Thiol Homeostasis in Rheumatic Heart Disease: Biomarker or Risk Factor?

As lesões da febre reumática e da doença cardíaca reumática (DCR) resultam de uma complexa rede de vários genes e proteínas que controlam respostas imunes inatas e adaptáveis após uma faringotonsilite por Streptococcus pyogenes. O processo inflamatório subsequente leva ao desenvolvimento de lesões cardíacas com alta produção de citocinas inflamatórias conduzindo à calcificação e à fibrose valvar. No entanto, as vias celulares além desses fenômenos imunoregulados não foram totalmente elucidadas.

O estresse oxidativo é uma condição biológica marcada por um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio e sua redução. Os distúrbios nesse equilíbrio redox podem causar a superprodução de peróxidos e radicais livres que danificam todos os componentes celulares, incluindo proteínas, lipídios e DNA.

O estresse oxidativo excessivo também desempenha um papel importante na patogênese de doenças autoimunes, aumentando a inflamação e modificando a tolerância imunológica. Há uma complexa relação recíproca entre estresse oxidativo, apoptose e autofagia. Isso é especialmente relevante no contexto das doenças autoimunes. O papel do estresse oxidativo na DCR ainda é desconhecido.

O tiol ou sulfidrilo (–SH) é uma forma altamente ativa e versátil de enxofre reduzido em biomoléculas. Está presente em aminoácidos como a cisteína (Cis), em peptídeos e proteínas e é particularmente sensível às reações redox. Eles podem atuar como um sensor redox crucial, bem como um interruptor capaz de modificar a função proteica e a interatividade pós-traducional. O tiol proteoma e tiol-oxidorredutases são áreas emergentes de investigação. As alterações no estado de tiol-dissulfeto redox têm sido estudadas em diferentes doenças, como câncer, neurodegenerativa e cardiovascular.

Os processos oxidativos podem converter os tióis em muitas moléculas diferentes. O tiol-dissulfeto é um dos produtos de reações oxidativas nas quais os tióis estão envolvidos. Estudos atuais demonstraram que a razão tiol-dissulfeto pode ser de valor significativo como um promissor marcador de estresse oxidativo.

O estudo do nível dos tióis séricos e da homeostase tiol-dissulfeto analisou os níveis de tiol em pacientes com DCR e indivíduos saudáveis. Os autores mostraram uma correlação positiva entre os níveis de dissulfeto e a gravidade da estenose mitral, bem como entre a relação dissulfeto/tiol total e nativa com a pressão da artéria pulmonar, o diâmetro do átrio esquerdo e a gravidade da estenose mitral. Os autores concluem que os níveis plasmáticos de tióis foram significativamente mais baixos em pacientes com doença valvar mitral (DVM) em comparação com o grupo controle. Os níveis de dissulfeto e a razão dissulfeto/tiol foram maiores em pacientes com DVM.

Dada a complexidade e múltiplos compartimentos de toda a organização corporal, o termo “estresse oxidativo orgânico” pode ser inapropriado. Além disso, a associação entre as mudanças de tiol redox está provavelmente associada a fatores sistêmicos, como disfunção endotelial, devido à inflamação relacionada ao lipídio, diabetes, tendência trombótica sistêmica e outros fatores desconhecidos. Nesse sentido, a questão é se as mudanças oxidativas plasmáticas refletem um biomarcador do próprio processo de doença localizada em vez de um fator de risco para doenças vasculares e cardíacas.

De qualquer forma, o estudo destacou uma nova área de investigação dos pools de tióis plasmáticos em DCR, trazendo informações relevantes na fisiopatologia, estágio da doença e até prognóstico. Mais estudos em valvopatia são necessários para elucidar o mecanismo fisiopatológico neste órgão-alvo. Posteriormente, pode ser possível correlacioná-los com os achados no plasma para finalmente obter biomarcadores específicos.

Rheumatic fever and rheumatic heart disease (RHD) lesions result from a complex network of several genes and proteins that control innate and adaptive immune responses following a Streptococcus pyogenes pharyngo-tonsillitis. The succeeding inflammatory process leads to the development of cardiac lesions with high production of inflammatory cytokines leading to calcification and valvular fibrosis. However, the cellular pathways beyond these immunoregulated phenomena have not been fully elucidated.

Oxidative stress is a biological condition marked by an imbalance between reactive oxygen species production and its reduction. Disturbances in this redox balance can cause the overproduction of peroxides and free radicals that damage all cellular components, including proteins, lipids and DNA.

Excessive oxidative stress also plays an important role in autoimmune diseases pathogenesis, increasing inflammation and modifying the immune tolerance. There is a complex reciprocal relationship between oxidative stress, apoptosis and autophagy. This is especially relevant in the context of autoimmune disorders. The role of oxidative stress in RHD is still unknown.

Thiol or sulphydryl (–SH) is a highly active and versatile form of reduced sulfur in biomolecules. It is present in amino acids such as cysteine (Cys) in peptides and proteins and is particularly sensitive to redox reactions. They may act as a crucial redox sensor as well as a switch able to modify protein function and interactivity post-translationally. The thiol proteome and thiol-oxidoreductases are emerging areas of investigation. Changes in thiol-disulfide redox state have been studied in different diseases such as cancer, neurodegenerative and cardiovascular.

Oxidative processes can convert thiols into many different molecules. Thiol-disulfide is one of the products of oxidative reactions in which thiols are involved. Current studies demonstrated that the thiol-disulfide ratio might be of significant value as a promising oxidative stress marker.

The study of serum thiols level and thiol-disulfide homeostasis accessed thiol levels in patients with RHD and healthy subjects. The authors showed a positive correlation between disulfide levels and the severity of mitral stenosis as well as between total and native disulfide/thiol ratio with pulmonary artery pressure, left atrium diameter, and mitral stenosis severity. The authors conclude that plasma thiol levels were significantly lower in patients with mitral valve disease (MVD) compared to the control group. Disulfide levels and the disulfide/thiol ratio were higher in patients with MVD.

Given the complexity and multiple compartments of whole body organization, the term “organismal oxidative stress” can be inappropriate. Furthermore, the association between thiol redox shifts is likely associated with systemic factors, such as endothelial dysfunction, due to lipid-related inflammation, diabetes, systemic thrombotic tendency, and other unknown factors. In this regard, the question is if plasma oxidative shifts reflect a biomarker of the localized disease process itself rather than a risk factor for vascular and heart disease.

In any case, the study highlighted a new investigation area of plasma thiols pools in RHD, bringing relevant information in the pathophysiology, disease stage and even prognosis. Further studies in valvular heart disease are needed to elucidate the pathophysiological mechanism in this target organ. Subsequently, it may be possible to correlate them with findings in plasma to obtain specific biomarkers finally.