[Treatment of lung fibrosis in systemic rheumatic diseases (new treatment)].

An interstitial lung disease represents a relevant organ manifestation in many systemic rheumatic diseases (connective tissue disease-interstitial lung disease, CTD-ILD). In 10% of the cases pulmonary fibrosis even results in an underlying systemic disease. The CTD-ILDs are frequently associated with a poor prognosis. Therefore, it is important to test patients with systemic rheumatic diseases timely and regularly for the presence of an ILD. Treatment decisions should be made together with pneumologists and rheumatologists, particularly with respect to the initiation of a specific treatment. Treatment is based on randomized studies only in a few cases and can mostly be derived from case control studies. For systemic sclerosis-associated ILD (SSc-ILD) antifibrotic treatment with nintedanib has also now been approved in addition to an immunosuppressive treatment. For other CTD-ILDs an antifibrotic treatment should be discussed in an interdisciplinary approach depending on the underlying disease corresponding to a progressively fibrosing ILD.

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags …

wissen Sie, welche rheumatischen Systemerkrankungen häufig mit interstitiellen Lungenerkrankungen einhergehen,

haben Sie Kenntnisse über Screening und Diagnostik von Patienten mit rheumatischen Systemerkrankungen auf das Vorliegen einer ILD („interstitial lung disease“),

kennen Sie grundsätzliche nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapieformen bei CTD-ILD („connective tissue disease-interstitial lung disease“),

können Sie die Indikationen zur Einleitung einer antifibrotischen Therapie bei CTD-ILD benennen.

Einleitung

Rheumatische Systemerkrankungen gehen oft mit pulmonalen Manifestationen einher. Dies geschieht häufig in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und kann bei Kollagenosen, idiopathischen inflammatorischen Myopathien (Myositiden) und der rheumatoiden Arthritis auftreten. Solche Organmanifestationen sind häufig mit einer schlechten Prognose assoziiert. Aus diesem Grund sind ein frühzeitiges Erkennen dieser Manifestation sowie eine adäquate Therapie in gemeinsamer Abstimmung zwischen Rheumatologen und Pneumologen unerlässlich. Generell wird eine immunmodulatorische Therapie empfohlen. Die Evidenz für spezifische Substanzen ist jedoch gering [1].

interstitiellen Lungenerkrankung

immunmodulatorische Therapie

Fallbeispiel

Im August 2020 stellte sich eine 60-jährige Patientin mit einer 2012 erstdiagnostizierten systemischen Sklerose-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) in unserer ILD-Sprechstunde vor. Es bestand eine immunmodulatorische Therapie mit Mycophenolat-Mofetil. Die Patientin berichtete über eine in den letzten Monaten progrediente Belastungsdyspnoe sowie vermehrten Husten mit Auswurf. Funktionell zeigte sich ein Abfall der DLCO („diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide“, Transferfaktor für Kohlenmonoxid) um 5 % innerhalb der letzten 6 Monate, die forcierte Vitalkapazität (FVC) war stabil. CT(Computertomographie)-morphologisch zeigte sich eine ILD mit NSIP(nichtspezifische interstitielle Pneumonie)-Muster (Abb. 1). Im Vergleich zur Voruntersuchung vom Januar 2019 waren sowohl die retikulären als auch die milchglasartigen Veränderungen progredient.

Zusammenfassend handelte es sich um einen Progress der SSc-ILD, insbesondere der fibrotischen Lungenparenchymveränderungen. Es wurde die Indikation zur Einleitung einer antifibrotischen Therapie mit Nintedanib gestellt. Die bisherige Therapie mit Mycophenolat-Mofetil wurde unverändert fortgeführt.

Übersicht über interstitielle Lungenerkrankungen bei rheumatischen Systemerkrankungen

Die pulmonalen Manifestationen rheumatologischer Erkrankungen sind vielgestaltig. Fast jede Systemerkrankung kann mit einer ILD vergesellschaftet sein [1]. Hierzu gehören beispielsweise ILDs bei systemischer Sklerose, idiopathischen inflammatorischen Myopathien, rheumatoider Arthritis und beim Sjögren-Syndrom ([2]; Tab. 1).

Befallsmuster	Rheumatoide Arthritis	Systemischer Lupus erythematodes	Systemische Sklerose	Poly‑/Dermatomyositis	Mischkollagenose	Sjögren-Syndrom	Ankylosierende Spondylitis
Diffuser Alveolarschaden (DAD)	(Sehr selten)	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten
Organisierende Pneumonie (OP)	Möglich	Möglich	Möglich	Häufig	Häufig	Möglich	Selten
Fibrose (NSIP/UIP)	Häufig (UIP)	Gelegentlich (NSIP)	Häufig (NSIP)	Häufig (NSIP)	Häufig (NSIP)	Gelegentlich (NSIP)	Selten (NSIP)
LIP	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Gelegentlich	Sehr selten
Eosinophile Infiltrate	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten
Apikale fibrobullöse Veränderungen	Gelegentlich	Sehr selten	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Sehr selten	Gelegentlich
Alveoläre Hämorrhagien	Sehr selten	Häufig	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten	Sehr selten
Bronchiektasen	Häufig	Gelegentlich	Gelegentlich	Selten	Selten	Gelegentlich	Gelegentlich
Pulmonale Hypertonie	Gelegentlich	Gelegentlich	Häufig	Selten	Gelegentlich	Selten	Selten
Pleurale Affektionen	Häufig	Häufig	Selten	Selten	Selten	Selten	Gelegentlich
Zwerchfell/Brustwand	–	Selten („shrinking lung“)	Selten	Häufig (Myositis)	–	–	Häufig (kostovertebrale Restriktion)

NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie, UIP „usual interstitial pneumonia“, LIP lymphozytische interstitielle Pneumonie

pulmonalen Manifestationen

Systemische Sklerose

Bei der systemischen Sklerose tritt eine ILD je nach Subtyp in bis zu 50 % der Fälle auf und manifestiert sich meist früh [4, 5]. Bei 25–30 % kommt es zu einer progressiven interstitiellen Lungenerkrankung [6]. In der HRCT (hochauflösende Computertomographie) sowie auch histologisch wird hauptsächlich ein NSIP-Muster gesehen [7]. Der Verlauf variiert stark von stabil bis rasch progredient [6]. Es gibt mehrere Risikofaktoren für die Entstehung einer ILD, wie z. B. der diffus kutane Subtyp, positive Anti-Topoisomerase-I-Antikörper oder eine afroamerikanische Ethnie [8]. Risikofaktoren für eine progrediente ILD mit FVC-Abfall sind das männliche Geschlecht, ein höherer modifizierter Rodnan-Hautscore und Reflux- bzw. Dysphagiesymptome [6, 9].

progressiven interstitiellen Lungenerkrankung

NSIP-Muster

Systemischer Lupus erythematodes

Bei Patienten, die an einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) erkrankt sind, ist eine ILD in bis zu 12 % der Fälle beschrieben [10]. Das Risiko ist erhöht in Abhängigkeit von Alter, Erkrankungsdauer und Umweltbelastungen, Rauchverhalten und Sjögren-SLE-Overlap [11]. Differenzialdiagnostisch ist bei SLE auch an ein pulmonales Hämorrhagiesyndrom zu denken [11].

pulmonales Hämorrhagiesyndrom

Idiopathische inflammatorische Myopathien

Bei diesen Erkrankungen ist das Auftreten einer ILD mit myositisspezifischen (MSA) und myositisassoziierten (MAA) Autoantikörpern vergesellschaftet [12]. Eine ILD tritt häufig bei Overlap-Myositiden auf. Beim Anti-Synthetasesyndrom findet sich eine ILD in ca. 70 % der Fälle und oft auch beim sehr seltenen MDA5(„melanoma differentiation-associated protein 5“)-Syndrom. Es handelt sich vornehmlich um NSIP-, UIP(„usual interstitial pneumonia“)- und OP(organisierende Pneumonie)-Muster ([13]; Abb. 2).

Overlap-Myositiden

Rheumatoide Arthritis

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) findet sich in ca. 5(–10) % eine klinisch manifeste ILD [14, 15, 16]. Das Risiko für eine ILD ist bei Männern, Rauchern und RA mit positivem Rheumafaktor und Antikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA) am höchsten [14]. In der HRCT findet sich v. a. ein UIP(gewöhnliche interstitielle Pneumonie)-Muster ([17]; Abb. 3).

positivem Rheumafaktor

Sjögren-Syndrom

Eine Lungenbeteiligung im Allgemeinen findet sich hier bei 16 % der Patienten, interstitielle Veränderungen sind deutlich seltener [18]. In vielen Fällen ist dies nicht klinisch relevant [19]. Am häufigsten findet sich ein NSIP-Muster [20, 21]. Eine Besonderheit beim Sjögren-Syndrom ist die lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) mit Ausbildung charakteristischer Lungenzysten [22].

lymphozytäre interstitielle Pneumonie

Mischkollagenosen

Bei 47–78 % der Patienten mit einer Mischkollagenose wird eine Lungenbeteiligung gefunden [23]. Hierbei handelt es sich v. a. um ein NSIP-Muster, seltener um ein UIP-Muster [13].

Lungenbeteiligung

Cave

Fast bei jeder rheumatischen Systemerkrankung kann sich eine interstitielle Lungenerkrankung manifestieren.

Prognose autoimmuner interstitieller Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis-assoziierten ILD ist die Prognose signifikant schlechter als ohne ILD [24]. Der Verlauf kann dem einer idiopathischen Lungenfibrose ähneln [25]. Bei Patienten mit systemischer Sklerose-assoziierter ILD ist der Verlauf besser als bei einer idiopathischen Lungenfibrose und mit einem langsameren Lungenfunktionsverlust assoziiert [4]. Dennoch ist die interstitielle Lungenerkrankung derzeit die häufigste Todesursache bei der SSc (systemische Sklerose) und hat hierbei über die Jahrzehnte die renale Krise abgelöst [26]. Hinweisend auf eine schlechtere Prognose bei idiopathischen inflammatorischen Myopathien können das Vorliegen von Anti-Jo-1-Antikörpern, besonders in Kombination mit Anti-Ro52, und eine MDA5-Positivität sein, hierzu liegen jedoch widersprüchliche Daten vor [27]. Im Rahmen einer großen Kohortenstudie bezüglich ILD bei Sjögren-Syndrom zeigte sich ein 5‑Jahres-Überleben von 88,5 % [20]. Bei Mischkollagenosen und ILD wurde in einer Studie bei einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren eine Mortalität von 21 % beschrieben [28].

Lungenfunktionsverlust

Mortalität

Als wesentliche Komplikationen können bei Lungenfibrosen akute Exazerbationen und die pulmonale Hypertonie auftreten [1, 29], die neben der ILD die andere sehr relevant pulmonale Organkomplikation darstellt. Die Evidenz zu akuten Exazerbationen bei CTD-ILD ist jedoch insgesamt gering [30]. Eine akute Exazerbation zeichnet sich durch eine Verschlechterung der Dyspnoe innerhalb eines Monats oder eine Verschlechterung des Gasaustausches aus. Radiologisch finden sich neue alveoläre Infiltrate im Sinne von Milchglasinfiltrationen. Analog zur Therapie der akuten Exazerbation einer idiopathischen Lungenfibrose werden (Ausnahme SSc) hoch dosierte Glukokortikoide in Kombination mit Breitspektrumantibiotika (kombiniert mit Makrolid) empfohlen [31]. Allerdings handelt es sich hierbei nicht um evidenzgesicherte Empfehlungen [32].

Komplikationen

akute Exazerbation

Unter einer progredient fibrosierenden ILD (PF-ILD) versteht man eine trotz herkömmlicher Therapie progrediente Lungenfibrose, dies kommt bei ca. 25 % der fibrosierenden CTD-ILDs vor [2]. Eine genaue, international akzeptierte Definition ist derzeit in Erarbeitung. Einem Expertenstatement zufolge liegt eine PF-ILD vor, wenn es zu einem signifikanten Abfall der Lungenfunktion über 24 Monate kommt (Tab. 2; [33]).

Relativer FVC-Abfall von ≥ 10 % innerhalb von 24 Monaten trotz Therapie

Relativer FVC-Abfall von ≥ 5 % und DLCO-Abfall ≥ 15 % innerhalb von 24 Monaten trotz Therapie

Relativer FVC-Abfall von ≥ 5 % und vermehrte Fibrosierung in der HRCT innerhalb von 24 Monaten trotz Therapie

Relativer FVC-Abfall von ≥ 5 % und progrediente Symptomatik innerhalb von 24 Monaten trotz Therapie

Progrediente Symptomatik und vermehrte Fibrosierung in der HRCT innerhalb von 24 Monaten trotz Therapie

FVC forcierte Vitalkapazität, DLCO „diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide“, HRCT hochauflösende Computertomographie

progredient fibrosierenden ILD

Für die Einstufung, ob es sich um eine PF-ILD handelt, ist die Radiomorphologie essenziell, da nur eine Progredienz der fibrotischen Veränderungen (z. B. Retikulationen) zu werten ist (Abb. 4a, b). Andere Ursachen für eine klinische Verschlechterung müssen ausgeschlossen sein (Abb. 4c, d).

Radiomorphologie

Cave

Eine CTD-ILD ist häufig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Patienten mit rheumatischen Systemerkrankungen sollten möglichst bei Erstdiagnose auf das Vorliegen einer pulmonalen Mitbeteiligung, v. a. einer interstitiellen Lungenerkrankung untersucht werden. Dabei sollte je nach Häufigkeit bzw. Wahrscheinlichkeit einer ILD bei den einzelnen rheumatischen Grunderkrankungen differenziert vorgegangen werden [34]. Zunächst empfiehlt es sich, alle Patienten mit einer Systemerkrankung bei Erstdiagnose nach pulmonalen Symptomen zu befragen und bei der Auskultation auf eine Sklerosiphonie zu achten, die bei Fibrose oft zu hören ist. Während sich bei Patienten mit RA ohne weitere pulmonale Risikofaktoren und Symptome die weitere Diagnostik auf eine konventionelle Thoraxröntgenaufnahme beschränken kann, sollte v. a. bei SSc, bestimmten Formen der idiopathischen inflammatorischen Myopathien und bei Mischkollagenosen bei Erstdiagnose eine HRCT angedacht werden [35]. Regelmäßig sollten auch im Verlauf bei allen CTD(„connective tissue disease“)-Patienten respiratorische Symptome wie Dyspnoe oder Husten erfragt werden [4], um klinische Hinweise auf eine sich entwickelnde ILD finden zu können. Zudem empfiehlt es sich, mindestens einmal jährlich eine Lungenfunktionsprüfung durchzuführen und hierbei besonders die forcierte Vitalkapazität als Hinweis auf eine Restriktion zu beachten. Eine Messung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) erhöht die Sensitivität in der Detektion einer ILD bzw. einer Progression [35], kann aber auch durch eine pulmonale Hypertonie eingeschränkt sein. Wesentlich in der ILD-Diagnostik ist die Bildgebung mit einer hochauflösenden, nicht kontrastmittelverstärkten Dünnschicht-Computertomographie (HRCT) [4].

pulmonalen Symptomen

Sklerosiphonie

Thoraxröntgenaufnahme

HRCT

forcierte Vitalkapazität

Bei klinisch und radiologischem Verdacht auf eine ILD bei einer zugrunde liegenden Systemerkrankung kann eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) erwogen werden. Hierbei geht es um eine Untersuchung von Zellmorphologie, Differenzialzytologie und Mikrobiologie [1]. Bei Medikamententoxizität und Kollagenosen kann neben Lymphozytose (> 30 %), v. a. auch eine Erhöhung von Eosinophilen, ggf. von Neutrophilen festgestellt werden [1, 36]. Eine eindeutige Assoziation zwischen BAL-Zellprofil und Therapieansprechen oder Prognose ist nicht belegt [37]. Ältere Daten legen einen Zusammenhang zwischen Neutrophilen- und Eosinophilenzahl und dem Ansprechen auf Prednisolon oder Cyclophosphamid nahe [38]. Wichtig ist immer auch die mikrobiologische Diagnostik [39]. In Zukunft könnte eine molekulare Diagnostik, wie sie vor Kurzem für die idiopathische Lungenfibrose beschrieben wurde, hilfreich in der Therapieauswahl sein – allerdings sind Daten hierzu noch ausstehend [40]. Eine Biopsie ist bei gesicherter CTD-ILD bisher meist nicht indiziert, bei entsprechenden Differenzialdiagnosen kann diese jedoch notwendig sein [1], beispielsweise in der Abklärung bei einem rauchenden, Tauben züchtenden Patienten mit einer CTD, bei der unterschieden werden muss, welche Form einer ILD vorliegt: Raucher-assoziierte ILD vs. exogen allergische Alveolitis vs. einer CTD-ILD. Nach Abschluss der Diagnostik sollten die Fälle in einem interdisziplinären ILD-Board diskutiert werden [1].

bronchoalveoläre Lavage

mikrobiologische Diagnostik

Eine Lungenfibrose kann einer zugrunde liegenden Systemerkrankung vorausgehen und dadurch fälschlicherweise als idiopathisch klassifiziert werden [41]. Auch daher wurde die Begrifflichkeit der interstitiellen Pneumonie mit autoimmunen Anteilen (IPAF) eingeführt. Dies beschreibt idiopathische interstitielle Lungenerkrankungen, die klinisch, serologisch und radiologisch Hinweise, aber nicht das Vollbild einer Systemerkrankung zeigen [42]. Am häufigsten handelt es sich um weibliche Patienten mit Raynaud-Phänomen und/oder positiven antinukleären Antikörpern (ANA) [43, 44, 45]. Radiologisch und histopathologisch findet sich v. a. ein NSIP-Muster [43, 45]. Bisher ist die IPAF jedoch nur als wissenschaftlicher Begriff definiert und noch nicht als eigenständige Erkrankung anerkannt [42].

IPAF

Differenzialdiagnostisch muss bei Vorliegen einer ILD auch an eine mögliche Medikamententoxizität gedacht werden, da Immunsuppressiva pneumotoxisch sein können [46]. Welche Medikamente infrage kommen, kann über die Internetseite www.pneumotox.com geprüft werden. Zudem können Exazerbationen, d. h. Verschlechterungen einer bekannten CTD-ILD durch Medikamente, insbesondere TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-α-Inhibitoren, ausgelöst werden [47].

Medikamententoxizität

Patienten mit einer Systemerkrankung sollten bei Erstdiagnose und regelmäßig im Verlauf auf das Vorliegen einer ILD hin untersucht werden.

Therapien

Nichtmedikamentöse und prophylaktische Therapien

Empfohlen wird eine Impfung gegen Pneumokokken und die saisonale Influenza [48], auch eine Corona-Impfung wird empfohlen (www.rki.de).

Impfung

Das Ziel nichtmedikamentöser Therapieformen ist es, Symptome und Lebensqualität positiv zu beeinflussen. Eine Langzeitsauerstofftherapie scheint besonders bei Belastung mit einer besseren Lebensqualität assoziiert zu sein [49], die Indikationsstellung richtet sich nach der gültigen Leitlinie [50]. Auch eine pulmonale Rehabilitationsbehandlung kann die körperliche Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Dyspnoe positiv beeinflussen. Dies gelingt v. a. dann, wenn der Lungensport auch nach Abschluss der Rehabilitation fortgeführt wird [51]. Abschließend sollte frühzeitig, v. a. bei fehlender Möglichkeit einer Lungentransplantation, an die Integration der Palliativmedizin gedacht werden [52]. Generell sollte ein ganzheitlicher Ansatz genutzt werden, um möglichst viel Lebensqualität zu erhalten ([53]; Abb. 5).

Langzeitsauerstofftherapie

Rehabilitationsbehandlung

Palliativmedizin

Medikamentöse Therapien

Die Entscheidung zur Einleitung einer spezifischen Therapie bei CTD-ILD sollte interdisziplinär durch Pneumologe und Rheumatologe zusammen getroffen werden. Dabei sind die Wahrscheinlichkeit einer Progression, das Ausmaß und die Prognose der ILD zu beachten. Dies hängt von der Grundkrankheit und Manifestation anderer Organe, aber auch vom Ausmaß und Schädigungsmuster der Fibrose in der HRCT sowie von den lungenfunktionellen Parametern ab [54]. Bei vielen interstitiellen Lungenerkrankungen bei rheumatischen Systemerkrankungen scheint das Risiko für eine Progression der ILD bei niedriger Aktivität der Grunderkrankung geringer zu sein, dies trifft auf SSc-ILDs jedoch beispielsweise nur bedingt zu [55].

Progression

Immunsuppressiva

Generell wird bei CTD-ILDs eine immunmodulatorische Therapie empfohlen. Die Evidenz für spezifische Substanzen ist jedoch gering und basiert v. a. auf retrospektiven und Registerdaten [1]. Wirksamkeitshinweise gibt es für Glukokortikoide, Methotrexat (MTX), Azathioprin (AZA), Cyclophosphamid (CYC), Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Mycophenolat-Natrium, außerdem für Tacrolimus und Ciclosporin A. Glukokortikoide werden teilweise zu Beginn und als Kombinationspartner eingesetzt [54], je nach Grunderkrankung und Lungenbefallsmuster.

immunmodulatorische Therapie

Biologika

Es liegen keine kontrollierten Studien zum Einsatz von Biologika bei CTD-ILD vor. Rituximab kann bei verschiedenen CTD-ILDs erfolgreich eingesetzt werden [56]. Abatacept ist der Behandlung der RA-ILD vorbehalten. Hierzu liegt eine große Fallserie vor, die einen positiven Einfluss auf RA und ILD gezeigt hat [57]. Bei SSc-ILD konnte in 2 Studien eine mögliche Wirksamkeit von Tocilizumab bei SSc-ILD gezeigt werden [58, 59].

Rituximab

Antifibrotika

Zur Behandlung einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) sind die beiden antifibrotischen Substanzen Nintedanib und Pirfenidon zugelassen. Zu Nintedanib, einem Tyrosin-Kinase-Inhibitor, wurden 2019 2 Phase-III-Studien veröffentlicht, von denen sich eine auf SSc-ILD (SENSCIS-Studie, [60]) bezieht und die andere auf PF-ILD, welche auch Patienten mit Systemerkrankungen berücksichtigt (INBUILD-Studie, [61]). In beiden Studien wurde eine signifikante Verlangsamung des FVC-Verlustes gezeigt [60, 61]; zudem zeigte die INBUILD-Studie einen gewissen protektiven Effekt bezüglich akuter Exazerbationen. Seit kurzem ist daher Nintedanib in Deutschland zur Behandlung einer SSc-ILD sowie von PF-ILDs, somit also auch bei Systemerkrankungen, zugelassen. Bezüglich Pirfenidon untersuchte eine Phase-II-Studie das Toxizitätsprofil, das einen Einsatz von Pirfenidon bei SSc-ILD vertretbar erscheinen lässt [62]. Effektivitätsdaten liegen noch nicht vor, hier werden die Ergebnisse der SLS (Scleroderma Lung Study) III in Kombination mit MMF weitere Hinweise liefern.

Nintedanib

Pirfenidon

Derzeit ist noch unklar, wann eher immunmodulatorische Medikamente und wann eher Nintedanib oder Kombinationstherapien eingesetzt werden sollten. Diese Therapieentscheidungen müssen daher individuell und interdisziplinär getroffen werden.

Merke

Nintedanib ist zugelassen zur Behandlung einer SSc-ILD sowie progredient fibrosierender ILDs unabhängig von der Grunderkrankung.

Neue Wirkstoffe

Derzeit rekrutieren verschiedene Studien Patienten zu neuen Wirkstoffen bei CTD-ILD. Eine Studie bezüglich des Angiogeneseinhibitors Pomalidomid bei SSc-ILD wurde gestoppt, da der primäre Endpunkt FVC-Veränderung nicht erreicht wurde [63]. Außerdem wird Abituzumab, ein humanisierter monoklonaler Ig(Immunglobulin)G2-Antikörper gegen CD51, bei SSc-ILD in Bezug auf den Effekt auf die FVC untersucht [64]. Weitere Studien prüfen Bortezomib mit MMF bei SSc-ILD, Dabigatran bei SSc-ILD und Abatacept bei RA-ILD [65].

Therapie der rheumatoiden Arthritis mit interstitieller Lungenerkrankung

Im Rahmen mehrerer Studien konnte gezeigt werden, dass Methotrexat einen möglichen positiven Effekt auf den Verlauf einer RA-ILD hat und im Allgemeinen nicht zur Entwicklung einer Lungenfibrose führt. Davon abzugrenzen ist die sehr seltene durch MTX ausgelöste Hypersensitivitätspneumonitis, die ein alveolitisches Bild in der HRCT hat. Sie tritt meist in den ersten Therapiemonaten auf, die Inzidenz wird auf 0,1–0,5 % geschätzt. Die Behandlung erfolgt durch sofortiges Absetzen von MTX und hoch dosierte Gabe von Glukokortikoiden. Eine Reexposition mit MTX verbietet sich aufgrund einer hohen Mortalität von bis zu 30 % [66, 67]. Bezüglich des Einsatzes von Biologika liegen nur Daten aus retrospektiven Studien und Fallsammlungen vor. Am besten belegt ist der Einsatz von Rituximab und Abatacept, die beide eine gewisse Effektivität aufweisen. Kontrollierte, randomisierte Studien fehlen jedoch bislang. Belastbare Daten für den Einsatz von Tocilizumab und JAK-Inhibitoren zur Therapie der RA-ILD liegen bisher noch nicht vor [54]. In der oben angeführten INBUILD-Studie wurden auch 89 Patienten mit einer RA-ILD eingeschlossen. Es ergaben sich in Post-hoc-Analysen Hinweise dafür, dass sich der Progress der ILD unter dem Einsatz von Nintedanib ebenfalls verlangsamte [68]. Bei noch geringen Erfahrungen mit dieser Substanz, insbesondere in Kombination mit den immunmodulatorischen Basistherapeutika der RA, sollte die Indikation zum Einsatz von Nintedanib interdisziplinär rheumatologisch-pneumologisch diskutiert werden.

Methotrexat

Hypersensitivitätspneumonitis

Biologika

Therapie der systemische Sklerose-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung

Die Therapie ist komplex, da der Verlauf einer SSc-ILD sehr variabel sein kann. Prinzipiell gilt die immunsuppressive Behandlung als Therapie der Wahl der SSc-ILD [4, 6]. In der Scleroderma Lung Study (SLS) I und II zeigten sich Effekte der immunmodulatorischen Therapeutika Mycophenolat und Cyclophosphamid [69, 70]. Aufgrund möglicher, v. a. hämatologischer und infektiologischer Nebenwirkungen, muss die Indikation individuell abgewogen werden. Neben diesen Medikamenten steht auch (als „off-lable use“) in einer Zweitlinientherapie Rituximab zur Verfügung. Dem liegen jedoch bisher noch keine randomisiert-kontrollierten Studien zugrunde [71]. Eine gute Leitschiene zur Therapie gibt eine jüngste Expertenkonsensusempfehlung [72]. Im Rahmen der FocuSSced-Studie wurden die Effekte des IL(Interleukin)-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab bei Patienten mit diffus kutaner SSc und einem inflammatorischen Phänotyp untersucht. Es konnte hierbei bei Patienten mit SSc-ILD (65 %) eine klinisch relevante Verbesserung des FVC-Verlaufs (sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo gezeigt werden [73]. Der primäre Endpunkt (mRSS [modified Rodnan skin score]) wurde jedoch nicht erreicht [58], sodass die Studie formal als negativ eingestuft werden muss. Vor Kurzem wurde Tocilizumab s.c. in den USA für die Behandlung einer SSc-ILD als erstes Biologikum zugelassen.

immunsuppressive Behandlung

In therapierefraktären Fällen kann eine autologe periphere Blutstammzelltransplantation erwogen werden. Stellenwert und optimaler Zeitpunkt dieser Behandlung sind momentan noch nicht klar. Zudem sollte auch eine Lungentransplantation bedacht werden.

Blutstammzelltransplantation

Lungentransplantation

Neben einem immunmodulatorischen Ansatz wurde eine antifibrotische Therapie mit Nintedanib untersucht. In der prospektiven, kontrollierten SENSCIS-Studie zeigte sich ein signifikant geringerer FVC-Verlust (relative Reduktion um 44 %) unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten mit präexistenter MMF-Therapie, die über mindestens 6 Monate stabil sein musste, war der Abfall der FVC am geringsten. Bezogen auf Hautbeteiligung (mRSS) und Lebensqualität ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede [60]. Das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem von Patienten mit einer idiopathischen Lungenfibrose, v. a. sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhöen zu bedenken [60]. Nintedanib ist seit Kurzem für die Behandlung einer systemischen Sklerose-assoziierten ILD zugelassen.

antifibrotische Therapie

Seit 2020 ist die antifibrotische Substanz Nintedanib in Deutschland bei Sklerodermie-assoziierter ILD zugelassen. Im Rahmen der SENSCIS-Studie konnte ein signifikant geringerer FVC-Verlust gezeigt werden.

Therapie der interstitiellen Lungenerkrankung bei Kollagenosen, idiopathischen inflammatorischen Myopathien und Vaskulitiden

Bei Autoimmunerkrankungen jenseits von RA und SSc richtet sich die Therapie in der Regel nach der Grunderkrankung. Die folgenden Therapeutika wurden in Einzelfällen oder kleinen Fallserien erfolgreich eingesetzt: Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin, MMF, Cyclosporin A, Tacrolimus sowie Rituximab. Bei Myositiden sind hoch dosierte Immunglobuline in Kombination mit Immunsuppressiva zugelassen. Rituximab zeigte sich außerdem effektiv in der Behandlung schwerer Formen des Jo1-Antisynthetase-Syndroms [74]. Januskinaseinhibitoren scheinen bei Myositiden, auch dem MDA5-Syndrom, vorteilhaft zu sein [59, 75, 76, 77].

Myositiden

Fazit für die Praxis

Fast jede Systemerkrankung kann mit einer ILD („interstitial lung disease“) vergesellschaftet sein . Daher sollten Patienten mit rheumatischen Systemerkrankungen bei Diagnosestellung und regelmäßig im Verlauf auf das Vorliegen einer ILD untersucht werden.

Die Therapie sollte gemeinsam zwischen Pneumologen und Rheumatologen abgestimmt werden.

Basis der medikamentösen Therapie sind Immunsuppressiva. Hierzu existieren allerdings nur wenige kontrollierte Studien. Nachgewiesen ist ein Effekt von Cyclophosphamid und Mycophenolat bei SSc-ILD (systemische Sklerose-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung). Im Jahr 2020 erfolgte die Zulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors Nintedanib bei SSc-ILD und progredient fibrosierender ILDs unabhängig von der Grunderkrankung.

Entsprechend Alter und Verlauf muss ggf. auch eine Lungentransplantation evaluiert werden.

Nichtmedikamentöse Therapieoptionen bestehen in Form von Rehabilitationsmaßnahmen, einer Langzeitsauerstofftherapie sowie palliativmedizinischen Maßnahmen.