Physical Activity and HDL-C: Are There Gender Differences in the Dose-response Effect?

HDL: funções básicas e controvérsias cardiovasculares

As lipoproteínas de alta densidade (HDL) são um grupo heterogêneo de partículas cuja função principal é a promoção do transporte reverso do colesterol. Evidências geradas durante décadas nos ensinaram que ter concentrações plasmáticas baixas do colesterol carregado pelas HDL (HDL-C) parece não ser saudável. Ainda em 1964, Kannel et al. demonstraram – por meio de uma análise da coorte de Framingham – uma forte relação inversa entre níveis plasmáticos de HDL-C e doença aterosclerótica cardiovascular. Entretanto, este paradigma tem se modificado em anos mais recentes. O papel causal da HDL na redução do risco cardiovascular foi contestado por estudos de randomização mendeliana, que falharam em demonstrar redução do risco de infarto do miocárdio em indivíduos com algumas variantes genéticas que aumentavam o HDL-C., Além disso, a elevação do HDL-C obtida por via farmacológica com os inibidores da proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP) também não levou à redução em eventos cardiovasculares. Finalmente, estudos que mostram associação de maior mortalidade com valores altos e baixos de HDL-C colocaram mais dúvidas nessa situação. Assim, atualmente, entende-se que a proteção cardiovascular das HDL é, no mínimo, controversa, e que o HDL-C parece atuar muito mais como um marcador de risco cardiovascular do que propriamente um fator causal.

HDL-C e exercício físico/atividade física em homens e mulheres

Apesar das controvérsias, perda de peso, cessação de fumo e exercício físico/atividade física (AF) continuam a ser recomendados para indivíduos com HDL-C baixo.– Contudo, o conhecimento acerca da dose-resposta sobre exercício físico e AF sobre o HDL-C em homens e mulheres é um tanto escasso e controverso. De qualquer modo, mudanças nas concentrações plasmáticas de HDL-C por meio de treinamento físico parecem estar intimamente relacionadas a sexo (homens e mulheres), intensidade, frequência e duração do treinamento.

Em uma revisão sistemática que englobou 23 metanálises de ensaios clínicos randomizados, as quais avaliaram o papel do exercício físico nos níveis de HDL-C, foi encontrado um aumento que variou de 0,27 a 5,41mg/dL; entretanto, houve uma grande variabilidade nos tipos, duração e intensidade dos exercícios, bem como das populações nas metanálises incluídas, além de um baixo nível de confiança. Isso aponta para a necessidade de mais estudos bem delineados nesta área do conhecimento.

Ainda nos anos 1990, Kokkinos et al. já sugeriam que mudanças favoráveis no HDL-C poderiam estar associadas a uma maior intensidade de treinamento. Esses pesquisadores aplicaram um questionário em mais de 2.900 homens saudáveis não fumantes e com média de idade de 43 anos. Foi observado aumento de 7% no HDL-C daqueles indivíduos que corriam entre 100 e 120 minutos/semana por aproximadamente 11 a 22 km de distância/semana, quando comparados aos sedentários de características semelhantes. Sugere-se que o sexo, a duração do exercício e a intensidade estão entre os fatores responsáveis pelas diferenças nas respostas das lipoproteínas ao exercício. Em outro estudo, com população da coorte ATTICA (n = 2.772, média de idade de 45 anos), foi encontrada associação entre AF e aumento nos níveis de HDL-C em mulheres, mas não nos homens, após ajuste para variáveis como idade, tabagismo e índice de massa corporal (IMC). Já na coorte de Jan et al. com aplicação de questionário sobre níveis de exercício, durações abaixo ou acima de 2,5 horas/semana correlacionaram-se com aumento do HDL-C em ambos os sexos, sendo mais pronunciadas nos homens do que nas mulheres em ambas as durações de treinamento.

Com relação ao sedentarismo, as evidências apontam para dados preocupantes quanto à inatividade física no Brasil. Ao longo de quase 30 anos (1990-2017), os brasileiros demonstraram um risco de exposição à inatividade física de 59%, tanto em 1990 quanto em 2017; além disso, aproximadamente 22.500 e 32.400 mortes por todas as causas foram atribuíveis à inatividade física nesses anos, respectivamente.

Nesta edição dos Arquivos, Pitanga et al. avaliaram a associação na dose-resposta do tempo fisicamente ativo com o HDL-C, e se havia diferenças comparando-se os sexos em uma análise transversal dos participantes do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). No total, 13.931 participantes (idade média: 55 anos, 45% homens) foram analisados. Entre os homens, quase metade era tabagista, enquanto, entre as mulheres, esse percentual foi de 36%. Aproximadamente ¼ dos homens e 30% das mulheres eram obesos. Valores de HDL-C ≥ 60 mg/dL foram considerados como elevados. Apenas 14,5% dos homens apresentaram HDL-C nesse patamar, em comparação com aproximadamente 43% das mulheres. Vale lembrar que, apesar de um maior percentual de mulheres apresentar HDL-C elevado, mais de 36% delas eram fumantes, fato que poderia alterar a funcionalidade das HDL.

O estudo de Pitanga et al. também corrobora com dados prévios e fortalece a necessidade de uma vida menos sedentária entre os brasileiros. Nesse sentido, os níveis de AF no tempo livre foram medidos utilizando-se o questionário IPAQ (do inglês, International Physical Activity Questionnaire). Um baixo percentual, tanto de homens quanto de mulheres, foi considerado como ativo ou muito ativo (27,6% vs. 25,6%; 20,1% vs. 12,0%, respectivamente); mais de 30% dos homens e 44% das mulheres foram classificados como fisicamente inativos. Os pesquisadores encontraram um percentual 38% e 41% maior na chance de alcançar níveis altos de HDL-C nos homens e mulheres considerados ativos, respectivamente, quando comparados aos inativos/inativas. Nos homens, HDL-C elevado se associou com maior duração e intensidade de AF, ao passo que, nas mulheres, a AF de menor intensidade e duração também se associou a este parâmetro. Em contraste, outros autores propuseram que as mulheres, e não os homens, necessitariam de maior volume de treinamento para aumentar o HDL-C, o que poderia ser justificado por um HDL-C mais elevado nas mulheres na linha de base dos estudos em comparação aos dos homens, uma vez que o aumento do HDL-C pode ser mais pronunciado em indivíduos com níveis basais mais baixos. Infelizmente, por não haver dados basais do HDL-C dos participantes da coorte de Pitanga et al., esta análise não se tornou possível. Por outro lado, o estudo traz hipóteses interessantes que podem ser testadas em estudos randomizados e controlados.

O estudo é limitado por sua natureza observacional, seu desenho transversal, e pela utilização de questionários de AF autorrelatados, que podem trazer certo grau de subjetividade às informações. Assim, ainda permanece o debate em relação à intensidade e volume específicos de treinamento para homens e mulheres visando a elevação do HDL-C.

HDL: Basic Functions and Cardiovascular Controversies

High-density lipoproteins (HDL) are a heterogeneous group of particles whose primary function is to promote reverse cholesterol transport. Evidence generated over decades has taught us that having low plasma concentrations of HDL-cholesterol (HDL-C) does not seem to be healthy. Also in 1964, Kannel et al. demonstrated – through an analysis of the Framingham cohort – a strong inverse relationship between plasma levels of HDL-C and atherosclerotic cardiovascular disease. However, this paradigm has changed in recent years. The causal role of HDL in cardiovascular risk reduction has been challenged by Mendelian randomization studies, which failed to demonstrate reduced risk of myocardial infarction in individuals with some genetic variants that increased HDL-C., In addition, the elevation of HDL-C obtained pharmacologically with cholesterol ester transporter protein (CETP) inhibitors did not lead to a reduction in cardiovascular events either. Finally, studies showing an association of higher mortality with high and low HDL-C levels raised further questions about this situation. Thus, today it is believed that the cardiovascular protection of HDL is, to say the least, controversial, and that HDL-C seems to act much more as a cardiovascular risk marker than as a causal factor.

HDL-C and Physical Exercise/Physical Activity in Men and Women

Despite the controversies, weight loss, smoking cessation and physical exercise/physical activity (PA) continue to be recommended for individuals with low HDL-C.– However, knowledge about the dose-response on physical exercise and PA on HDL-C in men and women is somewhat sparse and controversial. Anyway, changes in plasma HDL-C concentrations through physical training seem to be closely related to gender (men and women), intensity, frequency and duration of training.

In a systematic review that included 23 meta-analyses of randomized clinical trials, which assessed the role of physical exercise in HDL-C levels, an increase ranging from 0.27 to 5.41 mg/dL was found; however, there was great variability in exercise types, duration and intensity, and populations in the meta-analyses included, in addition to a low level of confidence. This points to the need for more well-designed studies in this field of knowledge.

Also in the 1990s, Kokkinos et al. suggested that favorable changes in HDL-C could be associated with higher training intensity. These researchers administered a questionnaire to more than 2,900 healthy men, non-smokers, with a mean age of 43. A 7% increase in HDL-C was observed in those individuals who ran 100–120 minutes/week for about 11 to 22 km/week compared to sedentary individuals with similar characteristics. It is suggested that gender, exercise duration and intensity are some of the factors responsible for differences in lipoprotein responses to exercise. In another study, with the ATTICA cohort population (n = 2,772, mean age 45), an association was found between PA and increased HDL-C levels in women, but not in men, after adjusting for variables such as age, smoking and body mass index. In the cohort of Jan et al., with the application of a questionnaire on exercise levels, durations below or above 2.5 hours/week were correlated with an increase in HDL-C in both genders, being more pronounced in men than in women in both training durations.

Regarding a sedentary lifestyle, evidence points to worrying data related to physical inactivity in Brazil. Over almost 30 years (1990–2017), Brazilians demonstrated a 59% risk of exposure to physical inactivity, both in 1990 and in 2017; in addition, approximately 22,500 and 32,400 deaths from all causes were attributable to physical inactivity in these years, respectively.

In this issue of Arquivos, Pitanga et al. assessed the dose-response association of physically active time with HDL-C, and whether there were differences comparing genders in a cross-sectional analysis of participants in the Longitudinal Study of Adult Health (Elsa-Brazil). A total of 13,931 participants (average age: 55, 45% men) were analyzed. Among men, almost half were smokers, while among women this percentage was 36%. Approximately ¼ of men and 30% of women were obese. HDL-C ≥ 60 mg/dL levels were considered high. Only 14.5% of men had HDL-C at this level, compared to approximately 43% of women. It is worth noting that, despite a higher percentage of women with high HDL-C, more than 36% of them were smokers, a fact that could change the functionality of HDL.

The study by Pitanga et al. also corroborates previous data and strengthens the need for a less sedentary life among Brazilians. In this regard, PA levels during free time were measured using the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). A low percentage of both men and women was considered active or very active (27.6% vs. 25.6%; 20.1% vs. 12.0%, respectively); more than 30% of men and 44% of women were classified as physically inactive. The researchers found a 38% and 41% higher percentage in the chances of achieving high levels of HDL-C in active men and women, respectively, compared to inactive men and women. In men, high HDL-C was associated with greater duration and intensity of PA, while in women, PA of smaller intensity and shorter duration was also associated with this parameter. In contrast, other authors proposed that women, rather than men, would need more training to increase HDL-C, which could be justified by a higher HDL-C among women at the baseline of studies compared to men, since the increase in HDL-C may be more pronounced in individuals with lower baseline levels. Unfortunately, as there is no baseline HDL-C data from participants in the cohort of Pitanga et al., this analysis was not possible. On the other hand, the study brings interesting hypotheses that can be tested in randomized controlled trials.

The study is limited by its observational nature, its cross-sectional design, and the use of self-reported PA questionnaires, which may add some subjectivity to the information. Thus, there is still debate regarding the specific intensity and volume of training for men and women aiming at raising HDL-C.