Influence of smoking history on the evolution of hospitalized in COVID-19 positive patients: results from the SEMI-COVID-19 registry.

INTRODUCTION: Smoking can play a key role in SARS-CoV-2 infection and in the course of the disease. Previous studies have conflicting or inconclusive results on the prevalence of smoking and the severity of the coronavirus disease (COVID-19).
METHODS: Observational, multicenter, retrospective cohort study of 14,260 patients admitted for COVID-19 in Spanish hospitals between February and September 2020. Their clinical characteristics were recorded and the patients were classified into a smoking group (active or former smokers) or a non-smoking group (never smokers). The patients were followed up to one month after discharge. Differences between groups were analyzed. A multivariate logistic regression and Kapplan Meier curves analyzed the relationship between smoking and in-hospital mortality.
RESULTS: The median age was 68.6 (55.8-79.1) years, with 57.7% of males. Smoking patients were older (69.9 [59.6-78.0 years]), more frequently male (80.3%) and with higher Charlson index (4 [2-6]) than non-smoking patients. Smoking patients presented a worse evolution, with a higher rate of admission to the intensive care unit (ICU) (10.4 vs 8.1%), higher in-hospital mortality (22.5 vs. 16.4%) and readmission at one month (5.8 vs. 4.0%) than in non-smoking patients. After multivariate analysis, smoking remained associated with these events.
CONCLUSIONS: Active or past smoking is an independent predictor of poor prognosis in patients with COVID-19. It is associated with higher ICU admissions and in-hospital mortality.

Introducción

El día 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la pandemia por coronavirus (COVID-19), cuyo agente etiológico es SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). Estudios previos han demostrado que la incidencia de enfermedad severa es superior en varones, en personas mayores de 65 años y en aquellas con condiciones crónicas de salud, principalmente diabetes y obesidad, lo que conlleva a una mayor estancia media hospitalaria y un aumento del riesgo de muerte2, 3. La investigación de los factores que pueden influir en el pronóstico de la enfermedad es fundamental para conocer mejor la evolución de los pacientes y para establecer estrategias para su manejo, intentando mejorar su supervivencia.

Uno de los factores que se han investigado es el consumo de tabaco. Este consumo aumenta el riesgo de infecciones de forma general, tanto bacterianas como víricas, y provoca la inflamación de la mucosa del tracto respiratorio por la liberación de mediadores de la inflamación como la IL-8 o la IL-1β. Además, el SARS-CoV-2 penetra a través de las mucosas e invade el tracto respiratorio llegando al pulmón mediante receptores. Uno de estos receptores es el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2), el cual se expresa con mayor frecuencia en los macrófagos alveolares y en los neumocitos tipo 2 de los alveolos de fumadores. Parece existir una correlación directa entre el humo del tabaco, el tiempo de exposición al mismo y la expresión del receptor ECA-2. Esto supone que, a mayor tiempo de exposición al humo del tabaco en fumadores, mayor número de receptores en sus membranas y, por tanto, mayor riesgo de infección pulmonar por coronavirus7, 8 . Además, la unión a estos receptores controlará la liberación de ECA, la cual parece tener un papel fundamental en la respuesta inflamatoria de la COVID-19. Por tanto, el tabaco podría jugar un papel fundamental para la infección por SARS-CoV-2 y el curso de la enfermedad. Sin embargo, los estudios previos tienen resultados contradictorios o no concluyentes en relación con la prevalencia del tabaquismo y la COVID-19, no están diseñados para el conocimiento del impacto que provoca el tabaco sobre la COVID19 y los datos disponibles proceden de estudios fundamentalmente asiáticos6, 10.

El objetivo de este estudio fue analizar la posible asociación del tabaquismo con una mayor mortalidad intrahospitalaria por todas las causas en los pacientes con COVID-19 en España.

Los objetivos secundarios fueron: 1) estudiar la progresión de la enfermedad, complicaciones e ingreso en Cuidados Intensivos (UCI) durante la hospitalización y los eventos a los 30 días (mortalidad o reingreso), 2) analizar las diferencias entre fumadores activos y exfumadores.

Métodos

Pacientes

Los datos de los pacientes fueron recogidos del Registro SEMI-COVID-19, estudio nacional de cohortes observacional, multicéntrico y retrospectivo, realizado con 132 hospitales españoles, con reclutamiento activo en la actualidad. Los criterios de inclusión fueron una edad mayor de 18 años, primer ingreso en el hospital de febrero a septiembre de 2020 con diagnóstico de COVID-19, con confirmación microbiológica mediante la técnica de RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) de muestras nasofaríngeas, esputo o lavado broncoalveolar. Se excluyeron los pacientes que no tenían recogida la variable «tabaquismo», que ingresaban nuevamente o aquellos que no quisieron participar tras el consentimiento informado.

Variables

La información del registro está disponible en el estudio publicado por Casas-Rojo et al. , en el que se incluyen los procedimientos y se describen las características basales de los pacientes del registro. Se recogieron retrospectivamente unas 300 variables, incluyendo datos epidemiológicos, historia médica, incluido el antecedente de tabaquismo, medicamentos previos, síntomas y hallazgos de la exploración física al ingreso y datos de laboratorio y de imagen radiológica al ingreso y a los 7 días del ingreso, o previo a la admisión en UCI, así como el tratamiento farmacológico, soporte ventilatorio y complicaciones durante la hospitalización y evolución en el primer mes tras el alta.

Los pacientes fueron clasificados por la historia de tabaquismo en dos grupos: «grupo tabaquismo» con aquellos fumadores activos o exfumadores y como «grupo sin tabaquismo» con aquellos que nunca habían fumado.

Se calculó el índice qSOFA (quick Sequential Organ Failure Assessment score) a partir de la frecuencia respiratoria, presión sistólica y estado de consciencia, y el índice de Charlson según las comorbilidades previas. Los antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular se agruparon como enfermedad cardiovascular.

Se consideró progresión de la enfermedad durante la hospitalización al evento combinado de muerte, ventilación mecánica y/o ingreso en UCI. Respecto a las complicaciones durante el ingreso, se consideraron el síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía bacteriana, sepsis/fracaso multiorgánico/shock, insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, arritmias, insuficiencia renal, ictus y tromboembolismo venoso.

Aspectos éticos

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación Provincial de Málaga (España) siguiendo las recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Se siguieron las recomendaciones STROBE (STrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)para el diseño de estudios observacionales de cohortes. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado. Cuando no era posible por escrito por razones de bioseguridad o si el paciente ya había sido dado de alta, el consentimiento informado era dado verbalmente y anotado en la historia clínica.

Análisis estadístico

Los resultados de las variables se expresaron como media (desviación típica) o mediana (rango intercuartílico) según los criterios de normalidad evaluados con el test de Kolmogorov Smirnov. Las variables continuas se compararon usando el test de Student o la prueba de U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes y se compararon usando el test de χ2. Una regresión logística multivariante fue empleada para evaluar la relación entre tabaquismo y mortalidad intrahospitalaria. Las variables consideradas posibles factores de confusión o modificadoras fueron edad, sexo, índice de Charlson ajustado por edad, grado de dependencia moderada-severa, consumo de alcohol, tabaquismo, obesidad, insuficiencia renal crónica moderada-severa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), cáncer y enfermedad cardiovascular. El análisis se efectuó mediante regresión por pasos hacia atrás. También se analizó la mortalidad intrahospitalaria en los primeros 100 días usando las curvas de Kaplan Meier (con log-rank). De la misma forma, para el análisis de la influencia del tabaquismo en los objetivos secundarios de progresión de la enfermedad, complicaciones, ingreso en UCI y mortalidad o reingreso al mes, se realizó un análisis multivariante con las mismas variables, cambiando la variable resultado.

Para el análisis de fumadores activos vs. exfumadores, se realizó una comparación univariante mediante el test de χ2.

Se consideró significación estadística un valor de p < 0,05. Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 25.0 (IBM Inc., Chicago, IL, EE.UU.).

Resultados

Características basales de los pacientes

A fecha del 30 de septiembre de 2020, el registro SEMI-COVID-19 incluía 14.301 pacientes, de los cuales 14.260 cumplían criterios de inclusión para nuestro análisis (ver fig. 1 ). Las características figuran en la tabla 1 , con una edad media de 68,6 años (55,8-79,1), un 57,7% de varones y una estancia hospitalaria de 9 días (5-14 días). El grupo con tabaquismo fue significativamente de mayor edad, más predominio de varones y con más factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades que el grupo sin tabaquismo (tabla 1).

Figura 1

Diagrama de flujo de la inclusión de los pacientes.

Tabla 1

Características demográficas y comorbilidades de los pacientes según antecedente o no de tabaquismo

	Total (n = 14.260)	Grupo sin tabaquismo(n = 9.916)	Grupo con tabaquismo(n = 4.344)	P
Edad (años)	68,6 (55,8-79,1)	67,8 (53,8-79,6)	69,9 (59,6-78,0)	< 0,001
Sexo (masculino)	8.221 (57,7)	4.732 (47,7)	3.489 (80,3)	< 0,001
Días de hospitalización	9 (5-14)	8 (5-13)	9 (6-15)	< 0,001
Índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad	3 (1-5)	3 (1-5)	4 (2-6)	< 0,001
Grado de dependencia (moderada-grave)	2.179 (15,4)	1.585 (16,1)	594 (13,8)	< 0,001
Trastorno por consumo de alcohol	652 (4,6)	177 (1,8)	475 (11,1)	< 0,001
Obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2)	2.904 (21,9)	1.864 (20,2)	1.040 (25,6)	< 0,001
Hipertensión	7.180 (50,4)	4.690 (47,3)	2.490 (57,4)	< 0,001
Dislipidemia	5.575 (39,1)	3.514 (35,5)	2.061 (47,5)	< 0,001
Diabetes mellitus	2.764 (19,4)	1.729 (17,5)	1.035 (23,8)	< 0,001
Ansiedad/depresión	1.993 (14,0)	1.443 (14,4)	570 (13,2)	0,053
Enfermedad maligna (tumor sólido, leucemia, linfoma)	1.459 (10,3)	833 (8,4)	626 (14,4)	< 0,001
Enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular)	2.691 (18,9)	1.529 (15,5)	1.162 (26,8)	< 0,001
Enfermedad cerebrovascular	93 (0,7)	62 (0,6)	31 (0,7)	0,545
EPOC/bronquitis crónica	1.314 (9,2)	301 (3,0)	1.013 (23,3)	< 0,001
Asma	1.026 (7,2)	735 (7,4)	291 (6,7)	0,134
Apnea obstructiva del sueño/síndrome de hipopnea	862 (6,1)	401 (4,1)	461 (10,7)	< 0,001
Enfermedad renal moderada-grave	851 (6,0)	515 (5,2)	336 (7,7)	< 0,001

Los datos son expresados como mediana (percentil 25-percentil 75) para las variables cuantitativas y como frecuencias (porcentajes) para las variables categóricas.

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IMC: índice de masa corporal.

Respecto a la clínica que presentaban (tabla 2 ), la disnea era más frecuente en los pacientes con tabaquismo y la fiebre y los síntomas gastrointestinales en los pacientes sin tabaquismo. Además, los pacientes con tabaquismo ingresaban con un índice qSOFA elevado (≥ 2) y con saturación de oxígeno < 90% en un porcentaje mayor que los pacientes sin tabaquismo (9,9 vs. 8,5% y 33,9 vs. 31,0%, p < 0,01, respectivamente), mientras que en estos la afectación radiológica pulmonar era más frecuente. Los pacientes con tabaquismo también presentaban un porcentaje mayor de parámetros analíticos de mal pronóstico, con linfopenia en un 42,6 vs. 37,7% y valores elevados de PCR (52,2 vs. 49,9%), ferritina (50,6 vs. 45,5%), d-dímero (33,9 vs. 31,3%) y de LDH (33,0 vs. 29,7%), p < 0,01.

Tabla 2

Presentación clínica, exploración y hallazgos de laboratorio y de imagen de los pacientes según antecedente o no de tabaquismo

	Total(n = 14.260)	Grupo sin tabaquismo(n = 9.916)	Grupo con tabaquismo(n = 4.344)	P
Presentación clínica
Fiebre	12.008 (84,4)	8.398 (84,9)	3.610 (83,2)	0,009
Tos	1.0471 (73,5)	7.262 (73,3)	3.209 (73,9)	0,423
Odinofagia	1.400 (9,9)	981 (9,9)	419 (9,7)	0,667
Disnea	8.223 (57,8)	5.615 (56,7)	2.608 (60,1)	< 0,001
Diarrea	3.467 (24,4)	2.482 (25,1)	985 (22,7)	0,003
Náuseas	1.769 (12,5)	1.324 (13,5)	445 (10,3)	< 0,001
Vómitos	1.134 (8,0)	859 (8,7)	275 (6,3)	< 0,001
Dolor abdominal	950 (6,7)	695 (7,0)	255 (5,9)	0,013
Exploración física y hallazgos de laboratorio y de imagen
qSOFA ≥ 2	1.218 (9,0)	804 (8,5)	414 (9,9)	0,008
Saturación oxígeno (pulsioximetría) (< 90%) u oxigenoterapia	4.403 (32,9)	2.897 (31,0)	1.506 (32,9)	< 0,001
Infiltrados pulmonares	12.348 (87,2)	8.628 (87,6)	3.720 (86,2)	0,017
Linfocitos totales (x 106/L)	940 (690-1.300)	971 (700-1.300)	975 (640-1.270)	< 0,001
Linfocitos totales < 800 x 106/L	5.557 (39,2)	3.717 (37,7)	1.840 (42,6)	< 0,001
LDH (U/L)	321 (247-433)	320 (247-426)	327 (246-447)	0,011
LDH > 400 U/L	3.841 (30,7)	2.573 (29,7)	1.268 (33,0)	< 0,001
PCR (mg/L)	61 (20-128)	59 (20-125)	65 (21-137)	0,001
PCR > 60 mg/L	6.824 (50,0)	4.650 (49,0)	2.174 (52,2)	0,001
Ferritina sérica (mcg/L)	612 (287-1.232)	583 (279-1.193,5)	671 (307-1.302)	< 0,001
Ferritina sérica > 650 mcg/L	2.809 (47,1)	1.869 (45,5)	950 (50,6)	< 0,001
Dímero D (ng/mL)	662 (371-1241)	640 (363-1.220)	700 (400-1.290)	< 0,001
Dímero D > 1.000 ng/mL	3.661 (32,1)	2.497 (31,3)	1.164 (33,9)	0,007

Los datos están expresados como mediana (percentil 25-percentil 75) para las variables continuas y como frecuencias (porcentajes) para las variables categóricas.

PCR: proteína C reactiva; LDH: lactato deshidrogenasa; qSOFA: quick Sequential Organ Failure Assessment score.

Evolución y eventos de los pacientes

Globalmente, un 8,8% precisaron ingreso en UCI, siendo más frecuente en los pacientes del grupo tabaquismo (10,4% vs. 8,1%, p < 0,001). La necesidad de ventilación mecánica no invasiva o invasiva fue también mayor en los pacientes del grupo de tabaquismo (6,5 vs. 4,5% y 8,0 vs. 6,6%, p < 0,001, respectivamente). Además, estos también recibieron antibioterapia empírica (91,0 vs. 88,6, p < 0,001) y tratamientos inmunosupresores o inmunomodulares en porcentajes superiores, como los corticoesteroides en un 41,0% en el grupo de tabaquismo vs. 33,8% en el de sin tabaquismo, p < 0,001 (tabla 3 ).

Tabla 3

Progresión de la enfermedad y eventos a los 30 días del alta según antecedente o no de tabaquismo

	Total(n = 14.260)	Grupo sin tabaquismo(n = 9.916)	Grupo con tabaquismo(n = 4.344)	P
Ingreso en UCI	1.251 (8,8)	801 (8,1)	450 (10,4)	< 0,001
Ventilación mecánica invasiva	999 (7,0)	650 (6,6)	349 (8,0)	0,001
Ventilación mecánica no invasiva	734 (5,1)	450 (4,5)	284 (6,5)	< 0,001
Tratamiento inmunomodulador	5.433 (43,2)	3.574 (41,0)	1.859 (48,1)	< 0,001
Corticoesteroides sistémicos	5.117 (36,0)	3.341 (33,8)	1.776 (41,0)	< 0,001
Tocilizumab	1.301 (9,1)	871 (8,8)	430 (9,9)	0,032
Tratamiento antibiótico	12.721 (89,3)	8.776 (88,6)	3.945 (91,0)	< 0,001
Complicaciones durante el ingreso	6.620 (46,4)	4.341 (43,8)	2.279 (52,5)	< 0,001
Síndrome distrés respiratorio agudo
No	9.501 (66,8)	6.827 (69,0)	2.674 (61,7)	< 0,001
Leve	1.289 (9,1)	877 (8,9)	412 (9,5)
Moderado	1.106 (7,8)	718 (7,3)	388 (9,0)
Severo	2.336 (16,4)	1.477 (14,9)	859 (19,8)
Neumonía bacteriana	1.558 (10,9)	986 (9,9)	572 (13,2)	< 0,001
Sepsis	871 (6,1)	550 (5,5)	321 (7,4)	< 0,001
Tromboembolismo venoso	335 (2,4)	211 (2,1)	124 (2,9)	0,008
Mortalidad intrahospitalaria	2.609 (18,3)	1.631 (16,4)	978 (22,5)	< 0,001
Empeoramiento radiológico	4.277 (38,4)	2.788 (36,5)	1.489 (42,6)	< 0,001
Progresión de la enfermedad	3.595 (25,2)	2.285 (23,0)	1.310 (30,2)	< 0,001
Eventos a los 30 días del alta
Reingreso a los 30 días	526 (4,5)	332 (4,0)	194 (5,8)	< 0,001
Mortalidad a los 30 días	158 (1,4)	106 (1,3)	52 (1,5)	0,262

Los datos son expresados como frecuencias (porcentajes).

UCI: unidad de cuidados intensivos. Progresión de la enfermedad (ingreso en UCI, ventilación mecánica no invasiva/invasiva y/o muerte intrahospitalaria).

El grupo con tabaquismo presentó más complicaciones y mortalidad durante el ingreso que el grupo sin tabaquismo (52,5% vs. 48,3% y 22,5% vs. 16,4%, respectivamente). El síndrome de distrés respiratorio agudo fue la complicación más frecuente en ambos grupos (con un 28,8% de distrés moderado-severo en el grupo de tabaquismo vs. 22,2% en el de sin tabaquismo).

También presentaron más frecuentemente empeoramiento radiológico y progresión de la enfermedad los pacientes del grupo con tabaquismo que los del grupo sin tabaquismo (42,6 vs. 36,5% y 30,2 vs. 23,0%, respectivamente).

Después del alta hubo más reingresos, pero no más mortalidad, al mes en el grupo con tabaquismo.

En el subanálisis realizado para ver las diferencias entre fumadores y exfumadores se observó que los exfumadores eran de mayor edad, con un mayor porcentaje de varones, índice de comorbilidad de Charlson y de dependencia moderada-severa. También tenían más factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades (aunque no hubo diferencias en las enfermedades respiratorias ni en la insuficiencia renal). Los síntomas clínicos y parámetros analíticos fueron similares, al igual que los ingresos en UCI y la necesidad de ventilación. Sin embargo, los exfumadores precisaron en mayor porcentaje tratamiento inmunomodulador y antibiótico y tuvieron más complicaciones en el ingreso como mortalidad intrahospitalaria (23,6 vs. 17,6%, p < 0,001), empeoramiento radiológico y progresión de la enfermedad, así como reingresos (Tablas suplementarias 1-3).

Se empleó una regresión logística binaria para evaluar los factores que influían en la mortalidad intrahospitalaria, donde el antecedente de tabaquismo (activo o previo) fue variable independiente (OR 1,148 IC 95% 1,021-1,290, p = 0,021). Además del antecedente de tabaquismo, otras variables independientes de mortalidad intrahospitalaria fueron edad, sexo masculino, índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad, grado de dependencia moderada-severa, obesidad y enfermedad cardiovascular (tabla 4 ). El tabaquismo también fue variable independiente de ingreso en UCI y de los reingresos al mes, pero no de progresión de la enfermedad, complicaciones durante el ingreso ni exitus al mes (Tabla suplementarias 4-8).

Tabla 4

Regresión logística binaria de mortalidad intrahospitalaria por cualquier causa

Variables independientes	Coeficientes	P	OR	IC 95%	P
Edad (años)	0,058	0,003	1,059	1,053-1,065	< 0,001
Sexo (masculino)	0,532	0,059	1,702	1,516-1,911	< 0,001
Índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad	0,137	0,013	1,147	1,117-1,177	< 0,001
Grado de dependencia (moderada-severa)	0,497	0,066	1,644	1,446-1,869	< 0,001
Tabaquismo	0,138	0,059	1,148	1,021-1,290	0,021
Obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2)	0,267	0,061	1,305	1,157-1,472	< 0,001
Enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular)	0,183	0,060	1,200	1,066-1,351	0,002
Constante	-6,849	0,198	0,001		< 0,001

IMC: índice de masa corporal.

En la figura 2 se representan las curvas de Kaplan Meier de mortalidad intrahospitalaria en los 100 primeros días. Se muestra cómo los pacientes del grupo tabaquismo fallecían antes que los del grupo sin tabaquismo.

Figura 2

Curvas de Kapplan Meier de mortalidad intrahospitalaria en los pacientes según tabaquismo.

Discusión

En este estudio se han analizado los datos del registro SEMI-COVID-19, a día de hoy, la base de datos más amplia disponible en España con pacientes ingresados por COVID-19. La prevalencia del tabaquismo en España es elevada y la mortalidad atribuida a su consumo en personas mayores de 35 años es también importante (12,9% de la mortalidad total), principalmente por tumores, seguida de enfermedades cardiovasculares y respiratorias. Además, la COVID-19 también presenta efectos tanto cardiovasculares como pulmonares. Este trabajo valora la asociación del tabaquismo con la mortalidad en los pacientes con COVID-19. El antecedente de tabaquismo fue predictor independiente de mortalidad intrahospitalaria. Por lo tanto, los pacientes hospitalizados con COVID-19 y con tabaquismo activo o pasado tuvieron un peor pronóstico y mayor mortalidad que los que no lo tenían.

En estudios previos, las características demográficas de los pacientes se superponen a las nuestras, con una edad avanzada, predominio en varones y presencia de mayor número de comorbilidades como la EPOC o enfermedades cardiovasculares6, 9, 13, 14. La mortalidad hospitalaria en los pacientes con COVID-19 se ha visto que está aumentada precisamente en este tipo de pacientes (mayores de 70 años, sexo masculino y en relación al número de enfermedades asociadas)1, 2, 3, por lo que es fundamental estudiar el efecto que puede producir el tabaquismo. En el momento actual, el impacto del tabaquismo en la progresión de la COVID-19 sigue siendo controvertido y los estudios hasta ahora son escasos.

El tabaco es un factor de riesgo para la adquisición de otras infecciones bacterianas y víricas, incluido el MERS-CoV-2 (Middle East Respiratory Síndrome Coronavirus), situación que pensamos podría ser extrapolable a la COVID-19. Independientemente del efecto del tabaco sobre la progresión de la enfermedad, el riesgo al que se expone el fumador para la infección por SARSCoV-2 es mayor que en no fumadores6, 15. Sin embargo, en este trabajo no se ha analizado si los fumadores presentan mayor riesgo de adquirir la infección, sólo si una vez que se tiene, la evolución es diferente.

Fisiopatológicamente, el humo del cigarrillo provoca una respuesta inflamatoria mediante la activación del factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera de las células B activadas, el factor de necrosis tumoral-α, la IL-1β y los neutrófilos. Se conoce que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 presentan niveles elevados de citocinas inflamatorias, por lo que el sumatorio de ambas contribuiría a un aumento de la severidad en la COVID-19. Ya en metaanálisis previos, el ser o haber sido fumador aumentaba las posibilidades de presentar una evolución grave de la enfermedad6, 9, 16. Se ha visto que los fumadores figuran de manera desproporcionada entre el número de víctimas graves de COVID-19 en comparación con los pacientes no graves13, 15, 16, 17. Estos resultados son similares a los nuestros, donde los pacientes expuestos al tabaco ingresaban con un qSOFA mayor y presentaban síndrome de distrés respiratorio agudo con más frecuencia y severidad, así como más necesidad de ventilación mecánica no invasiva o intubación orotraqueal que los no expuestos.

En discordancia con nuestros hallazgos, algunos investigadores sugieren un efecto protector del tabaquismo y la nicotina sobre la COVID-19, basados en estudios epidemiológicos donde no se ha considerado la edad ni las comorbilidades asociadas. Aun así, debemos tener en cuenta que el riesgo acumulativo del tabaco para la salud de un individuo supera a los beneficios teóricos. Aunque los datos sobre la asociación entre fumar y COVID-19 son confusos, la evidencia científica disponible sugiere que fumar está asociado con una mayor gravedad de la enfermedad y mortalidad en estos pacientes15, 17.

En general los estudios no diferencian entre fumadores actuales y exfumadores. Dejar de fumar mejora la función pulmonar; sin embargo, este beneficio es menor entre los fumadores que han estado mucho tiempo expuestos debido a la lesión pulmonar acumulada durante un período prolongado. En el subanálisis realizado, los exfumadores presentaban mayor índice de Charlson y precisaron terapias más agresivas que los fumadores activos. Podría deberse a un mayor tiempo de exposición al tabaco, dato no recogido, lo cual impide el conocimiento completo del impacto del tabaco sobre la COVID-19 y se ha identificado como una limitación presente en la mayoría de los estudios realizados. Recientemente, dos estudios han evaluado el efecto acumulativo del tabaco, por paquetes-año y tiempo de exposición, sugiriéndose la exposición acumulada como factor de riesgo independiente para ingreso hospitalario y muerte por SARS-CoV-2. El aumento del tabaquismo acumulado asoció más número de ingresos y muertes. Este efecto fue mayor en exfumadores que en fumadores activos, en relación con la edad avanzada y las comorbilidades18, 19.

Al igual que la relación entre tabaquismo y COVID-19 no está clara, tampoco lo es entre la EPOC y COVID-19. Zhao et al. realizaron un metaanálisis en el que demuestran que los pacientes con EPOC presentan cuatro veces más riesgo de severidad durante la COVID-19 que los que no padecen EPOC. También se objetivó un aumento del riesgo por dos veces en pacientes con tabaquismo activo. Parece que los pacientes con EPOC no tienen mayor riesgo de contraer la infección por SARS-CoV-2, pero sí presentan un aumento de mortalidad por COVID-19 respecto a los que no son EPOC (38,3% vs. 19,2%, p < 0,001). El pronóstico durante su ingreso es aún peor en los pacientes EPOC con comorbilidades asociadas (hipertensión arterial, enfermedad renal crónica, enfermedad cerebrovascular, etc.) que en los EPOC sin comorbilidades.

Entre las fortalezas de este estudio se destaca que los datos proceden de un extenso registro con distinto nivel asistencial hospitalario, lo que facilita su extrapolación a otras poblaciones. Previamente, la mayoría de los trabajos publicados han sido con población asiática1, 7, 13, 17. Además, los pacientes han sido incluidos en distintos momentos cronológicos y los datos se han obtenido de historias clínicas realizadas por médicos.

En relación con las limitaciones, es un estudio retrospectivo en el que no disponemos de una adecuada historia tabáquica: consumo activo/pasivo, grado de exposición (paquetes/año), no discrimina entre dispositivos de consumo (cigarrillo convencional, cigarrillo electrónico, cachimbas...) y tampoco se consideró el grado de exposición ni el tiempo de abandono del tabaco.

La inclusión de pacientes hospitalizados impide valorar el riesgo de desarrollar infección o de precisar hospitalización. Además, el diseño del registro SEMI-COVID-19 genera los sesgos habituales de los estudios observacionales (sesgos de selección). Los pacientes incluidos han seguido el protocolo de tratamiento y manejo hospitalario individualizado a cada área sanitaria, habiendo podido sufrir modificaciones durante la evolución cronológica de la pandemia.

Nos enfrentamos a una situación sin precedentes, con muchas áreas de incertidumbre, entre ellas la historia natural de la enfermedad. Para poder establecer conclusiones con rigor sería conveniente realizar un estudio prospectivo con recogida de datos adecuada respecto a la historia de tabaquismo.

Dado que nuestros datos van en favor de que los pacientes expuestos al tabaco presenten una evolución desfavorable de la enfermedad con aumento de mortalidad e ingreso en UCI, consideramos necesario entender al tabaco como un factor de riesgo de mala evolución, y realizar una valoración adecuada del antecedente de tabaquismo al ingreso podría ayudarnos a plantear la estrategia de manejo de los pacientes hospitalizados.

Conclusiones

El tabaquismo, de forma activa o pasada, es un factor predictor independiente de mal pronóstico en los pacientes con COVID-19, estando asociado a una mayor probabilidad de ingreso en UCI y mortalidad intrahospitalaria.

Financiación

No existe entidad financiadora de la investigación ni beca recibida.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.