Cost-Effectiveness Analysis of Evolocumab Therapy in Patients at High Risk of Cardiovascular Events in the Context of the Brazilian Unified Health System.

BACKGROUND: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and left ventricular hypertrophy (LVH) secondary to systemic hypertension (HTN) may be associated with left atrial (LA) functional abnormalities.
OBJECTIVES: We aimed to characterize LA mechanics in HCM and HTN and determine any correlation with the extent of left ventricular (LV) fibrosis measured by cardiac magnetic resonance (CMR) in HCM patients.
METHODS: Two-dimensional speckle tracking-derived longitudinal LA function was acquired from apical views in 60 HCM patients, 60 HTN patients, and 34 age-matched controls. HCM patients also underwent CMR, with measurement of late gadolinium enhancement (LGE) extension. Association with LA strain parameters was analyzed. Statistical significance was set at p<0.05.
RESULTS: Mean LV ejection fraction was not different between the groups. The E/e' ratio was impaired in the HCM group and preserved in the control group. LA mechanics was significantly reduced in HCM, compared to the HTN group. LA strain rate in reservoir (LASRr) and in contractile (LASRct) phases were the best discriminators of HCM, with an area under the curve (AUC) of 0.8, followed by LA strain in reservoir phase (LASr) (AUC 0.76). LASRr and LASR-ct had high specificity (89% and 91%, respectively) and LASr had sensitivity of 80%. A decrease in 2.79% of LA strain rate in conduit phase (LASRcd) predicted an increase of 1cm in LGE extension (r2=0.42, β 2.79, p=0.027).
CONCLUSIONS: LASRr and LASRct were the best discriminators for LVH secondary to HCM. LASRcd predicted the degree of LV fibrosis assessed by CMR. These findings suggest that LA mechanics is a potential predictor of disease severity in HCM.

Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de mortalidade no Brasil e no mundo.[1] No Brasil, respondem por 29% dos óbitos em indivíduos ≥ 20 anos, conforme estudo feito pelo Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (Datasus) em 2015.[2] Entre as DCVs, destaca-se a aterosclerose, uma doença com patogenia intrinsicamente relacionada a fatores de risco modificáveis ou não.[3]

Altos níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) ocupam papel de destaque no risco da doença aterosclerótica. As terapias hipocolesterolêmicas para redução do LDL-c são fundamentais nesse cenário, e as estatinas mostraram-se eficazes e efetivas na prevenção de desfechos cardiovasculares.[4] Estima-se que, para cada 39mg/dL de diminuição de LDL-c com estatinas, ocorra uma redução relativa de eventos cardiovasculares maiores na ordem de 21%.[5]

Os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são uma nova classe de medicação para hipercolesterolemia, que tem como representantes comercializados no Brasil o evolocumabe e o alirocumabe. A PCSK9 é uma protease capaz de inibir a reciclagem dos receptores de LDL-c (LDL-R) expressos na superfície dos hepatócitos, diminuindo a captação hepática de LDL-c e elevando seus níveis plasmáticos.[6] Por consequência, a inibição da PCSK9 possibilita a reciclagem dos LDL-R e aumenta a depuração do LDL-c circulante.

O estudo FOURIER demonstrou uma redução adicional de 59% nos níveis de LDL-c e de 15% nos desfechos cardiovasculares com o uso de evolocumabe (comparado com placebo) em pacientes de risco cardiovascular elevado, já em uso de estatina.[7] Conforme as atualizações das diretrizes de especialidades, o evolocumabe é recomendado para a prevenção secundária de eventos em pacientes tratados com estatina de alta potência e que não tenham alcançado os níveis de LDL-c preconizados.[8]

Análises econômicas acerca da utilização desses novos fármacos são ainda muito escassas; porém, extremamente necessárias uma vez que seu custo direto é muito elevado. Um recente estudo americano demonstrou que o evolocumabe não foi custo-efetivo quando comparado ao uso isolado de estatinas.[9] O presente estudo tem como objetivo avaliar a custo-efetividade do uso do evolocumabe em relação à terapia-padrão para pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares acompanhados no sistema de saúde público brasileiro.

Métodos

Delineamento e amostragem

Trata-se de um estudo de avaliação econômica do tipo custo-efetividade, que comparou atorvastatina 80mg/dia, considerada a terapia hipolipemiante padrão, com a atorvastatina 80mg/dia combinada ao evolocumabe 140mg/mL a cada 15 dias na redução estimada de eventos cardiovasculares ateroscleróticos em pacientes com história prévia de síndrome coronariana aguda (SCA). Custos e benefícios foram avaliados para a perspectiva da sociedade, sobretudo no contexto do sistema público de saúde brasileiro.

O modelo econômico do estudo foi aplicado sob uma amostra por conveniência, obtida a partir de uma coorte prospectiva de pacientes em prevenção secundária e acompanhados no ambulatório de doença arterial coronariana (DAC) em um hospital público de referência na cidade de Salvador, na Bahia. Os critérios de inclusão dessa coorte foram SCA há menos de 1 ano, associada a falha em alcançar meta de LDL menor que 50mg/dL em tratamento convencional com estatina de alta potência, com ou sem ezetimibe, pelo período mínimo de 12 semanas. Foram considerados critérios de exclusão: doença concomitante fora de perspectiva terapêutica, sobrevida estimada inferior a 1 ano e participação de outro protocolo de pesquisa semelhante. Aplicaram-se os critérios de elegibilidade apenas nos pacientes que concordaram em participar do estudo e assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Dessa coorte foram selecionados para estudo os pacientes que adicionalmente preenchiam os critérios de elegibilidade do ensaio clínico FOURIER:[7] idade entre 40 e 85 anos, LDL-c ≥70mg/dL e uso otimizado de estatina de alta potência ou, no mínimo, dose diária de 20mg de atorvastatina.

Análise estatística

A estatística descritiva foi utilizada para resumir as variáveis de interesse da amostra. Empregou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das variáveis contínuas, com valores de p > 0,05, indicando distribuição normal. As variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas pelas médias e desvios-padrão. Descreveram-se as variáveis categóricas por seu valor absoluto e percentual.

Modelo econômico

Os pacientes incluídos no estudo tiveram seu risco de desfechos decorrentes da doença aterosclerótica estratificado em 10 anos, de acordo com a presença de comorbidades e conforme publicação prévia.[10] Considerou-se a categoria de maior risco em que o paciente se enquadrava, e o risco foi estimado por meio do cálculo da média do intervalo de risco, como descrito na Tabela 1.

Tabela 1

Categorias de alto risco para doença cardiovascular em 10 anos para pacientes em terapia com estatina, baseadas em dados de ensaios clínicos publicados

Categoria	Risco projetado em 10 anos (%)
Doença cardiovascular aterosclerótica clínica + diabetes	28-38
Com DRC	28-43
Sem DRC	26-29
Doença cardiovascular aterosclerótica clínica + DRC	34-35
SCA recente (< 3 meses)	32
DAC + fatores de risco mal controlados	28-41
DAC + Doença vascular periférica	43-55
DAC + ≥ 65 anos	21-54
AVCi/ataque isquêmico transitório e homem	31
DAC + hipercolesterolemia familiar (LDL-c ≥ 190mg/dL)	41

DRC: doença renal crônica; SCA: síndrome coronariana aguda; DAC: doença arterial coronariana; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico. Adaptado de Robinson et al.[10]

A partir do risco estimado em 10 anos e de uma intervenção hipotética para a redução de eventos cardiovasculares com o inibidor de PCSK9 nesses pacientes, elaborou-se um modelo de redução de risco cardiovascular com o evolocumabe para a amostra em estudo. Esse modelo baseou-se em dados do ensaio clínico FOURIER,[7] que demonstraram uma redução adicional de 59% do LDL-c com o evolocumabe em pacientes já em uso de estatinas e em dados da metanálise CTT[5] (Cholesterol treatment trialists). Constatou-se que, para cada 39 mg/dL de diminuição do valor de LDL-c, ocorreu uma redução no número de eventos cardiovasculares maiores de 21%. Apesar de o estudo FOURIER apresentar um seguimento de 26 meses, os resultados encontrados foram extrapolados para o período de 10 anos no presente estudo.

A avaliação de custo-efetividade foi realizada por meio de um modelo de Markov representado na Figura 1, que utilizou como desfecho primário uma combinação de eventos cardiovasculares maiores: infarto agudo do miocárdio (IAM); acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi); revascularização do miocárdio (RM); e morte cardiovascular. Apesar de Robinson et al.,[10] não considerarem a RM como um dos desfechos avaliados, entende-se que intervenções coronarianas são frequentemente realizadas no pós-IAM, e uma vez que seu custo não está incluso no pagamento da internação por IAM, tal desfecho foi considerado para a análise.[11]

Figura 1

Representação esquemática do modelo de Markov utilizado na comparação entre atorvastatina 80mg versus atorvastatina + evolocumabe. CV: cardiovascular.

Os custos de internamento por IAM, AVCi e RM foram obtidos através do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM (Sigtap) do SUS, e coletaram-se os custos diretos relativos aos medicamentos a partir de dados da Secretaria de Saúde do Estado da Bahia.[12] Os custos indiretos referentes à morte cardiovascular precoce foram calculados de acordo com o esquema demonstrado na Figura 2. O cálculo foi efetuado por meio da multiplicação do número de anos perdidos devido à morte precoce, considerando a expectativa de vida média do brasileiro e a média de idade da população avaliada pelo ganho financeiro anual médio do brasileiro. O salário utilizado no presente estudo foi a média salarial da população brasileira em 2017, corrigida para a taxa de desemprego no mesmo período. Tais dados foram obtidos por meio do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE).[13]

Figura 2

Fórmula utilizada para estimativa de custo da morte cardiovascular. Adaptado de Siqueira et al.[11]

Estimaram-se os custos referentes ao tratamento com a estatina de alta potência a partir do valor de aquisição, via atacado pela nossa instituição, de uma unidade de comprimido de atorvastatina na dosagem de 40mg. No que diz respeito ao evolocumabe, pelo fato de não ser uma medicação adquirida no contexto do SUS, utilizou-se o valor de comercialização no varejo de uma seringa unitária na dosagem de 140mg.

Os resultados foram apresentados por meio da razão custo-efetividade incremental (RCEI), definida como o custo adicional da terapia com evolocumabe, expresso em reais (R$), dividido pelo ganho adicional em saúde alcançado, expresso por desfecho cardiovascular evitado, quando comparado com a terapia-padrão com atorvastatina de alta potência. Para o cálculo, considerou-se uma taxa de desconto de 5% ao ano.

Análise de sensibilidade

Para avaliar a robustez do modelo, realizaram-se análises de sensibilidade determinística e probabilística. Na análise determinística, os parâmetros do modelo variaram em até 20% para mais ou para menos, a fim de obter uma faixa RCEI. A análise probabilística foi realizada para avaliar a incerteza dos valores RCEI calculados. Para tanto, conduziu-se uma análise de Monte Carlo por microssimulação com 1.000 tentativas aleatórias. A partir dessa análise, gerou-se a curva de aceitabilidade para avaliar a probabilidade de que um tratamento seja mais custo-efetivo que outro, como função-limite da disposição a pagar por uma unidade adicional de efetividade. As análises foram realizadas no software TreeAge Pro 2020 R.2.

Considerações éticas

Conforme a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, o presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa local, CAAE nº 68053317.9.0000.0045. Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a declaração de Helsinki.

Resultados

De acordo com os critérios de inclusão, avaliaram-se 61 pacientes no presente estudo, e suas características clínicas e demográficas foram comparadas às da população acompanhada pelo estudo FOURIER, demonstrando uma heterogeneidade moderada entre os dois grupos, conforme descrito na Tabela 2. A amostra apresentava média de idade de 63 (±11) anos, 32 indivíduos (52%) eram do sexo masculino e tinha como fator de risco cardiovascular mais prevalente a hipertensão arterial sistêmica (83%), seguido do diabetes mellitus (42%) e do tabagismo (31%). Desses pacientes, 54% sofreram IAM prévio e apresentavam uma média de LDL-c de 111(±34) mg/dL, dos quais 57% apresentavam valor de LDL-c maior ou igual a 100 mg/dL.

Tabela 2

Características clínicas e demográficas da população de pacientes com doença arterial coronariana e no ensaio FOURIER

	AMOSTRA	FOURIER
Idade, média (±DP)	63 (11)	63 (9)
Sexo masculino, n° (%)	32 (52)	20.795 (75)
Fatores de risco cardiovascular, n° (%)
Hipertensão	51 (83)	22.040 (80)
Diabetes melito	26 (42)	9.333 (34)
Tabagismo	19 (31)	7.770 (28)
História de doença vascular, n° (%)
IAM	33 (54)	22.356 (71)
AVCi	0 (0)	5.330 (17)
Uso de ezetimibe, n° (%)	6 (10)	1.393 (5)
Parâmetros lipídicos
LDL-c, média (±DP), mg/dL	111 (34)	97 (28)
LDL-c 70-99 mg/dL, n° (%)	26 (43)	15.586 (57)
LDL-c ≥ 100mg/dL, n° (%)	35 (57)	9.943 (36)
HDL-c, média (±DP), mg/dL	45 (13)	46 (13)
Triglicerídeos, média (±DP), mg/dL	159 (97)	149 (70)

DAC: doença arterial coronariana; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico.

O risco individual médio de IAM, AVCi, RM ou morte cardiovascular em 10 anos dos pacientes do estudo, quando em uso isolado de terapia com atorvastatina, foi de 35%. Os custos de internamento por IAM, AVC isquêmico e RM foram, respectivamente, R$ 588,12, R$ 463,21 e R$ 6.756,37, enquanto o valor de um comprimido de atorvastatina 40mg foi de R$ 1,00 e o de uma seringa de 140 mg de evolocumabe foi de R$ 901,61.

Para o cálculo do custo da morte cardiovascular precoce, consideraram-se a média de idade de 63 anos dos pacientes e a de morte de 68 anos, considerando que, em um período de 10 anos, o óbito ocorreria, em média, após 5 anos. Adequando-se à proporção de homens e mulheres, a expectativa média de vida da amostra estudada foi de 75 anos e 8 meses, levando a uma perda de 7,7 anos de vida caso o evento “morte” ocorresse, e o ganho médio anual corrigido para taxa de desemprego foi de R$ 22.128,00. Dessa maneira, uma morte cardiovascular precoce na população estudada teria o custo de R$ 170.385,60.

Na estimativa realizada, o tratamento com evolocumabe reduziria a média de LDL-c da população de 111 mg/dL para 45,5 mg/dL, o que representaria uma redução relativa de risco de 35% em relação ao uso isolado de atorvastatina 80 mg/dia. Assim, os pacientes em uso da terapia combinada atorvastatina e evolocumabe teriam um risco individual de 22,75% de ocorrência de um dos eventos que compõem o desfecho composto (IAM, AVCi, RM ou morte cardiovascular em 10 anos), representando uma redução de risco absoluto projetada em 10 anos de 12,25%. No cálculo da média dos custos referentes a cada um dos desfechos, observando-se a proporção de ocorrência dos mesmos no grupo placebo do estudo FOURIER,[7] obteve-se um valor médio de R$ 23.145,40, caso um dos desfechos ocorresse.

O custo com o medicamento referente à terapia-padrão com atorvastatina 80mg/dia por 10 anos seria de R$ 7.300,00 por paciente tratado, enquanto na terapia com atorvastatina 80mg/dia + evolocumabe 140mg administrado a cada 15 dias seria de R$ 223.686,40 por paciente durante 10 anos. Ao considerar o custo global por paciente, que inclui a probabilidade de ocorrência e os custos dos desfechos negativos, o custo global do tratamento com atorvastatina em monoterapia foi de R$ 46.522,44 versus R$ 236.141,85 na terapia combinada, com uma efetividade global de 0,54 e 0,73, respectivamente.

Ao considerar a média dos custos e efetividades observadas no modelo, obtiveram-se um custo incremental de R$ 189.619,41 e uma efetividade incremental de 0,19, o que resultou em uma RCEI de R$ 1.011.188,07 por desfecho cardiovascular evitado. A Figura 3 resume a comparação da relação custo-efetividade entre as duas alternativas analisadas no estudo.

Figura 3

Comparação de custo-efetividade entre atorvastatina e atorvastatina + evolocumabe na redução de desfechos cardiovasculares. RCEI: razão de custo-efetividade incremental.

Na Tabela 3, é possível observar os resultados das medidas de custo e de efetividade resultantes do modelo econômico, com a respectiva análise de sensibilidade obtida através da simulação de Monte Carlo.

Tabela 3

Simulação de Monte Carlo na avaliação de custo-efetividade da terapia combinada de atorvastatina e evolocumabe versus terapia-padrão com atorvastatina em monoterapia

		Tratamento
Atributo	Medida	Atorvastatina	Atorvastatina + evolocumabe
Custo (R$)
	Média	46.122,35	220.373,82
	Desvio-padrão	2.136,05	1.450,45
	Mediana	46.065,31	220.404,32
	Percentil 2,5	41.643,23	217.668,81
	Percentil 10	43.402,22	218.484,95
	Percentil 90	48.845,06	222.212,71
	Percentil 97,5	50.186,16	223.240,95
Efetividade
	Média	0,55	0,73
	Desvio-padrão	0,01	0,01
	Mediana	0,55	0,73
	Percentil 2,5	0,53	0,72
	Percentil 10	0,54	0,72
	Percentil 90	0,56	0,74
	Percentil 97,5	0,56	0,75

Na análise de sensibilidade determinística, com variação dos valores de custo e de efetividade de cada uma das estratégias, obteve-se uma faixa de variação da RCEI de R$ 864.498,95 a R$ 1.296.748,43. Pela análise da curva de aceitabilidade (Figura 4), foi possível observar que, apenas após um incremento de R$ 1.000.000,00 na disponibilidade a pagar, a terapia associada com evolocumabe apresentou maior probabilidade de ser mais custo-efetiva.

Figura 4

Curva de aceitabilidade em função da disposição a pagar na comparação entre atorvastatina versus atorvastatina + evolocumabe na redução de desfechos cardiovasculares.

Discussão

No presente estudo, um modelo de redução de risco cardiovascular demonstrado pelo ensaio clínico FOURIER foi extrapolado para o período de 10 anos e utilizado para avaliar a custo-efetividade da adição do evolocumabe em amostra acompanhada no SUS. Os pacientes eram portadores DAC comprovada, com SCA recente e níveis elevados de LDL-c, apesar de estarem em terapia otimizada com estatina de alta potência. A análise de custo-efetividade demonstrou que a adição do evolocumabe 140mg a cada 15 dias à terapia-padrão, considerando o atual valor de compra de ambos medicamentos, acarretaria um custo incremental em 10 anos de R$ 189.619,41 por paciente. Dessa forma, seria necessário investir R$ 1.011.188,07 com a terapia adicional do evolocumabe para cada evento cardiovascular (fatal ou não) adicional evitado.

Os inibidores de PCSK9 surgiram como uma terapia promissora para pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares, em prevenção secundária e níveis elevados de LDL-c refratários à terapia com estatina de alta potência, apresentando uma redução absoluta de risco maior e um número necessário para tratar (NNT) menor em pacientes com níveis mais altos de LDL-c residual.[14] No entanto, cada vez mais, compreende-se a importância de uma análise econômica em saúde prévia à tomada de decisão acerca da implementação de novas tecnologias, inclusive de medicamentos, no sistema público de saúde, uma vez que novas tecnologias quase sempre estão acompanhadas de incrementos financeiros elevados ao sistema. Esse conhecimento permitiria que a alocação de recursos econômicos fosse realizada de uma forma mais sistemática do que intuitiva pelos gestores da saúde.[15] Assim, em relação ao evolocumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, estudos deste tipo são necessários para tomada de decisão sobre sua implementação no SUS.

Muitos países, na tentativa de padronizar um valor para orientar as decisões de incorporação de novas tecnologias aos sistemas de saúde, têm estabelecido um limiar de custo-efetividade, este representado por uma razão entre custo monetário no numerador e medida de ganho em saúde no denominador, valor que pode variar, e abaixo do qual uma tecnologia é considerada custo-efetiva. No Brasil, o Ministério da Saúde ainda não estabeleceu um limiar de custo-efetividade.[16] A utilização de valores estabelecidos por outros países em estudos nacionais é questionável, visto que a definição do limiar é contexto-específica, dependendo da riqueza local, disponibilidade e capacidade de pagar, características do sistema de saúde e das preferências sociais.[17] Estudos publicados no Brasil, no entanto, utilizaram-se do limiar de custo-efetividade sugerido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de três vezes o Produto Interno Bruto (PIB) per capita por anos de vida ajustados para qualidade de vida (QALY), mesmo sem utilização da mesma medida de ganho em saúde.[18] Desse modo, caso comparássemos o resultado do presente estudo com o limiar sugerido pela OMS (R$ 95.500,50/QALY, considerando o PIB per capita do Brasil em 2017), teríamos um resultado sem custo-efetivo.

Apesar disso, existem experiências similares na literatura. Um estudo realizado nos Estados Unidos (2017) com o objetivo de avaliar a custo-efetividade do evolocumabe em pacientes com doença aterosclerótica cardíaca concluiu que a adição do inibidor de PCSK9 à terapia-padrão hipolipemiante acarretaria um custo incremental de US$ 105.398,00 e ganho em QALY de 0,39, o que representaria uma RCEI de US$ 268.637,00 por QALY ganho, ultrapassando o limiar de US$ 150.000,00 por QALY utilizado pelo estudo.[9] Apesar de a unidade de ganho em saúde considerada pela presente análise ter sido distinta, por tratar-se de estudos com características populacionais e metodológicas similares, caso tivesse sido considerada QALY como medida de ganho em saúde, acredita-se que o evolocumabe não seria custo-efetivo no SUS, ultrapassando o limiar de US$ 150.000,00.

Na Espanha, por outro lado, um estudo realizado em 2017 avaliou a custo-efetividade do evolocumabe em dois subgrupos: pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) e pacientes em prevenção secundária para eventos cardiovasculares. Considerou-se um limiar de € 30.000,00 a € 45.000,00 por QALY ganho. Os resultados do estudo demonstraram uma RCEI de € 30.893,00 para o grupo HF e de € 45.340,00 para o grupo em prevenção secundária, concluindo que a adição do evolocumabe à terapia-padrão com estatina pode ser considerada uma alternativa custo-efetiva para esses subgrupos no contexto do Sistema Nacional de Saúde Espanhol.[19] O resultado favorável à implementação do evolocumabe é, provavelmente, explicado pelos altos valores atribuídos às internações decorrentes dos desfechos cardiovasculares. Comparado à tabela utilizada pelo SUS para reembolso de internações, o valor considerado pelo estudo espanhol foi de 47 vezes o valor tabelado para IAM, 110 vezes o valor para AVCi e 8 vezes o valor para RM.

Uma metanálise publicada em 2019 avaliou a custo-efetividade dos inibidores de PCSK9 na doença cardiovascular, analisando 16 estudos realizados em diferentes países, com resultados estimados para toda a vida.[20] O estudo encontrou uma grande variação nos limiares de custo-efetividade considerados e nos custos anuais da terapia com inibidores de PCSK9. Os valores de RCEI variavam de US$ 51.687,00 a US$1.336.221,00, no que se detectou a necessidade de redução de 20% a 88% nos valores de mercado dos inibidores de PCSK9 para que a terapia seja considerada custo-efetiva. Dessa forma, assim como sugerido no presente estudo, apesar de sua eficácia comprovada, o alto custo da terapia com os inibidores de PCSK9 a torna não custo-efetiva na população, de modo geral. Reduções no preço do fármaco foram implementadas em alguns países. Faz-se necessário que novas análises sejam realizadas, considerando a redução do custo com a terapia.

No contexto nacional, é importante ressaltar o subfinanciamento crônico do Sistema Único de Saúde, que pode, pelo menos em parte, justificar os resultados encontrados. Um exemplo claro é a relação de valores subestimados e encontrados na Tabela SUS, o padrão de referência para o pagamento dos serviços prestados por estabelecimentos que atendem a rede pública de saúde. Esses valores, preestabelecidos, muitas vezes não cobrem os reais custos pela prestação de um serviço ou realização de um procedimento,[21] o que pode ser parcialmente explicado pela defasagem que não acompanhou os índices inflacionários dos últimos anos. Dessa forma, o impacto financeiro da redução das internações por IAM, AVCi e RM pela adição do evolocumabe poderia ser maior. Consequentemente, isso acarretaria um custo incremental menor, pois o alto gasto com a adição do evolocumabe à terapia-padrão seria contrapesado por uma maior economia financeira, por conta da prevenção dos desfechos cardiovasculares.

Neste sentido, deve-se levar em consideração que os custos com o tratamento-padrão com atorvastatina foram estimados a partir do seu valor no atacado, através da aquisição na nossa instituição, que é financiada pelo sistema único de saúde. Por outro lado, os custos relacionados ao evolocumabe foram obtidos a partir do seu valor de comercialização no varejo. Levando isso em consideração, acreditamos que variações dos valores de custos estão contempladas na análise de sensibilidade realizada, apresentando uma margem inferior de RCEI de R$ 864.498,95, ainda muito elevado para demonstrar custo-efetividade da terapia.

O estudo apresenta outras limitações. Inicialmente, enquanto o estudo FOURIER avaliou a prevenção de desfechos cardiovasculares em um seguimento médio de 26 meses, os valores encontrados foram extrapolados para um período de 10 anos. Durante esse período, caso os benefícios na prevenção dos desfechos diferissem do estudo FOURIER ou efeitos adversos significantes ocorressem, a estimativa de custo-efetividade poderia ser alterada. De fato, observou-se uma diminuição progressiva nos eventos cardiovasculares ao longo do ensaio clínico; portanto, o benefício total do evolocumabe na redução de eventos cardiovasculares pode ter sido subestimado.

Uma potencial limitação, no sentido de não ter sido considerado o valor referente à antecipação da aposentadoria no cálculo do custo dos desfechos avaliados, não é aplicável, uma vez que a média de idade da amostra de pacientes é superior à idade média de aposentadoria por tempo de contribuição (55,6 anos para homens e 52,8 anos para mulheres). Segundo dados do INSS de 2018, não há impacto financeiro no caso de evolução com incapacidade laborativa ou óbito precoce, além dos estimados pela redução do PIB. A ausência de um limiar de custo-efetividade brasileiro bem estabelecido e com unidade de ganho em saúde similar à utilizada no presente estudo dificultou que fosse concluído com exatidão se a estratégia é ou não custo-efetiva. Além disso, a análise econômica do evolocumabe baseou-se em uma amostra específica de pacientes em prevenção secundária e de alto risco para eventos cardiovasculares, não devendo ser extrapolada para o cenário de prevenção primária ou outras populações de menor risco cardiovascular.

Conclusão

Apesar de não existirem padrões nacionais para aceitabilidade nas análises de custo-efetividade, os dados encontrados sugerem que a estratégia de associação do evolocumabe à terapia com estatina não é, no momento, custo-efetiva. A redução dos valores do tratamento e/ou a seleção de candidatos à terapia com maior perfil de risco ajudariam a alcançar melhores valores de custo-efetividade. Diante disso, futuras discussões sobre o tema devem envolver profissionais de saúde e gestores do SUS, avaliando-se grupos de pacientes com maior risco cardiovascular, de modo a tornar possível a disponibilização de terapias eficazes para melhorar a saúde da população.

Introduction

Cardiovascular diseases (CVDs) are the main cause of mortality in Brazil and in the world.[1] In Brazil, they account for 29% of deaths in individuals ≥ 20 years old, according to the Informatics Department of the Brazilian Unified Health System (DATASUS), in 2015.[2] Among the CVDs, atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) stands out: a disease of which pathogeny is intrinsically related to modifiable or non-modifiable risk factors.[3]

High levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol play an important role in the ASCVD risk. Lipid-lowering therapies to reduce LDL levels are essential in this scenario, and statins are efficient and effective in preventing cardiovascular outcomes.[4] It is estimated that, for each 39mg / dL decrease in LDL cholesterol with statins, there is a relative reduction in major cardiovascular events in the order of 21%.[5]

Pro-protein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors are a new class of medication for hypercholesterolemia, represented in the Brazilian market by evolocumab and alirocumab. PCSK9 is a protease capable of inhibiting the recycling of LDL receptors (LDL-R) expressed on the surface of hepatocytes, decreasing the hepatic uptake of LDL and increasing its plasma levels.[6] Consequently, the inhibition of PCSK9 enables the recycling of LDL-R and increases the clearance of circulating LDL-cholesterol.

The FOURIER study demonstrated an additional 59% reduction in LDL cholesterol levels and 15% in cardiovascular outcomes with the use of evolocumab (compared with placebo) in patients at high cardiovascular risk already using statins.[7] According to updates of the specialty guidelines, evolocumab is recommended for the secondary prevention of events in patients treated with a high-potency statin who have not reached the recommended LDL cholesterol levels.[8]

Economic analyses of the use of these new drugs are still very scarce but extremely necessary, since their direct cost is very high. A recent North-American study showed that evolocumab was not cost-effective when compared to statin use alone.[9] The present study aims to evaluate the cost-effectiveness of using evolocumab in comparison to the standard therapy for patients at high risk of cardiovascular events monitored in the Brazilian Unified Health System (SUS, Sistema Único de Saúde).

Methods

Study design and sampling

This is a cost-effectiveness economic evaluation study that compared the standard lipid-lowering therapy with atorvastatin 80 mg/day versus atorvastatin 80 mg/day combined with evolocumab 140 mg/mL every 15 days, in the estimated reduction of cardiovascular atherosclerotic events in patients with a previous history of acute coronary syndrome (ACS). Costs and benefits were assessed from the perspective of society, particularly in the context of the Brazilian public health system.

The economic model of the study was applied using a convenience sample obtained from a prospective cohort of patients undergoing secondary prevention followed at the coronary artery disease (CAD) outpatient clinic in a public referral hospital in the state capital city of Salvador, state of Bahia, Brazil. The inclusion criteria for this cohort were ACS occurring less than 1 year ago, associated with failure to achieve an LDL target of less than 50 mg/dL under conventional treatment with a high-potency statin, with or without ezetimibe, for at least 12 weeks. The exclusion criteria included: concomitant disease outside the therapeutic perspective, estimated survival of less than 1 year, and participation in another similar research protocol. The eligibility criteria were applied only to patients who agreed to participate in the study and signed an informed free and informed consent form.

From this cohort, patients who additionally met the eligibility criteria for the FOURIER[7] clinical trial were selected for the study, namely: age between 40 and 85 years, LDL-cholesterol level ≥ 70 mg/dL, and optimized use of a high-potency statin or, at least, 20mg daily dose of atorvastatin.

Statistical analysis

Descriptive statistics were used to summarize the variables of interest in the sample. The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify the normality of continuous variables, with p values > 0.05 indicating a normal distribution. Continuous variables with normal distribution were described as means and standard deviations, and categorical variables were described as their absolute and percentage values.

Economic model

The patients included in the study had their risk of outcomes resulting from ASCVD stratified in 10 years, according to the presence of comorbidities, as shown in a previous publication.[10] The highest risk category in which the patient was classified was considered, and the risk was estimated by calculating the average of the risk interval, as described in Table 1.

Table 1

High-risk categories for cardiovascular disease at 10 years for patients on statin therapy, based on published clinical trial data

Category	Projected risk over 10 years (%)
Clinical ASCVD + diabetes	28-38
With chronic kidney disease	28-43
Without chronic kidney disease	26-29
Clinical ASCVD + chronic kidney disease	34-35
Recent ACS (<3 months)	32
CAD + poorly controlled risk factors	28-41
CAD + Peripheral vascular disease	43-55
CAD + ≥ 65 years old	21-54
IS/Transient ischemic attack	31
CAD + Familial hypercholesterolemia (LDL cholesterol ≥ 190mg/dL)	41

ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; ACS: acute coronary syndrome; CAD: coronary artery disease; IS: ischemic stroke. Adapted from Robinson et al.[10]

Based on the estimated 10-year risk and a hypothetical intervention to reduce cardiovascular events with the PCSK9 inhibitor in these patients, a cardiovascular risk reduction model was developed with evolocumab for the study sample. This model was based on data from the FOURIER[7] clinical trial, which demonstrated an additional 59% reduction in LDL levels with evolocumab in patients already using statins, and data from the CTT[5] (Cholesterol Treatment Trialists) meta-analysis, which found that for every 39 mg/dL of decrease in the LDL-cholesterol value, there was a reduction in the number of cardiovascular events greater than 21%. Although the FOURIER study has a 26-month follow-up, the observed results were extrapolated to the 10-year period in the present study.

The cost-effectiveness assessment was performed using a Markov model, as depicted in Figure 1, which used as a primary outcome the combination of major cardiovascular events: non-fatal myocardial infarction (MI); non-fatal ischemic stroke (IS), coronary revascularization (RV); and cardiovascular death. Although Robinson et al.[10] do not consider RV as one of the evaluated outcomes, it is understood that coronary interventions are often performed after a MI, and, since its cost is not included in the payment for hospitalization for AM, this outcome was considered for the analysis.

Figure 1

Schematic representation of the Markov Model used in the comparison between Atorvastatin 80mg versus Atorvastatin + Evolocumab.

The hospitalization costs for MI, IS and RV were obtained through the Management System of the List of Procedures, Medication, and Orthotics/Prosthetics and Special Materials - OPM (SIGTAP) of SUS, while the direct costs related to medication were obtained from data from the State Health Department of the state of Bahia.[11] The indirect costs related to early cardiovascular death were calculated according to the schematic representation shown in figure 2. The calculation was made by multiplying the number of years lost due to early death, considering the average life expectancy of the Brazilian individual and the average age of the assessed population, by the average annual financial gain of the Brazilian individual.[12] The salary used in this study was the average wage of the Brazilian population in 2017 corrected for the unemployment rate in the same period. Data was obtained through the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE, Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística).[13]

Figure 2

Formula used to estimate the cost of cardiovascular death. Adapted from Siqueira et al.[11]

The costs related to the treatment with high-potency statins were estimated based on the wholesale purchase price by our institution of a unit of atorvastatin tablet in the dose of 40mg. Regarding evolocumab, since it is not a medication acquired in the context of SUS, the retail price of a syringe unit at the dose of 140mg was used.

The results were presented using the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER), defined as the additional cost of the therapy with evolocumab, expressed in R$, divided by the additional achieved health gain, expressed by avoided cardiovascular outcome, when compared with standard therapy with high potency atorvastatin. For the calculation, a discount rate of 5% per year was considered.

Sensitivity analysis

To assess the robustness of the model, deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed. In the deterministic analysis, the parameters of the model were varied by up to 20% more or less, to obtain a range of ICER variation. The probabilistic analysis was performed to assess the uncertainty of the ICER calculated values. To this end, a Monte Carlo analysis was conducted by microsimulation including 1,000 random attempts. From this analysis, the acceptability curve was generated to assess the probability that one treatment is more cost-effective than another, as a limit function of the willingness to pay for an additional unit of effectiveness. The analyses were performed using the TreeAge Pro 2020 R.2 software.

Ethical considerations

According to resolution 466/2012 of the National Health Council, the present study was approved by the local research ethics committee, CAAE number 68053317.9.0000.0045, and all procedures were performed in accordance with the declaration of Helsinki.

Results

According to the inclusion criteria, 61 patients were evaluated in the present study and their clinical and demographic characteristics were compared to those of the population monitored by the FOURIER study, demonstrating a moderate heterogeneity between the two groups, as shown in table 2. The sample had a mean age of 63 (±11) years old, 32 (52%) were males and the most prevalent cardiovascular risk factors were hypertension (83%), followed by diabetes mellitus (42%) and smoking (31%). Of these patients, 54% had suffered a previous MI and had an average LDL-cholesterol level of 111 (±34) mg/dL, with 57% of them having an LDL value ≥100 mg/dL.

Table 2

Clinical and demographic characteristics of the population of patients with coronary artery disease and in the FOURIER trial

	SAMPLE	FOURIER
Age, mean (±SD)	63 (11)	63 (9)
Male, N. (%)	32 (52)	20,795 (75)
Cardiovascular risk factors, N. (%)
Hypertension	51 (83)	22,040 (80)
Diabetes Mellitus	26 (42)	9,333 (34)
Smoking	19 (31)	7,770 (28)
Previous vascular disease, N. (%)
MI	33 (54)	22,356 (71)
IS	0 (0)	5,330 (17)
Ezetimibe use, N. (%)	6 (10)	1,393 (5)
Lipid parameters
LDL cholesterol, mean (±SD), mg/dL	111 (34)	97 (28)
LDL cholesterol 70-99 mg/dL, No. (%)	26 (43)	15,586 (57)
LDL cholesterol ≥ 100mg/dL, No. (%)	35 (57)	9,943 (36)
HDL cholesterol, mean (±SD), mg/dL	45 (13)	46 (13)
Triglycerides, mean (±SD), mg/dL	159 (97)	149 (70)

SD: standard deviation; MI: myocardial infarction; IS: ischemic stroke.

The average individual 10-year risk of MI, IS, RV or cardiovascular death among the study patients was 35%, if using isolated therapy with atorvastatin. The costs of hospitalization for MI, IS and RV were, respectively, R$ 588.12, R$ 463.21, and R$ 6,756.37, while the value of an atorvastatin 40mg tablet was R$ 1.00 and that of a 140 mg syringe of evolocumab was R$ 901.61.

To calculate the cost of early cardiovascular death, the mean age of patients was 63 years old and the average age of death was 68 years considering that, in a period of 10 years, death would occur, on average, after 5 years. Adjusting to the proportion of men and women, the average life expectancy of the study sample was 75 years and 8 months with a loss of 7.7 years of life if the death event occurred, and the average annual gain corrected for the unemployment rate was R$ 22,128.00. Thus, an early cardiovascular death in the studied population would cost R$ 170,385.60.

According to the estimate, treatment with evolocumab would reduce the average LDL-cholesterol level of the population from 111 mg/dL to 45.5 mg/dL, which would represent a relative risk reduction of 35% in comparison to the isolated use of atorvastatin 80mg/day. Thus, patients using the combined therapy of atorvastatin and evolocumab would have an individual risk of 22.75% of the occurrence of one of the events that constitute the composite outcome (MI, IS, RV, or cardiovascular death in 10 years), representing an absolute risk reduction projected over 10 years of 12.25%. When calculating the average costs for each of the outcomes, observing the proportion of their occurrence in the placebo group of the FOURIER[7] study, an average value of R$ 23,145.40 was obtained, if one of the outcomes occurred.

The cost of the drug for standard therapy with atorvastatin 80mg/day for 10 years would be R$ 7,300.00 per treated patient, while it would be R$ 223,686.40 per patient for 10 years for therapy with atorvastatin 80mg/day + evolocumab 140mg administered every 15 days. When considering the global cost per patient, which includes the probability of occurrence and the costs of negative outcomes, the global cost of treatment with atorvastatin monotherapy was R$ 46,522.44, versus R$ 236,141.85 for the combined therapy, with an overall effectiveness of 0.54 and 0.73, respectively.

When considering the average costs and effectiveness observed in the model, an incremental cost of R$ 189,619.41 and incremental effectiveness of 0.19 were obtained, which resulted in an ICER of R$ 1,011,188.07 for an avoided cardiovascular outcome. Figure 3 summarizes the comparison of the cost-effectiveness ratio between the two alternatives analyzed in the study.

Figure 3

Cost-effectiveness comparison between Atorvastatin and Atorvastatin + Evolocumab in reducing cardiovascular outcomes. ICER: Incremental Cost-Effectiveness Ratio.

Table 3 shows the results of the cost and effectiveness measures resulting from the economic model, with the respective sensitivity analysis obtained through the Monte Carlo simulation.

Table 3

Monte Carlo simulation in the cost-effectiveness assessment of the combined therapy of atorvastatin and evolocumab versus standard therapy with atorvastatin alone

		Therapy
Attribute	Measure	Atorvastatin	Atorvastatin + Evolocumab
Cost (R$)
	Mean	46,122.35	220,373.82
	Standard deviation	2,136.05	1,450.45
	Median	46,065.31	220,404.32
	2.5th Percentile	41,643.23	217,668.81
	10th Percentile	43,402.22	218,484.95
	90th Percentile	48,845.06	222.212.71
	97.5thPercentile	50,186.16	223,240.95
Effectiveness
	Mean	0.55	0.73
	Standard deviation	0.01	0.01
	Median	0.55	0.73
	2.5th Percentile	0.53	0.72
	10th Percentile	0.54	0.72
	90th Percentile	0.56	0.74
	97.5th Percentile	0.56	0.75

In the deterministic sensitivity analysis, with variation in the cost and effectiveness values of each of the strategies, a range of ICER variation was obtained, from R$ 864,498.95 to R$ 1,296,748.43 and through the analysis of the acceptability (Figure 4), it was possible to observe that the combined therapy with evolocumab was more likely to be more cost-effective only after an increase of R$ 1,000,000.00 in the availability to pay.

Figure 4

Acceptability curve according to the willingness to pay when comparing Atorvastatin versus Atorvastatin + Evolocumab in reducing cardiovascular outcomes.

Discussion

In the present study, a cardiovascular risk reduction model demonstrated by the FOURIER clinical trial was extrapolated to 10 years and used to assess the cost-effectiveness of adding evolocumab to a sample monitored through SUS. The patients had proven CAD, with recent ACS and elevated LDL-cholesterol levels, despite optimized high-potency statin therapy. The cost-effectiveness analysis showed that adding evolocumab 140mg every 15 days to the standard therapy, considering the current purchase value of both drugs, would result in an incremental cost in 10 years of R$ 189,619.41 per patient. Thus, it would be necessary to invest R$ 1,011,188.07 with additional evolocumab therapy for each additional cardiovascular event (fatal or not) avoided in the sample.

PCSK9 inhibitors have emerged as a promising therapy in the secondary prevention for patients at high risk of cardiovascular events, and with high levels of LDL- cholesterol refractory to high-potency statin therapy, with a greater absolute risk reduction and a lower number needed treat (NNT) in patients with higher residual levels of LDL-cholesterol.[14] However, the importance of the economic analysis in health before deciding about the implementation of new technologies, including medications, in the public health system is increasingly understood, since new technologies are almost always accompanied by high financial increments to the system. This knowledge would allow the allocation of economic resources to be carried out in a more systematic than intuitive way by health managers.[15] Thus, concerning evolocumab, a humanized monoclonal antibody, studies like this are necessary to decide about its implementation in SUS.

Many countries, aiming to standardize a value to guide decisions about the incorporation of new technologies into health systems, have established a cost-effectiveness threshold. This is represented by a ratio, between the monetary cost in the numerator and the measure of health gain in the denominator, a measure that can vary, below which the technology is considered cost-effective. In Brazil, the Ministry of Health has not yet established a cost-effectiveness threshold.[16] The use of values established by other countries in national studies is questionable, since the definition of the threshold is context-specific depending on the local wealth, availability and ability to pay, characteristics of the health system, and social preferences.[17] Studies published in Brazil, however, have already used the cost-effectiveness threshold suggested by the World Health Organization (WHO) of three times the Gross Domestic Product (GDP) per capita for years of life using the quality-adjusted life year (QALY), even if not using the same measure of health gain.[18] So, if we compared the result of this study with the threshold suggested by the WHO (R$ 95,500.00/QALY, considering Brazil's GDP per capita in 2017), we would have a non-cost-effective result.

Despite this, there are similar experiences in the literature. A study carried out in the United States (2017) intending to evaluate the cost-effectiveness of evolocumab in patients with ASCVD concluded that adding PCSK9 inhibitor to the standard lipid-lowering therapy would result in an incremental cost of U$ 105,398.00 and an increase in QALY of 0.39. This would represent an ICER of U$ 268,637.00 per achieved QALY, which exceeds the threshold of U$ 150,000.00 per QALY used by the study.[9] Even though the health gain unit considered by the present analysis was distinct, since it deals with studies with similar population and methodological characteristics, if QALY were considered the measure of health gain, it is believed that evolocumab would not be cost-effective in SUS, as it exceeds the threshold of U$ 150,000.00.

In Spain, on the other hand, a study carried out in 2017 evaluated the cost-effectiveness of evolocumab in two subgroups: patients with familial hypercholesterolemia (FH) and patients undergoing secondary prevention for cardiovascular events. A threshold of € 30,000.00 to € 45,000.00 per achieved QALY was considered. The results of the study demonstrated an ICER of € 30,893.00 for the HF group and € 45,340.00 for the secondary prevention group, concluding that the addition of evolocumab to the standard statin therapy can be considered a cost-effective alternative for these subgroups in the context of the Spanish National Health System.[19] This favorable result for the implementation of evolocumab is probably explained by the high values attributed to hospitalizations resulting from cardiovascular outcomes. Compared with the list used by SUS for hospitalization reimbursement, the value considered by the Spanish study was 47 times the tabulated value for MI, 110 times the value for IS, and 8 times the value for RV.

A meta-analysis published in 2019 assessed the cost-effectiveness of PCSK9 inhibitors in cardiovascular disease, analyzing 16 studies carried out in different countries with estimated results for life.[20] The study found a wide variation in the considered cost-effectiveness thresholds and in the annual costs of therapy with PCSK9 inhibitors, with ICER values ranging from U$ 51,687 to U$ 1,336,221 and the need for a 20% to 88% reduction in the purchase values of PCSK9 inhibitors for the therapy to be considered cost-effective. Thus, as suggested in the present study, despite its proven efficacy, the high cost of therapy with PCSK9 inhibitors makes it non-cost-effective for the general population. Reductions in the price of the drug have been implemented in some countries and it is necessary for further analysis to be carried out, considering the decrease in the cost of therapy.

In the national context, it is important to highlight the chronic underfunding of SUS, which can, at least in part, justify the observed results. A clear example is the underestimated values found in the SUS list: the reference standard for payment for services provided by establishments that provide service to the public health network. These pre-established values often do not cover the real costs of providing a service or carrying out a procedure,[21] which can be partly explained by the lag in the values in the SUS list that have not kept up with inflation rates in recent years. Therefore, the financial impact of reducing hospital admissions for MI, IS, and RV through the addition of evolocumab could be greater. Consequently, this would result in a lower incremental cost, since the high expense of adding evolocumab to the standard therapy would be offset by greater financial savings due to the prevention of cardiovascular outcomes.

Similarly, it should be considered that the costs of standard treatment with atorvastatin were estimated from their wholesale value, through the acquisition in our institution, which is financed by SUS. On the other hand, the costs related to evolocumab were obtained from its retail sales value. Taking this into account, we believe that variations in cost values are included in the performed sensitivity analysis, showing a lower ICER margin of R$ 864,498.95, which is still too high to demonstrate the cost-effectiveness of the therapy.

The study has other limitations. Initially, while the FOURIER study evaluated the prevention of cardiovascular outcomes during an average follow-up of 26 months, the values found were extrapolated here for a period of 10 years. During this period, if the benefits in preventing outcomes differed from the FOURIER study or if significant adverse effects occurred, the cost-effectiveness estimate could change. A progressive decrease in cardiovascular events was observed throughout the clinical trial, so the total benefit of evolocumab in reducing cardiovascular events may have been underestimated.

A potential limitation, since the amount related to early retirement was not considered in the calculation of the cost of the assessed outcomes, is not applicable. This happens, because the average age of the patient sample is older than the average retirement age by contribution time (55.6 years for men and 52.8 years for women), according to data from the Brazilian National Social Security Institute (INSS – Instituto Nacional de Seguridade Social) as of 2018. Thus, there is no financial impact in the case of evolution with incapacity for work or early death, in addition to those estimated by the reduction in GDP. The absence of a well-established Brazilian cost-effectiveness threshold with a health gain unit, like the one used in the present study, made it difficult to accurately conclude whether the strategy is cost-effective or not. Also, the economic analysis of evolocumab was based on a specific sample of patients undergoing secondary prevention and at high risk for cardiovascular events and should not be extrapolated to the primary prevention scenario or other populations at lower cardiovascular risk.

Conclusion

Although there are no national standards for acceptability in cost-effectiveness analyses, the observed data suggest that the strategy of associating evolocumab with statin therapy is not cost-effective at the moment. The reduction of treatment values and/or the selection of candidates for therapy with a higher risk profile would help to achieve better cost-effectiveness values. Therefore, future discussions on the topic should involve health professionals and SUS managers assessing groups of patients at higher cardiovascular risk, allowing the availability of effective therapies to improve the population's health.