveladas; - não é possível saber se os resultados do teste de referência (cultura de escarro) foram obtidos sem o conhecimento dos resultados do Xpert.

HIV: vírus da imunodeficiência humana; IC95%: intervalo de confiança de 95%; LJ: Löwenstein Jensen; MDR: multi-droga resistente; N/A: não se aplica; OMS: Organização Mundial da Saúde; RVP: razão de verossimilhança positivo; RVN: razão de verossimilhança negativo; TARV: terapia antirretroviral; TB: tuberculose; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo.

Quanto à qualidade metodológica dos estudos, cinco estudos[23,25,26,37,38]contemplaram todos os itens considerados pela The Joanna Briggs Institute como indispensáveis a um bom estudo de avaliação da acurácia de testes diagnósticos. Apenas um (5,3%)[27] artigo apresentou cálculo amostral.

DISCUSSÃO

A epidemia e a expansão da infecção pelo HIV impactaram na incidência de TB[40], cuja detecção precoce seguida de tratamento oportuno representam a chave para seu controle, de forma que o diagnóstico laboratorial representa um desafio para os serviços de saúde[39]. A população que vive com coinfecção por TB/HIV possui algumas características limitantes ao uso das ferramentas diagnósticas, uma vez que pode apresentar com mais facilidade esfregaço negativo, imunossupressão avançada que propicia atraso no diagnóstico e manifestação subclínica de sinais e sintomas característicos da TB[41].

Em regiões endêmicas de TB/HIV que dispõem de escassos recursos, a microscopia de escarro geralmente é o único método disponível para o diagnóstico[4,32,34,42]. A utilização de apenas esta técnica para triagem de TB na população coinfectada com HIV restringe o seu potencial diagnóstico, uma vez que são necessários aproximadamente 10.000 organismos por mililitro no escarro para a execução do exame, quantidade incomum entre a população que vive com HIV[34].

O teste GeneXpert é um método sensível, específico[43], simples e inovador cujo objetivo, desde sua implantação, é detectar a presença de M. tuberculosis e a resistência à rifampicina em até 2 horas[6,22]. O método possui uma capacidade de triagem aumentada[43], além de requerer concentrações mínimas bacilares nas amostras para a realização do exame[32].

Em função dessas particularidades, questiona-se a relevância da baciloscopia para o diagnóstico da TB onde o GeneXpert está disponível, embora evidências encontradas mostrem que o uso concomitante de ambos os testes pode resultar em aumento da identificação de casos não detectados tanto por um exame quanto por outro[28,30], principalmente em pessoas com contagem de linfócito T CD4+ < 200células/µl[30].

Outros estudos não abordam a realização concomitante de ambos os exames, mas apontam que a utilização do GeneXpert aumentou substancialmente a detecção de casos de TB entre a população coinfectada com HIV[24,26,33,38,42], sendo ela acentuada em amostras de escarro matinais e entre pessoas com menor contagem de linfócito T CD4+[33].

A recomendação da OMS para o uso do GeneXpert ao invés da baciloscopia como teste inicial de escolha em indivíduos que vivem com HIV susceptíveis à TB[6], corrobora com os achados dos estudos que mostraram que a sensibilidade do GeneXpert no diagnóstico da TB nas pessoas que vivem com HIV variou de 68%[31] a 100%[34] (média 81,1%), sendo maior que a sensibilidade da baciloscopia[6,23,25], que variou de 23,0%[26] a 66,7%[37] (média 43,3%). Diante do exposto, a implementação do GeneXpert, um teste rápido e preciso em diferentes contextos clínicos, levou ao aumento significativo no diagnóstico da TB pulmonar, tanto quando usado como um teste de primeira escolha, quanto como complementar[45].

É importante destacar que a sensibilidade é calculada tendo como referência a cultura de escarro, que é o exame considerado padrão-ouro para o diagnóstico da TB. Mesmo que esse exame seja referência, alguns estudos o comparam com o GeneXpert, apontando menor sensibilidade deste em relação à cultura pelos métodos LJ e BACTEC MGIT 960[31], enquanto outro estudo aponta maior sensibilidade[23] e outro, desempenho igual em relação ao método LJ[32]. Dois estudos trouxeram outros métodos diagnósticos que foram também comparados ao GeneXpert: um indicou sensibilidade semelhante dele e do teste LCTB[6], e outro indicou sensibilidade menor quando comparado ao Xpert Ultra[35]. Dessa forma, cabe destacar a importância do uso do GeneXpert como teste de escolha para o diagnóstico da TB pulmonar em adultos que vivem com HIV, uma vez que apresenta efetividade semelhante e superior em relação à cultura e até mesmo a outros métodos moleculares, como o LCTB. No entanto, cabe destacar a importância de aprofundar os estudos em relação à comparação do exame com a cultura, visto que existem divergências em relação aos resultados sobre tal efetividade. Também merece cautela a indicação do Xpert Ultra como um método de escolha em substituição a todos os testes disponíveis, inclusive ao GeneXpert, uma vez que nesta revisão encontrou-se apenas um estudo que fez a comparação entre os dois testes[46].

Ainda cabe destacar que a sensibilidade do teste GeneXpert nas pessoas que vivem com HIV foi maior do que nas pessoas HIV negativas[29], contrapondo-se a outro estudo que afirmou que a sensibilidade nas pessoas com HIV foi menor[30]. A sensibilidade aumentada do teste em pacientes que vivem com HIV agrega vantagens importantes a seu uso nos serviços de saúde, como o aumento da taxa de detecção da TB microbiologicamente confirmada e a potencialidade de se instituir um tratamento rápido, com objetivo de reduzir a transmissão da TB[47]. Algumas características individuais, como apresentar baciloscopia negativa[26,29-31] e contagem de linfócito T CD4+ ≤ 200 células/µl[32], foram citadas como elementos que reduzem a sensibilidade do teste GeneXpert. Embora esses resultados sejam controversos em relação ao estudo de Cavanaugh et al. (2016)[33], que mostra aumento da sensibilidade do teste em pessoas com contagem menor de linfócitos T CD4+, outro estudo mostra que o desempenho do GeneXpert em pessoas que vivem com HIV com imunossupressão avançada possui certas limitações[32] que podem ser causadas pela menor concentração de micobactérias no escarro e pela apresentação oculta ou subclínica da doença[30].

A especificidade do GeneXpert variou de 91,7%[30] a 100%[34] (média 95,6%), sendo que na comparação com a baciloscopia, alguns estudos revelam que ambos os exames apresentaram desempenho semelhante em relação ao aspecto mencionado[6,23,27,34,37], e outros que o GeneXpert possui menor especificidade[25,30]. Em relação a outros exames diagnósticos, o estudo cita que a especificidade do teste GeneXpert é semelhante à da cultura[23] e do LCTB[6]. A especificidade do teste em pessoas que vivem com HIV também foi semelhante em relação às pessoas não infectadas pelo vírus[29]. Frente ao exposto, verifica-se que a especificidade do teste GeneXpert é comparável aos demais testes diagnósticos.

O VPP, entendido como a probabilidade de se ter a doença quando o teste é positivo, variou de 79,2% a 96,1% (média 91%) para o GeneXpert em pessoas que vivem com HIV, sendo considerado semelhante à baciloscopia[6,25,27,34,37] e ao LCTB[6], bem como quando o teste é realizado em pessoas que não vivem com o vírus[30], embora um dos estudos tenha apontado que o VPP foi menor nessas pessoas[29]. Já o VPN, entendido como a probabilidade de não se ter a doença quando o teste for negativo, variou de 84,6% a 99,3% (média 92,6%) para o GeneXpert em pessoas vivendo com HIV, sendo considerado semelhante[34,37] ou maior[6,25,27] em relação à baciloscopia e semelhante ao LCTB[6] e em pessoas que não vivem com o vírus[29], embora um dos estudos tenha apontado que o VPN é maior nessas pessoas[30]. Dessa forma, assim como na avaliação da especificidade, os resultados da efetividade do teste GeneXpert quanto ao VPP e ao VPN mostraram evidências de serem semelhantes aos demais testes de comparação.

Um estudo também apresentou a razão de verossimilhança do teste para o diagnóstico da TB em pessoas com coinfecção, a qual é calculada dividindo a probabilidade do resultado positivo (verossimilhança positiva) ou negativo (verossimilhança negativa) nas pessoas com a doença pela probabilidade do mesmo resultado nas pessoas sem a doença[49]. Em relação à razão de verossimilhança positiva, verificou-se não haver diferença entre o GeneXpert e a baciloscopia[27]. No entanto, a razão de verossimilhança negativa do GeneXpert apresentou-se menor e próxima a “zero”[27], indicando ser melhor do que a baciloscopia.

A efetividade do teste na identificação de casos resistentes à rifampicina necessita ser melhor estudada, uma vez que um estudo[25] mostrou que de sete casos identificados, três eram falso positivos; bem como pelo fato de outros estudos[6,22,24,32,37] terem população muito reduzida de casos resistentes, limitando as conclusões de que o teste possui efetividade semelhante aos testes de sensibilidade[22,24,32,37] e, inclusive, ao MDRTBplus[6]. Dessa forma, diagnosticar a resistência à rifampicina ainda permanece como um desafio para os serviços de saúde, pois possibilitaria a redução do tempo médio de detecção de casos resistentes a até dois dias[32], o que seria um desempenho admirável quando comparado aos quase 40 dias do teste de sensibilidade/cultura convencional[25]. O diagnóstico imediato desses casos permitiria a redução substancial dos riscos de transmissão nosocomial do bacilo resistente e o seu tratamento específico e precoce, o que resultaria na redução das formas graves da TB, bem como na melhora no prognóstico dos indivíduos e na diminuição das perdas de seguimento clínico[25,39].

Frente à efetividade do teste GeneXpert no diagnóstico da TB entre os indivíduos que vivem com HIV, torna-se indispensável sua expansão especialmente nos países com alta carga de coinfecção, uma vez que esse teste traria ganhos à detecção de casos ao substituir ou complementar o teste de baciloscopia e tornaria oportuno o tempo de tratamento[28]em relação à cultura, a qual possui limitações de custo e exigência técnica[32,33]. Cabe aqui destacar ainda que a precisão diagnóstica do GeneXpert, baseado em uma sensibilidade de 85% e uma especificidade de 97%, alcançaria um potencial de salvar mais de 400.000 vidas por ano[34], mesmo que alguns casos realizem tratamento empírico, o qual seria diminuído em locais com a implementação do teste[27,38].

Quanto à qualidade metodológica dos estudos, cinco estudos comtemplaram todos os itens considerados pela The Joanna Briggs Institute como indispensáveis a um bom estudo de avaliação da acurácia de testes diagnósticos[23,25,26,37,38]. Das limitações metodológicas encontradas nos estudos, ressaltam-se o tamanho amostral reduzido[22]; as perdas amostrais acima de 20%[6,29,35]; a falta de esclarecimento quanto ao processo amostral[39] e ao processo de amostragem[22]; o uso de dados secundários[32,36,39]; a dúvida quanto a realização[6,22,27] ou não realização[31] de estudos cegos em relação aos resultados dos testes realizados; e a utilização de testes de referência diferentes para os participantes do estudo[36] ou a utilização da baciloscopia como teste de referência[24,28,36]. Além disso, identifica-se um possível viés de seleção da população de um estudo, em que o teste GeneXpert só foi realizado em amostras positivas para a cultura[31].

Entretanto, apesar de o teste ter maior custo do que a microscopia, os benefícios do tempo de diagnóstico e da indicação da resistência medicamentosa mostraram-se superiores por trazerem maiores sensibilidade e especificidade. Além disso, o teste estabelece o diagnóstico em uma proporção significativa de pacientes com esfregaço negativo e apresenta um valor de exclusão consolidado para TB-MDR[30,45]. Partindo dessa realidade, o GeneXpert pode ser utilizado como método de diagnóstico de primeira linha[24].

Como limitações, esta revisão pode não ter incluído estudos relevantes que não foram indexados nas bases de dados pesquisadas, nem ter incluído a literatura cinzenta que poderia viabilizar a identificação de abordagem de outros tópicos/pontos relevantes sobre a temática.

Por meio deste estudo, é possível concluir que locais com alta incidência de HIV poderiam se beneficiar da implantação do teste GeneXpert, uma vez que sua efetividade no diagnóstico da TB pulmonar nessa população é expressiva quando comparada à da baciloscopia, teste que foi por muito tempo amplamente utilizado para a detecção dos casos. Quando comparado a outros exames, houve controvérsia em relação à efetividade do GeneXpert e dos diferentes tipos de cultura, efetividade semelhante à do LCTB e menor que a do Xpert Ultra. Além do aumento da detecção de casos de TB pulmonar entre as pessoas que vivem com HIV, o teste GeneXpert pode proporcionar benefícios como resultados mais rápidos do que os obtidos pela cultura (método mais sensível para confirmação da TB), culminando em detecção e tratamento oportunos, o que torna o GeneXpert uma ferramenta na luta contra a TB. Juntamente com a inovação do uso do GeneXpert, torna-se necessário o apoio e o fortalecimento dos serviços de saúde na aplicabilidade dessa técnica para o alcance das metas do desenvolvimento sustentável e da Estratégia End TB.