Covid-19 vaccines and thromboembolic complications.

The current global pandemic caused by the novel coronavirus disease (Covid-19), which began in the city of Wuhan, in China, caused by a strain of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), infected around 18.77 million Brazilians, with approximately 525,500 deaths, according to data from the Ministry of Health, by July 2021.

With regard to its wide clinical spectrum, which varies from an asymptomatic form to severe acute respiratory syndrome (SARS), what has attracted the attention of angiologists and vascular surgeons are symptoms related to inflammation of the vascular system and hypercoagulability, leading to manifestations such as small vessel vasculitis and micro and macrovascular thrombosis of arteries and/or veins.1 A recent meta-analysis of 102 studies involving 64,503 patients infected by the SARS-CoV-2 virus reported that the frequency of venous thromboembolism (VTE) related to Covid-19 was 14.7% (95% confidence interval [95%CI]: 12.1% to 17.6%) and the frequency of arterial thromboembolism (ATE) was 4.0% (95%CI: 2.0% to 6.5%).2

The Covid-19 vaccines licensed for emergency use in Brazil in January 2021 demonstrated satisfactory safety and efficacy in clinical trials, and, despite the rapidity with which they were developed, all of them obligatorily followed rigid protocols and their data were evaluated by independent specialists and by Brazil’s National Agency for Sanitary Vigilance (Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA). Vaccination eliminates or drastically reduces the risk of sickness or of severe forms of the disease.

The Covid-19 vaccines used in Brazil have the following efficacy rates:

Fiocruz/Oxford University/AstraZeneca®: efficacy for moderate and severe cases (Brazil, United Kingdom, and South Africa): 70.42%;

Instituto Butantan/Sinovac (CoronaVac®): efficacy for moderate and severe cases: 50.39%;

Janssen Pharmaceuticals®/Johnson & Johnson® (Ad26.COV2. S): efficacy for moderate and severe cases: 66% (Latin America) and 72% (United States);

Pfizer®/BioNTech® (Comirnaty®): efficacy for moderate and severe cases: 95%.

VASCULAR MANIFESTATIONS OF COVID-19 VACCINES

Arterial and venous thromboembolic events

Smadja et al.3 analyzed the occurrence of VTE and ATE in patients who had been vaccinated against Covid-19, using the VigiBase database (World Health Organization [WHO]), and reported that from December 13, 2020 to March 16, 2021 (94 days), there were 2,169 thrombotic events (795 venous and 1,374 arterial) among the 361,734,967 people who had been vaccinated, breaking down as 1,194 in people vaccinated with Pfizer®, 333 in those vaccinated with Moderna®, and 642 in people vaccinated with AstraZeneca®. The rate of notification of cases of VTE and ATE over that period for the total number of people vaccinated was 0.21 (95%CI: 0.19% to 0.22%) cases of thrombotic events per 1 million people vaccinated/day. For VTE and ATE, the rates were, respectively, 0.075 (95%CI: 0.07% to 0.08%) and 0.13 (95%CI: 0.12% to 0.14%) cases per 1 million people vaccinated/day. In Brazil, the rate was 0.89 events for each 100,000 doses administered, which is lower than the expected rate for the general population. As such, the risk-benefit profile of the vaccine is still favorable for these events.4

Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (TTS)

Rare cases of thrombocytopenia were also reported and, despite the favorable risk-benefit profile, some European countries decided to no longer recommend the AstraZeneca® vaccine for women younger than 55 or 60 years.4 The plausible explanation for the combination of VTE in atypical venous sites (cerebral and splanchnic veins) with thrombocytopenia is that an immune response is being triggered against platelet factor 4, leading to a major increase in activation and consumption of platelets, similar to heparin-induced thrombocytopenia in people who have not previously been exposed to heparins. D-dimer levels tend to be greatly elevated, but with normal fibrinogen levels.5 , 6 These thromboses occur around 4 to 24 days after administration of the vaccine5 and predominantly in women aged 20 to 50 years of age.5 , 6 Clinical status tends to be severe and there are reports of mortality exceeding 50%.5 , 6

Both the WHO and the European Medicines Agency published favorable opinions, stating that these events are extremely rare and that the benefits of the AstraZeneca® vaccine (reducing morbidity and mortality related to Covid-19) greatly outweigh its potential risks, reiterating the importance of vaccination. Moreover, administration of the vaccine was resumed in the European countries that had suspended it. It should be pointed out that thromboembolic events occur naturally and frequently in the general population, regardless of vaccination.

In general, the number of serious thrombotic events associated with the AstraZeneca® vaccine varied from 5.5 to 7.6 per million people vaccinated, illustrating the rarity of these events.7 , 8 Mathematical models estimate that the risk of thrombosis associated with this vaccine decreases as age increases, falling from an initial baseline of 1.9 per 100 thousand vaccinated people aged 20 to 29 years to 0.4 per 100 thousand vaccinated people over the age of 80.9

Up to April of 2021, 7.98 million doses of the Janssen® vaccine had been administered, with just 15 confirmed cases of TTS,7 with greatest incidence among female patients in the under-50 age group. To date, the Food and Drug Administration recommends continuing to administer the Janssen® vaccine to all age groups, irrespective of sex, with the observation that its information leaflet should mention the risk of TTS in female patients less than 50 years old.10

Although there are few reports of adverse events related to the Sputnik V® vaccine, which is not yet being used in Brazil, it employs similar technology to the AstraZeneca® and Janssen® vaccines, which are both associated with TTS, which increases the likelihood that it would have the same side effects.11 However, in a phase 3 trial with 21,977 randomized adults, just one patient developed VTE, probably related to a preexisting comorbidity.12 There were no reports of VTE or ATE in a real-life study of Sputnik V®.13

Finally, TTS should be suspected in patients with thromboembolic events associated with thrombocytopenia (<150,000/mm3) within 28 days of vaccination. Clinical management should avoid use of any type of heparin, preferring direct action oral anticoagulants or fondaparinux. In more severe cases, intravenous human immunoglobulin can be used. Corticosteroids should also be considered if administration of human immunoglobulin is delayed.10

A atual pandemia mundial causada pela doença do novo coronavírus (covid-19), iniciada na cidade de Wuhan, na China, e causada pela cepa do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), infectou cerca de 18,77 milhões de brasileiros, com aproximadamente 525.500 mortes, segundo dados do Ministério da Saúde até julho de 2021.

Em que pese seu amplo espectro clínico, que varia desde a forma assintomática até a síndrome respiratória aguda grave (SARS), os sintomas relacionados à inflamação do sistema vascular e à hipercoagulabilidade que levam a manifestações como vasculite de pequenos vasos e trombose micro e macrovascular de artérias e/ou veias têm chamado atenção dos angiologistas e cirurgiões vasculares1. Em uma metanálise recente com 102 estudos envolvendo 64.503 pacientes infectados pelo vírus SARS-CoV-2, a frequência de tromboembolismo venoso (TEV) relacionado à covid-19 foi de 14,7% (intervalo de confiança de 95% [IC95%]: 12,1% a 17,6%) e a de tromboembolismo arterial (TEA) foi de 4,0% (IC95%: 2,0% a 6,5%)2.

As vacinas para covid-19 licenciadas para uso emergencial no Brasil em janeiro de 2021 demonstraram ter segurança e eficácia satisfatórias em estudos clínicos, e, apesar da rapidez nos seus desenvolvimentos, todas passaram obrigatoriamente por rígidos protocolos e tiveram seus dados avaliados por especialistas independentes e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A vacinação elimina ou reduz drasticamente o risco de adoecimento ou das formas graves da doença.

As vacinas contra a covid-19 utilizadas no Brasil apresentam as seguintes taxas de eficácia:

Fiocruz/Universidade de Oxford/AstraZeneca®: eficácia para casos moderados e graves (Brasil, Reino Unido e África do Sul): 70,42%;

Instituto Butantan/Sinovac (CoronaVac®): eficácia para casos moderados e graves: 50,39%;

Janssen Pharmaceuticals®/Johnson & Johnson® (Ad26.COV2. S): eficácia para casos moderados e graves: 66% (América Latina) e 72% (Estados Unidos);

Pfizer®/BioNTech® (Comirnaty®): eficácia para casos moderados e graves: 95%.

MANIFESTAÇÕES VASCULARES DAS VACINAS CONTRA A COVID-19

Eventos tromboembólicos arteriais e venosos

Smadja et al.3 avaliaram a ocorrência de TEV e TEA em pacientes submetidos a vacinação contra a covid-19, utilizando o banco de dados da VigiBase (Organização Mundial da Saúde [OMS]), e relataram que, no período de 13 de dezembro de 2020 a 16 de março de 2021 (94 dias), entre as 361.734.967 pessoas vacinadas, ocorreram 2.169 eventos trombóticos (795 venosos e 1.374 arteriais), sendo 1.194 com a Pfizer®, 333 com a Moderna® e 642 com a AstraZeneca®. A taxa de notificação de casos de TEV e TEA, durante o período, entre o número total de pessoas vacinadas foi de 0,21 (IC95%: 0,19% a 0,22%) casos de eventos trombóticos por 1 milhão de pessoas vacinadas/dia. Para TEV e TEA, as taxas foram respectivamente 0,075 (IC95%: 0,07% a 0,08%) e 0,13 (IC95%: 0,12% a 0,14%) casos por 1 milhão de pessoas vacinadas/dia. No Brasil, a taxa foi de 0,89 eventos para cada 100.000 doses aplicadas, inferior à taxa esperada para a população em geral. Portanto, o perfil de risco-benefício da vacina ainda é favorável para esses eventos4.

Síndrome trombocitopênica trombótica

Raros casos de plaquetopenia também foram relatados, e, apesar do perfil de risco-benefício favorável, alguns países da Europa passaram a não recomendar a vacina AstraZeneca® para mulheres abaixo de 55 ou 60 anos4. A explicação plausível para a combinação de TEV em sítios venosos atípicos (veias cerebrais e esplâncnicas) e trombocitopenia seria o desencadeamento de uma resposta imunológica contra o fator 4 plaquetário, que levaria a um grande aumento na ativação e no consumo plaquetários, de forma semelhante à trombocitopenia induzida por heparina, em indivíduos não expostos previamente às heparinas. Os níveis de dímero-D costumam estar muito aumentados, porém com níveis de fibrinogênio normal5 , 6. Essas tromboses ocorreram cerca de 4 a 24 dias após a administração da vacina5 e de forma predominante no sexo feminino, entre 20 e 50 anos de idade5 , 6. O quadro clínico costuma ser grave, e há relatos de mortalidade superior a 50%5 , 6.

Tanto a OMS quanto a Agência Europeia de Medicamentos emitiram parecer favorável, informando que os eventos são extremamente raros e que os benefícios da vacina AstraZeneca®, reduzindo a morbimortalidade relacionada à covid-19, superam em muito os seus potenciais riscos, o que reitera a importância da vacinação. Ademais, seu uso foi retomado nos países europeus. É necessário esclarecer que eventos tromboembólicos ocorrem natural e frequentemente na população geral, independentemente de vacinação.

Em geral, o número de eventos trombóticos graves associados à vacina AstraZeneca® variou entre 5,5 a 7,6 por milhão de pessoas vacinadas, caracterizando a raridade do evento7 , 8. Modelos matemáticos estimaram que o risco de trombose associado a essa vacina decresceu com o aumento da faixa etária, sendo inicialmente de 1,9 para 100 mil vacinados entre 20 e 29 anos e caindo para 0,4 para 100 mil vacinados acima dos 80 anos9.

Até abril de 2021, 7,98 milhões de doses da vacina da Janssen® foram aplicadas, com apenas 15 casos confirmados de STT7, sendo a maior incidência em pacientes do sexo feminino, com faixa etária menor que 50 anos. A Food and Drug Administration, até o momento, recomenda a manutenção da vacina da Janssen® em todas as faixas etárias, independentemente do sexo, com a observação de que deva constar, na bula, o risco de STT em pacientes do sexo feminino com menos de 50 anos de idade10.

Apesar de poucos relatos de eventos adversos relacionado à vacina Sputnik V®, ainda não utilizada no Brasil, ela apresenta uma tecnologia semelhante às vacinas AstraZeneca® e Janssen®, ambas associadas a STT, o que aumenta a possibilidade de ter os mesmos efeitos colaterais11. Porém, em estudo de fase 3, entre 21.977 adultos randomizados, apenas um paciente desenvolveu TEV, provavelmente relacionado a comorbidade preexistente12. Não houve relatos de TEV ou TEA em estudo de vida real com a Sputnik V®13.

Por fim, deve-se suspeitar de STT em pacientes com eventos tromboembólicos associado a plaquetopenia (<150.000/mm3) dentro de 28 dias após a vacinação. No manejo clínico, deve-se evitar o uso de qualquer heparina, dando-se preferência aos anticoagulantes de ação direta de uso oral ou fondaparinux. Nos casos mais graves, pode-se utilizar imunoglobulina humana endovenosa. O uso de corticosteroides também deve ser aventado em caso de atraso no uso da imunoglobulina humana10.