[What is confirmed in the treatment of chronic inflammatory bowel diseases].

The prevalence of the chronic inflammatory bowel diseases (CIBD) Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) is on the rise worldwide. In Germany CIBDs are also a significant healthcare problem. The pathogenesis is complex and involves genetic factors, environmental aspects and changes in the immunological constitution. Furthermore, the gut microbiota plays a role in the maintenance of intestinal inflammation. Fortunately, several new drugs, in particular biologicals, have been approved for the treatment of CIBDs. The treatment of UC is mainly based on 5‑aminosalicylic acid formulations, preferably as a topical form for distal colitis and proctitis as well as local budesonide formulations. In the case of extensive spread, high disease activity and refractory disease antibodies (biologicals) are successfully used, similar to CD. In addition to anti-tumor necrosis factor antibodies (infliximab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, an anti-integrin antibody and the interleukin 12/23 antibody ustekinumab can be successfully used. The intravenous and also subcutaneous administration of antibodies are increasing in importance and are now available for all forms. Furthermore, the Janus kinase inhibitor tofacitinib is an orally administered option for UC. Clinical scores, endoscopy, ultrasound, laboratory parameters and calprotectin determination in stool are employed to evaluate treatment response (treat to target approach). Ultimately, the long-term goal is mucosal healing. Despite advances in the pharmaceutical treatment, a significant number of patients with CIBD still suffer from treatment refractory courses and need surgery at some time during the disease.

Epidemiologie

Die Häufigkeit chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) nimmt zu. Daher werden sie mittlerweile auch als „global emerging disease“ betrachtet. Allein in Nordamerika und Europa leiden mehr als 3,5 Mio. Menschen unter einer CED [1]. Während des 20. Jahrhunderts waren CED hauptsächlich Erkrankungen „westlicher Zivilisationen“, etwa in Nordamerika, Europa und Ozeanien, mit in diesem Zeitraum stark ansteigender Inzidenz [2]. Obgleich die Inzidenzen in den dortigen Ländern aktuell scheinbar ein Plateau erreicht haben, steigen die Prävalenzen weiter an [3]. In Deutschland geht man derzeit von einer Prävalenz des Morbus Crohn (MC) von 100 bis 200 pro 100.000 Einwohner aus, für die Colitis ulcerosa (CU) von 160 bis 250 pro 100.000 Einwohner [4].

Interessanterweise zeigt sich mittlerweile vor allem in den neu industrialisierten, („westernized“) Ländern Afrikas, Asiens, Osteuropas oder Südamerikas eine stark ansteigende Inzidenz, analog zu dem beobachteten Anstieg in der zweiten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts in Nordamerika, Europa und Ozeanien [3]. Insgesamt ist daher auch zukünftig weiter mit einer deutlich steigenden Anzahl an CED-Patienten weltweit zu rechnen.

Generell können alle Altersgruppen von CED betroffen sein, wobei es zwei Erkrankungsgipfel gibt: 15.–35. Lebensjahr sowie 55.–80. Lebensjahr. In 25 % der Fälle liegt der Erkrankungsbeginn bereits vor dem 18. Lebensjahr [5].

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen verursachen hohe Gesundheitskosten

CED gehen oft mit einem hohen Leidensdruck für Betroffene einher und erfordern meist eine fachärztliche Betreuung sowie eine lebenslange medikamentöse Therapie. Da die Erkrankungen chronisch verlaufen und oft stationäre Aufenthalte, kostenintensive medikamentöse Therapien (z. B. mit Biologika, s. unten) oder Operationen notwendig machen, verursachen CED hohe Gesundheitskosten [6].

Grundlagen der Pathogenese

Die Pathogenese von CED ist sehr komplex. Man nimmt derzeit an, dass die chronische Entzündung durch eine gestörte Interaktion zwischen Mikrobiom, Umweltfaktoren, Immunsystem und Darmbarriere („Interaktom“) auf Basis einer genetischen Suszeptibilität zustande kommt.

Mikrobiom.

Der menschliche Darm beherbergt etwa 100 Billionen verschiedene mikrobielle Organismen (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen), die in ihrer Gesamtheit als „Mikrobiom“ bezeichnet werden [7]. Ihr Genom ist zusammengenommen etwa 100-mal größer als das des Menschen [8]. In gesunden Individuen besteht eine Symbiose zwischen Wirt und Mikroorganismen. Das Mikrobiom ist an Verdauung und Metabolismus beteiligt und beeinflusst sowohl die Entwicklung des Immunsystems als auch die Wirtsreaktion auf Pathogene [9]. Folglich gibt es zunehmende Evidenz, dass eine Dysbiose mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert ist, beispielsweise mit CED, Reizdarmsyndrom, Allergie, Asthma, metabolischem Syndrom, Diabetes oder auch kardiovaskulären Erkrankungen [9]. Bei CED ist inzwischen gut belegt, dass die Komposition des Mikrobioms gegenüber Gesunden verändert ist:

Verminderte Biodiversität

Zunahme potenziell pathogener Bakterien (Pathobionten)

Zunahme an Bakterien, die mukolytische Aktivität besitzen

Zunahme sulfatreduzierender Bakterien

Abnahme von Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren produzieren

Das ist mit unterschiedlichen entzündungsfördernden Veränderungen bei CED-Patienten assoziiert [9, 10]. Ob und gegebenenfalls bei welchen Patienten die in CED beobachtete Dysbiose ein primäres oder sekundäres (z. B. als Reaktion auf Umweltfaktoren) Ereignis ist, ist derzeit noch unklar.

Umweltfaktoren.

Prospektive, kontrollierte Studien sind diesbezüglich nach wie vor rar. Aufgrund von Beobachtungen werden Umweltfaktoren in der Pathogenese von CED dennoch zunehmend als entscheidende ätiologische Faktoren postuliert, vor allem im Zusammenspiel mit dem Mikrobiom [11]. Potenziell mitursächlich sind unter anderem [12]

veränderte Nahrungsgewohnheiten (s. unten),

häufiger Antibiotikaeinsatz in der Kindheit,

fehlendes Stillen als Säugling,

orale Kontrazeptiva,

Rauchen (nur MC),

urbane Umgebung,

Luftverschmutzung,

Umweltgifte (s. unten) und

die Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika.

Bei der Ernährung scheinen vor allem der Konsum industriell hergestellter, ultrahochverarbeiteter Lebensmittel, die vermehrte Aufnahme tierischer Fette, tierischer Proteine, einfacher Zucker und gesättigter Fettsäuren sowie eine ballaststoffarme Kost mit CED zu korrelieren („westliche Diät“), während die vermehrte Aufnahme von Omega-3-Fettsäuren und Ballaststoffen („mediterrane Diät“) in einigen Studien invers mit dem Auftreten von CED zu korrelieren scheint [11-15]. Auch wird der massive Einsatz von Pestiziden, der in der modernen Agrarwirtschaft nicht unüblich ist und dessen Rückstände sich teilweise in der Nahrung nachweisen lassen, als ein möglicher CED-Trigger postuliert und die vermeintliche Unbedenklichkeit dieser Chemikalien zunehmend infrage gestellt [16-18]. Basierend auf diesen korrelativen Studien ist ein wichtiges Ziel gegenwärtiger Forschung, eine personalisierte Diät zur Therapie bei CED zu etablieren.

Genetische Faktoren.

Genomweite Assoziationsstudien haben über 200 Genloci identifiziert, die mit einem erhöhten CED-Risiko assoziiert sind, etwa 30 davon kommen überlappend bei MC und CU vor [19]. Bekanntestes Beispiel ist hier das NOD2-Gen bei MC [20]. Zusammenfassend deuten diese Analysen darauf hin, dass vor allem CD4+-T-Zellen und die epitheliale Barriere eine primäre Rolle bei der Entstehung von CED spielen [21].

Immunologische und Barrierestörungen.

Die Dysregulation bei CED ist charakterisiert durch [22, 23]

epitheliale Schäden:

gestörte Mukusproduktion,

defekte Reparationsmechanismen;

eine abnorme Inflammationsreaktion, verursacht durch (am ehesten kommensale) Antigene und die Lamina propria infiltrierende Immunzellen (unter anderem T‑Lymphozyten, B‑Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, neutrophile Granulozyten), und

eine gestörte Regulation der inflammatorischen Immunantwort (gestörte Immuntoleranz) und insbesondere eine Störung der CD4+-T-Zellen.

Die aktivierten Zellen der Lamina propria produzieren hierbei lokal hohe Level proinflammatorischer Zytokine, beispielsweise Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Interleukin(IL)-1β, Interferon‑γ und Zytokine des IL-23/Th17-Signalwegs [24]. Insgesamt ist das Zusammenspiel zwischen den verschiedenen beteiligten Zellen und Kompartimenten des angeborenen und adaptiven intestinalen Immunsystems jedoch hochkomplex und daher an dieser Stelle nicht in aller Ausführlichkeit darstellbar, sodass wir auf folgende Übersichtsarbeit verweisen [23].

Klinisches Bild, Einteilung und Schweregrade, Diagnostik

Die Klinik von CED ist typischerweise charakterisiert durch rezidivierende Schübe abdomineller Schmerzen, imperativen Stuhldrangs und (blutiger) Diarrhöen, einhergehend mit Gewichtsverlust, Fieber und Nährstoffmangel. Auch können extraintestinale Manifestationen auftreten (EIM), weshalb CED auch als Systemerkrankungen zu betrachten sind. Nach 30 Jahren Erkrankung haben etwa 50 % der Patienten mindestens eine EIM erlitten [25], wobeivorrangig betroffen sind.

Gelenke (periphere und axiale Arthropathie),

Haut (Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, orale Aphten),

Leber und Gallenwege (primär sklerosierende Cholangitis [PSC]) sowie

Augen (Uveitis, Episkleritis)

Die Colitis ulcerosa breitet sich vom Rektum her kontinuierlich im Kolon nach proximal aus

Der MC kann sich diskontinuierlich im gesamten Gastrointestinaltrakt (GIT) ausbreiten, typischerweise sind terminales Ileum, Zäkum, Perianalregion und Kolon betroffen. Ein Drittel der Patienten mit MC präsentiert zum Diagnosezeitpunkt bereits einen komplizierten Verlauf (unter anderem mit Fisteln oder Abszessen), 50 % benötigen eine chirurgische Intervention innerhalb der ersten 10 Jahre [26]. Die CU breitet sich vom Rektum her kontinuierlich im Kolon nach proximal aus, das Ileum ist nur selten betroffen („Backwash-Ileitis“), der übrige GIT nie. Davon abzugrenzen ist die PSC-assoziierte Kolitis, die typischerweise milder verläuft und sich auch in der Ausdehnung von MC und CU unterscheidet.

Die Diagnosestellung basiert immer auf einer Kombination aus Anamnese, klinischer Untersuchung, laborchemischen Analysen, Endoskopie sowie histologischer und bildmorphologischer Untersuchung, zudem wird das Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt [27].

Bei CU sollte die Ausdehnung des Krankheitsbefalls endoskopisch eingeteilt werden in Proktitis (begrenzt auf das Rektum), Linksseitenkolitis (Ausdehnung bis zur linken Flexur) und ausgedehnte Kolitis (über die linke Flexur hinaus), da dies einerseits über den Einsatz einer topischen und/oder systemischen Medikation sowie andererseits über Beginn und Intervall des Karzinomüberwachungsprogramms entscheidet. Bei MC sollte neben der obligatorischen Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien initial auch immer eine Dünndarmdiagnostik mit Ösophagogastroduodenoskopie plus Magnetresonanztomographie oder Sonographie erfolgen. Auch hier ist das Befallsmuster für Wahl und Intensität der medikamentösen Therapie entscheidend.

Bei jedem Verdacht auf verstärkte entzündliche Aktivität im Rahmen einer CED sollte anhand von Klinik und laborchemischen sowie gegebenenfalls auch endoskopischen und histologischen Befunden immer auch der derzeitige Schweregrad der Erkrankung abgeschätzt werden. Es gibt verschiedene Scores, die dem Behandler bei der Einschätzung helfen können, beispielsweise der (partielle) Mayo-Score bei der CU [28] oder der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI; [29]) bzw. Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD; [30]) bei MC. Bei einem Schub muss immer eine (begleitende/auslösende) Infektion mit Clostridioides difficile und bei steroidrefraktärem Verlauf eine Infektion mit Zytomegalievirus (CMV) ausgeschlossen werden.

Gesicherte Therapie bei Colitis ulcerosa

Für die Therapieentscheidung spielen verschiedene Faktoren eine Rolle. Hierzu gehören

die Schwere der Erkrankung,

das endoskopische Befallsmuster,

das Patientenalter,

das Ansprechen auf vorausgehende Therapien,

EIM sowie

Patientenpräferenzen.

Außerdem muss über eine ambulante oder stationäre Therapie entschieden werden. Hierbei gilt das Grundprinzip, dass vor Beginn einer (neuen) Therapie die Krankheitsaktivität objektiviert werden soll. Insbesondere bei langem Krankheitsverlauf ist durchaus möglich, dass die angegebenen Beschwerden nicht unbedingt mit einer erhöhten entzündlichen Aktivität einhergehen. Hier sollte die Krankheitsaktivität unter anderem durch endoskopische Befunde, Calprotectinmessung und Laborbefunde (C-reaktives Protein) belegt sein. Des Weiteren ist zwischen der akuten Schubtherapie und einer anschließenden remissionserhaltenden Therapie zu unterscheiden. Bei Erstdiagnose einer CED empfiehlt es sich, zusätzlich auch ein Screening auf Infektionserkrankungen und Impftiter durchzuführen (Hepatitis A, B, C sowie Human-immunodeficiency-virus[HIV]-Infektion), außerdem sollte vor einer Anti-TNF-Therapie eine latente Tuberkulose ausgeschlossen werden (Interferon-γ-release-Assay, Röntgenuntersuchung des Thorax). Vor einer Thiopurintherapie ist eine serologische Untersuchung auf das Epstein-Barr-Virus (EBV) angeraten und gegebenenfalls bei negativem EBV-Status diese Therapie zu vermeiden [31].

Erstlinientherapeutika bei milder bis moderater Aktivität sind weiterhin 5‑Aminosalicylsäure(5-ASA)-Präparate. Hierbei scheint es keinen Unterschied in der Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen 5‑ASA-Medikationen zu geben, wobei Sulfasalazin etwas schlechter toleriert wird. Bei Proktitis sollten Patienten zunächst 5‑ASA-Zäpfchen erhalten, bei Linksseitenkolitis sollte eine Therapie mit 5‑ASA-Klistieren erfolgen. Zur Remissionsinduktion empfiehlt sich dann eine Kombination mit oralem 5‑ASA. Eine Verbesserung der Symptome soll nach spätestens 14 Tagen eintreten.

Bei Nichtansprechen auf 5‑ASA ist eine Kombination mit Kortikosteroiden empfohlen

Bei Nichtansprechen auf 5‑ASA ist eine Kombination mit Kortikosteroiden empfohlen, hierbei gilt wieder zunächst der Versuch einer topischen Therapie bei Proktitis oder Linksseitenkolitis, beispielsweise mit Budesonidschaum. Eine orale Steroidtherapie kann bei Nichtansprechen auf 5‑ASA oder initialer schwerer (Pan‑)Kolitis notwendig werden. Steroide mit verringerter systemischer Wirkung wie Budesonid in einem Multimatrixsystem können hier von Vorteil sein. Wiederum muss auf systemisch wirksame Steroide bei Nichtansprechen umgestellt werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 40–60 mg Prednisolon (bis maximal 1 mg pro kgKG) gestartet, bei klinischem Ansprechen kann dann ein Tapering stattfinden, meist um 5–10 mg jede Woche bis 20 mg. Hiernach wird die Dosis um 2,5–5 mg pro Woche reduziert (Abb. 1).

Gelingt die Dosisreduktion, können 5‑ASA-Präparate zur Remissionserhaltung angewendet werden. Sollte es aber zu einem steroidabhängigen Verlauf kommen, muss die Therapie um Thiopurine oder Biologika erweitert werden [32]. Die Thiopurine Azathioprin und 6‑Mercaptopurin (6-MP) werden mit einer Dosis von 2,5 mg/kgKG bzw. 1,5 mg/kgKG angewendet. Hierbei sind regelmäßige Kontrollen des Blutbilds und der Leberenzyme angezeigt. Häufige Nebenwirkungen beinhalten neben einer möglichen Hepatotoxizität und Knochenmarksuppression auch Übelkeit und abdominelle Beschwerden. In diesem Fall muss zu einer Therapie mit Biologika gewechselt werden. Auch im Hinblick auf toxische Nebenwirkungen empfiehlt sich das regelmäßige Monitoring der Azathioprinmetaboliten 6‑Thioguanin-Nukleotid (6-TGN) und 6‑Methylmercaptopurin (6-MMP). Hierdurch kann die Therapie effektiv gesteuert und angepasst werden. Die Cut-off-Level zur Beurteilung einer ausreichenden Konzentration variieren in verschiedenen Studien, anhand einer Metaanalyse konnte ein Level von 250 pmol/8 ∙ 108 Erythrozyten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer klinischen Remission assoziiert werden [33]. Zur Orientierung kann der Verlauf des mittleren Erythrozytenvolumens (Anstieg um etwa 7 fl unter Azathioprintherapie) herangezogen werden.

Anti-TNF-Antikörper können in der Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie zum Einsatz kommen

Die Anti-TNF-Antikörper Infliximab, Adalimumab und Golimumab sind schnell wirksame und häufig eingesetzte Medikamente. Sie können sowohl in der Remissionsinduktion als auch in der Erhaltungstherapie zum Einsatz kommen. Das klinische Ansprechen in Woche 8 beträgt bei Standarddosis von 5 mg/kgKG (alle 8 Wochen; gegebenenfalls Steigerung auf 10 mg/kgKG alle 8 Wochen bzw. 5 mg/kgKG alle 4 Wochen) für Infliximab knapp 70 %, eine langfristige klinische Remission erreichten 25,7 % der Patienten in Woche 54 unter Infliximab (8,9 % im Placeboarm; [34]). Die Ergänzung eines Thiopurins (z. B. 50–100 mg Azathioprin) soll die Bildung von Antikörpern gegen Anti-TNF-Antikörper hemmen und kann für die ersten 6 Therapiemonate erfolgen. Zu beachten ist das erhöhte Infektionsrisiko unter einer Kombinationstherapie [35].

Eine zunehmende Rolle spielen auch Antiintegrine wie Vedolizumab (Anti-α4β7). In einer direkten Vergleichsstudie konnte Vedolizumab gegenüber Adalimumab bei Kolitis eine höhere Rate klinischer Remissionen nach 1 Jahr vorweisen (31,3 % vs. 22,5 %; [36]). Vedolizumab überzeugt auch durch eine relativ geringe Rate an unerwünschten Nebenwirkungen, zu beachten ist der teils etwas verzögerte Wirkungseintritt. Kürzlich wurde der Anti-IL-12p40-Antikörper Ustekinumab auch für die Indikation CU zugelassen; er steht schon seit 2016 für den MC zur Verfügung und blockiert sowohl IL-12 als auch IL-23. Methotrexat hat einen geringen Stellenwert in der Therapie der Kolitis, hier gibt es vorwiegend gemischte Studienergebnisse. Neu zugelassen seit 2018 ist der Januskinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib bei Patienten mit Versagen anderer Therapien. Bei diesem Medikament ist wegen des Verdachts auf ein erhöhtes Thromboserisiko Vorsicht geboten [37].

Kolonkarzinomrisiko bei Patienten mit Colitis ulcerosa

Das Kolonkarzinomrisiko ist bei CU im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht [38], wobei neuere Studien eher ein abnehmendes Risiko im Vergleich zu früheren Schätzungen zeigen [39]. Diese Entwicklung ist am ehesten der verbesserten Surveillance und den deutlich verbesserten therapeutischen Optionen zuzuschreiben. Somit ergibt sich aus der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) für die CU die aktuelle Empfehlung, dass zwischen dem 6. und 8. Erkrankungsjahr eine erneute Ileokoloskopie zur Erhebung der histologischen Krankheitsaktivität erfolgen sollte (Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B, starker Konsens). Angepasst an die individuelle Risikostratifizierung sollten dann ab dem 8. Erkrankungsjahr Patienten mit hohem Risiko jährlich, Patienten mit intermediärem Risiko alle 2–3 Jahre und Patienten mit geringem Risiko alle 4 Jahre koloskopiert werden (Tab. 1).

Hohes Risiko (jedes Jahr)	Intermediäres Risiko (alle 2–3 Jahre)	Geringes Risiko (alle 4 Jahre)
Ausgedehnte Kolitis mit hochgradiger Entzündung	Kolitis mit mittlerer bis milder Entzündung	Keines der vorgenannten Kriterien liegt vor
Verwandter ersten Grades mit KRK <50. LJ	Verwandter ersten Grades mit KRK >50. LJ
Intraepitheliale Neoplasie in den letzten 5 Jahren	Viele Pseudopolypen
PSC (jährlich ab Diagnosestellung)
Stenose

Bei Erfüllung eines Kriteriums gilt das jeweils höchste Risiko

KRK kolorektales Karzinom, LJ Lebensjahr, PSC primär sklerosierende Cholangitis

Refraktäre Kolitis

Kommt es nicht zum klinischen Ansprechen auf eine Steroidtherapie, liegt eine refraktäre Kolitis vor. In einigen Leitlinien wird empfohlen, auf eine i.v.-Steroidtherapie umzustellen, falls bisher nur eine orale Therapie angewendet wurde [40]. Parallel sollte per Endoskopie und Stuhlprobe geprüft werden, ob (begleitend) beispielsweise eine CMV-Infektion oder eine C.-difficile-Infektion vorliegt. Ist eine Infektion ausgeschlossen, kommt eine Therapie mit Infliximab (5 mg/kgKG in Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen i.v.), Ustekinumab (260–520 mg i.v. initial, dann alle 8–12 Wochen 90 mg s.c.), Tofacitinib (2-mal 10 mg/Tag in Woche 1–8, danach 2‑mal 5 mg/Tag) oder Ciclosporin (2–4 mg/kgKG i.v.) infrage. Es existieren keine Head-to-head-Vergleichsstudien. Indirekte Vergleiche deuten darauf hin, dass unter Infliximab bei der fulminanten Kolitis das größte Ansprechen nach 8 Wochen vorliegen könnte [41]. Eine große Vergleichsstudie fand jedoch keinen Unterschied im Ansprechen auf Infliximab oder Ciclosporin bei diesen schwer kranken Patienten im Verlauf. Auch im Follow-up nach 5 Jahren ist die Rate einer Proktokolektomie in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar (p = 0,97); sie liegt bei 38,5 % für Ciclosporin und 34,9 % für Infliximab [42]. In der klinischen Praxis sind daher andere Parameter, wie Halbwertszeit, Risikoprofil für Infektionen und Vortherapie, entscheidender.

Falls ein Ansprechen unter Ciclosporin erreicht wird, kann die initiale i.v.-Therapie auf eine orale Therapie mit Ciclosporin umgestellt werden (etwa 4 mg/kgKG pro Tag; Zielspiegel 150–250 μg/ml, maximal 400 μg/ml). Im Verlauf kann diese dann wiederum auf eines der oben beschriebenen Biologika umgestellt werden. Außerdem sollte früh die Alternative einer Proktokolektomie mit dem Patienten besprochen werden. Dies ist auch der Fall bei der fulminanten CU ohne Ansprechen auf Steroide. Eine interdisziplinäre Betreuung gemeinsam mit der Allgemeinchirurgie ist in diesem Fall wichtig.

Gesicherte Therapie bei Morbus Crohn

Das langfristige Ziel der Therapie soll eine steroidfreie Remission sein. In der akuten Schubtherapie ist jedoch meist eine steroidhaltige Therapie indiziert, bei unklarer Diagnose manchmal auch im diagnostischen Sinne. Bei Verdacht auf einen Schub und vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie sollten Komplikationen wie Abszesse, Fisteln oder Stenosen ausgeschlossen werden. Mesalazin hat in der remissionsinduzierenden Therapie des MC keinen signifikanten Stellenwert.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte rasch eine potente immunsuppressive Therapie eingeleitet werden

Liegt ein isolierter Befall des terminalen Ileums vor, wird initial mit Budesonid behandelt (9 mg/Tag). Bei hoher Entzündungsaktivität ist hingegen eine Therapie mit systemischen Steroiden angeraten, hierbei soll eine Dosis von 1 mg/kgKG angewendet werden [43]. Eine große multizentrische Studie hat die Ileozäkalresektion mit einer Infliximabtherapie verglichen. In der chirurgischen Gruppe benötigte nur jeder vierte Patient im Laufe noch eine Anti-TNF-Antikörper-Therapie, wohingegen 37 % der initial medikamentös behandelten Patienten im Verlauf doch eine Operation benötigten [44]. Folglich ist bei isolierter Ileitis terminalis die Ileozäkalresektion als gleichwertige Therapie gegenüber der immunsuppressiven Behandlung einzustufen und sollte entsprechend mit dem Patienten diskutiert werden.

Auch bei ausgedehntem Dünndarmbefall und/oder Befall des oberen GIT sollte primär auf eine Steroidtherapie zurückgegriffen werden, bei betroffenen Patienten ist auch eine rasche Umstellung auf ein Biologikum angeraten, dann bei Anwendung von Infliximab in Kombination mit einem Thiopurin. Sowohl Anti-TNF-Antikörper als auch Vedolizumab und Ustekinumab wurden in ihrer Wirksamkeit bei MC bestätigt. Leider gibt es noch keine größeren Head-to-head-Studien. Die Auswahl des Medikaments stützt sich auf individuelle Faktoren wie

Komorbiditäten,

Ansprechen auf bzw. Nebenwirkungen von vorigen Therapien,

EIM und/oder

Fisteln (Infobox 1).

Infobox 1 Vorgehen bei Fisteln im Rahmen des Morbus Crohn

Fisteln

Häufige und typische Manifestation und Komplikation des MC

Mindestens 25 % aller MC-Patienten nach 20 Jahren

Typische Fisteltypen: perianal, enterokutan, enterovesikal, enteroenteral

Therapie immer in interdisziplinärer Abstimmung, häufig kombinierter Therapieansatz erforderlich (medikamentös und chirurgisch)

Therapie komplexer Fisteln (anal, rektogenital und -urethral) nur in spezialisierten Zentren

Medikamentöse Therapie

Primär Infliximab (nach Abszessausschluss oder -drainage)

Gegebenenfalls Antibiotika zur kurzfristigen klinischen Besserung (Evidenz unzureichend)

Wann operieren?

Fisteln mit Kurzdarmsyndrom, enterovesikale Fisteln, enterokutane Fisteln mit hoher Fördermenge, blind im Retroperitoneum endende Fisteln

Perianale Fisteln

Asymptomatische perianale Fisteln: Operation nur in Ausnahmefällen

Sezernierende Fisteln: Fadendrainage (Seton) nach Kürettage

Indikation zur Einleitung einer medikamentösen Therapie nach Abszessausschluss oder -drainage prüfen

Komplexes, medikamentös therapierefraktäres Fistelsystem: Anlage Deviationsstoma

Fistelverschluss Rektum

Operativer Fistelverschluss nur bei fehlender Proktitis

Entfernung der Fadendrainage aus inaktiver Fistel bei endoskopischer Remission möglich

Mögliche Verfahren für Fistelverschluss: plastische Deckung, LIFT-Verfahren (Ligatur des intersphinktären Fistelgangs)

Mögliche Therapiealternativen: Stammzelltherapie aus Adipozyten

Azathioprin allein ist nicht zur Remissionsinduktion geeignet, da die Wirkung verzögert eintritt, kann jedoch in der Remissionserhaltung und mit steroidsparendem Effekt eingesetzt werden [45]. Methotrexat kann ebenfalls bei MC eingesetzt werden, allerdings hat es keinen sicher nachgewiesenen Effekt in der Remissionsinduktion, sondern kann ähnlich wie die Thiopurine zur steroidsparenden Therapie in der Remissionserhaltung genutzt werden [46].

Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte rasch eine potente immunsuppressive Therapie, am ehesten als Kombinationstherapie (z. B. Biologikum plus Azathioprin), eingeleitet werden, dieses Vorgehen wird auch als „top-down approach“ bezeichnet. Zu den Risikofaktoren zählen [47]

ein junges Patientenalter bei Diagnosestellung,

eine Beteiligung des Dünndarms,

Strikturen,

eine perineale Beteiligung und

der frühe Bedarf einer Steroidtherapie.

Bei Ansprechen auf die Therapie sollte dann eine Reduktion der Medikamente erfolgen, beispielsweise durch Beendigung der Thiopuringabe unter Fortführung des Biologikums. Bei mildem Verlauf und Beschwerdefreiheit nach der initialen Schubtherapie kann zunächst abgewartet werden. Regelmäßige klinische Kontrollen sowie eine Bestimmung von Calprotectin helfen, frühzeitig einen erneuten Schub festzustellen und entsprechend behandeln zu können.

Eine Übersicht über die aktuell verfügbaren Medikamente in der CED-Therapie gibt Tab. 2.

Substanz	Wirkmechanismus	Dosierung	Darreichungsform	Indikation	Remissionsinduktion	Erhaltungstherapie
Azathioprin	Purinantagonist	2,5 mg/kgKG	Oral	MC, UC	Nein	✔
6‑Mercaptopurin	Purinantagonist	1,5 mg/kgKG	Oral	MC, UC	Nein	✔
Infliximab	Anti-TNF	5 mg/kgKG–10 mg/kgKG in Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen i.v. (bzw. 120 mg s.c., ab Woche 6 alle 2 Wochen)	i.v. und s.c.	MC, UC	✔	✔
Adalimumab	Anti-TNF	160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2, dann 40 mg alle 2 Wochen	s.c.	MC, UC	✔	✔
Golimumab	Anti-TNF	200 mg in Woche 0, 100 mg in Woche 2, dann 100 mg/4 Wochen	s.c.	UC	✔	✔
Vedolizumab	Antiintegrin (α4β7)	300 mg in Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen (bzw. 108 mg s.c. ab Woche 6 alle 2 Wochen)	i.v. und s.c.	MC, UC	✔	✔
Ustekinumab	Anti-IL-12/23	260–520 mg in Woche 0 90 mg s.c. alle 8–12 Wochen	i.v. und s.c.	MC, UC	✔	✔
Tofacitinib	Januskinaseinhibitor	2‑mal 10 mg/Tag, nach 8 Wochen 2‑mal 5 mg/Tag	Oral	UC	✔	✔
Methotrexat	Antimetabolit	15–25 mg/Woche	Oral und s.c.	MC, UC	Nein	✔
Ciclosporin	Calcineurininhibitor	2 mg/kgKG i.v. initial, dann 4 mg/kgKG oral	Oral und i.v.	UC	✔	✔

IL Interleukin, MC Morbus Crohn, TNF Tumor-Nekrose-Faktor, UC Colitis ulcerosa

Therapiesteuerung und neue Ansätze

In der Therapiesteuerung werden zunehmend Antikörperbestimmungen und Spiegelmessungen vorgenommen (Infobox 2). Die meisten Daten zu Nutzen und Konsequenzen gibt es für die Anti-TNF-Antikörper. Eine Handlungsempfehlung bei Verdacht auf Wirkverlust ist in Tab. 3 dargestellt.

Anti-TNF	Positive ADA	Negative ADA
Spiegel niedrig	Wechsel Anti-TNF, ggf. + Thiopurin	Dosiserhöhung und Kontrolle
Spiegel gut	Erwägen: – Kontrolle im Verlauf – Wechsel Anti-TNF, ggf. + Thiopurin – Steroide – Operation	Erwägen: – Klassenwechsel – Steroide – Operation

ADA „anti-drug antibodies“ (gegen Wirkstoff gerichtete Antikörper), TNF Tumor-Nekrose-Faktor

Infobox 2 Antikörperbestimmung zur Therapiesteuerung

Bei fehlender CED-Aktivität keine Therapieintensivierung aufgrund eines proaktiven therapeutischen Drug Monitorings (TDM)

Bei Verdacht auf sekundären Wirkverlust („loss of response“ [LOR]) sollte TDM erfolgen

Abnahme des Biologikatalspiegels und Antikörper gegen Medikamente („anti-drug antibodies“ [ADA])

Meiste Daten liegen für Infliximab und Adalimumab vor

Nur kleine Beobachtungsstudien bezüglich TDM für Ustekinumab und Vedolizumab vorliegend

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass für die Anti-TNF-Antikörper mittlerweile sogenannte Biosimilars verfügbar sind. Die Wirksamkeit dieser Biosimilars ist vergleichbar mit den Originalsubstanzen [48], sie stellen oft eine kosteneffektive Alternative dar. Weiterhin sind von Vedolizumab und dem Infliximab-Biosimilar CT-P13 mittlerweile subkutane Darreichungsformen erhältlich. Diese scheinen eine ähnliche Wirksamkeit wie die i.v.-Formulierungen zu haben [49, 50].

Die verschiedenen Ansatzpunkte der CED-Medikamente sind in Abb. 2 dargestellt, ergänzt um Medikamente, die sich noch in Zulassungsstudien befinden. Risankizumab ist ein Beispiel für einen IL-23p19-Inhibitor, der sich in Phase-II-Studien bei Patienten mit MC als wirksam erwiesen hat [51]. Weitere IL-23-Antikörper sind Guselkumab, Brazikumab und Mirikizumab. Allerdings unterscheiden sich diese Antikörper in der Bindungsstelle, Affinität und Halbwertszeit.

Ozanimod ist ein oraler Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator, der selektiv an die S1P-Rezeptor-Subtypen 1 und 5 bindet. Dies hat eine Lymphozytenretention in peripheren lymphatischen Organen zur Folge, wodurch die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten im peripheren Blut reduziert wird. Ozanimod ist bereits für die Therapie der multiplen Sklerose zugelassen und zeigte hier in Studien eine signifikante Reduktion der Erkrankungsschübe pro Jahr im Placebovergleich [52]. Weiterhin befinden sich neue JAK-Inhibitoren im Zulassungsverfahren. Hier konnte Filgotinib, das wie Upadacitinib ein selektiver JAK1-Inhibitor ist, bereits eine Wirksamkeit bezüglich des Erreichens einer klinischen Remission in Woche 58 bei Patienten mit CU zeigen (37,2 % bei 200 mg Filgotinib/Tag vs. 11,2 % unter Placebo; [53]). Upadacitinib war wirksamer als Placebo im Erreichen einer klinischen Remission in Woche 8 (8,5–19,6 % je nach Dosis vs. 0 %; [54]).

Sonderfall: Therapie in Pandemiezeiten

Die Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Pandemie, ausgelöst durch das „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2), ist eine anhaltende globale Bedrohung. Das Virus bindet an das zelluläre „angiotensin-converting enzyme 2“ (ACE2) und das Oberflächenprotein „transmembrane serine protease 2“ (TMPRSS2). Diese beiden Moleküle werden auch auf verschiedenen Zelltypen im GIT exprimiert, daher kann die Infektion auch zu gastrointestinalen Symptomen führen. Die DGVS hat ein Addendum zu ihren Leitlinien für das Management von CU und MC herausgegeben, in dem besondere Empfehlungen für die Zeit der COVID-19-Pandemie festgehalten sind [55].

Als Risikofaktor für schwere COVID-19-Verläufe bei Patienten mit CED wurde eine Hochdosissteroidtherapie identifiziert. Daher sollte versucht werden, Steroide möglichst rasch auszuschleichen. Bei einem Schub sollte versucht werden, auf Steroide zu verzichten und eher auf rasch wirksame Biologika zurückzugreifen. Generell scheint es so, dass eine CED das Risiko aggravierter Verläufe einer COVID-19-Infektion nicht erhöht. Bestimmte immunsuppressive Medikamente gehen jedoch mit einem erhöhten Risiko von Virusinfektionen einher, hierzu gehören JAK2-Inhibitoren, Steroide in einer Dosis von >20 mg/Tag und die Kombination aus Thiopurin und Anti-TNF-Hemmer. Bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung sollte dann erwogen werden, eine Therapie mit Thiopurinen, Methotrexat oder Tofacitinib zu pausieren. Bei Patienten unter Thiopurin plus Anti-TNF-Hemmer kann bei stabiler Erkrankung die Thiopurintherapie beendet werden. In jedem Fall ist die Impfung gegen SARS-CoV‑2 für Patienten mit CED empfohlen. Ein vermindertes Impfansprechen unter Immunsuppression ist beschrieben worden, daher sollte bei diesen Patienten eine dritte Booster-Impfung in Erwägung gezogen werden [56]. Zusätzlich sollte auch auf einen Impfschutz in Bezug auf Influenza und Pneumokokken geachtet werden.

Fazit für die Praxis

Die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt durch Biologika wie Interleukin(IL)-12p40-Antikörper (Anti-IL-12 und Anti-IL-23) und Integrininhibitoren neben den bewährten Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern und sogenannten Small-molecule-Inhibitoren.

Hauptziele für unsere Patienten sind die Symptomreduktion, die steroidfreie Remission und letztlich die mukosale Heilung, um das Risiko von Schüben und Spätfolgen wie Stenosen oder Tumoren zu reduzieren.

Die Diagnostik umfasst die Erhebung von klinischen Scores, Laboruntersuchungen, Stuhluntersuchung, Sonographie sowie die Endoskopie als Goldstandard.

Unter Berücksichtigung von Krankheitsausdehnung und -schwere wird eine Therapie eingeleitet. Häufig ist im Anschluss eine remissionserhaltende Therapie notwendig.

Bei milden Fällen kann (bei CU) die steroidfreie Remission durch 5‑Aminosalicylsäure-Präparate gewährleistet werden, bei häufigen Rezidiven und/oder hoher Aktivität kommen auch Biologika zum Einsatz.