Prevalence of Systemic Arterial Hypertension and Diabetes Mellitus in Individuals with COVID-19: A Retrospective Study of Deaths in Pernambuco, Brazil.

Introdução

Em dezembro de 2019, as entidades sanitárias da província de Hubei, na República popular da China, identificaram e relataram à Organização Mundial da Saúde (OMS) um surto de uma pneumonia com agente etiológico até então desconhecido. No início de janeiro, o vírus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavírus 2) foi identificado e a doença foi denominada COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

Em 4 de agosto de 2020, a doença já havia infectado um total de 18.316.072 pessoas e causado a morte de 694.715. EUA, Brasil e Índia ocupam as primeiras posições em número de doentes. No Brasil, o primeiro caso foi confirmado no dia 26 de fevereiro na cidade de São Paulo. Entre essa data e 4 de agosto de 2020, o país somou 2.750.249 infectados e 94.665 óbitos.

Devido ao impacto global causado pela pandemia, existe uma urgência na produção de conhecimento acerca do novo coronavírus. A caracterização das pessoas infectadas é essencial para o planejamento do combate à doença e da retomada econômica. Desde o começo da pandemia, diversos estudos foram publicados com esse intuito, e mostraram que a doença afeta de forma mais grave principalmente pessoas idosas com presença de comorbidades., A hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus (DM) são as comorbidades mais frequentes nas pessoas que foram a óbito e sua fisiopatologia parece favorecer o desenvolvimento de quadros mais graves.–

Com a doença ainda em expansão em território brasileiro, é importante entender as características das pessoas infectadas no país e também em diferentes estados, devido ao tamanho continental e as diferenças socioeconômicas presentes no Brasil. O estado de Pernambuco foi particularmente afetado, com registro de 98.833 casos e 6.717 óbitos em 4 de agosto de 2020.

Dessa forma, o presente estudo teve como principal objetivo descrever a prevalência e o perfil clínico-epidemiológico de óbitos por COVID-19 ocorridos em Pernambuco entre 12 de março e 14 de maio de 2020, entre pacientes que possuíam hipertensão arterial sistêmica e/ou diabetes mellitus como doenças prévias.

Métodos

Trata-se de um estudo observacional transversal, envolvendo todos os óbitos por COVID-19 notificados em Pernambuco entre 12 de março e 14 de maio de 2020, entre pacientes que possuíam HAS e DM como doença de base. No estudo, foram analisadas as seguintes variáveis: sexo, faixa etária, tempo entre o início dos primeiros sintomas e o óbito, sinais/sintomas, a quantidade e o tipo de comorbidades associadas, além da HAS e do DM e hábitos de vida (tabagismo e etilismo). Os dados foram obtidos da página eletrônica de monitoramento da COVID-19 do estado de Pernambuco (https://dados.seplag.pe.gov.br/apps/corona.html) em 15 de maio de 2020. Após a coleta, o banco de dados passou por ajustes das variáveis, que consistiu na adequação dos sinais/sintomas e comorbidades e exclusão de registros inconsistentes.

Para a análise estatística, inicialmente, as variáveis categóricas foram descritas por meio de frequências (absolutas e relativas) e as variáveis contínuas por meio de medidas de tendência central e de dispersão. Para a comparação do tempo de início dos sintomas e o óbito entre os sexos feminino e masculino, utilizou-se o teste de Mann-Whitney, e entre as faixas etárias e grupo de comorbidades, utilizou-se o teste de Kruskal-Wallis com a aplicação posterior de teste post-hoc. Considerou-se intervalo de confiança de 95% e significância de 5%.

As análises foram realizadas com o auxílio do software SPSS versão 24.0 (IBM Corporation). Por utilizar dados de domínio público, nos quais não é possível a identificação dos indivíduos, este estudo dispensou a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa.

Resultados

Até o dia 14 de maio, constavam 1461 óbitos no banco de dados analisado do estado de Pernambuco. Desses casos, foram excluídos 185 pela baixa qualidade dos dados (ausência e/ou inconsistência entre as variáveis), restando 1.276 óbitos. Desses registros, 338 (26,48%) apresentavam HAS e 252 (19,74%) apresentavam DM como doenças de base: 158 (12,4%) possuíam apenas HAS, 72 (5,6%) apenas DM e 180 (14,1%) HAS+DM. Dos indivíduos com HAS, 53,3% apresentavam DM e 71,4% dos diabéticos apresentavam HAS.

Os óbitos por COVID-19 tendo a HAS como doença de base foram registrados em 56 municípios, com destaque para Recife (n=141), Jaboatão dos Guararapes (n=27), Paulista (n=27) e Olinda (n=17), totalizando 62,72% (n=212) dos óbitos do estado. Já os óbitos por COVID-19 tendo o DM como doença de base foram registrados em 49 municípios, com destaque para Recife (n=104), Jaboatão dos Guararapes (n=21), Olinda (n=13), Cabo de Santo Agostinho (n=12) e Paulista (n=12), na região metropolitana do Recife. Esses quatro municípios somaram 64,28% (n=162) dos óbitos.

A mediana (em dias) do tempo entre o início dos sinais/sintomas e o desfecho óbito foi 8,0 (IIQ 9,0), sem diferença significativa entre os grupos de comorbidades (p=0,633), sexo (p=0,364), faixa etária (p=0,111) e na comparação entre idosos e não idosos (p=0,257) (Figura 1). Quanto ao perfil clínico e epidemiológico, observou-se distribuição homogênea entre os sexos no grupo geral (n=410). No entanto, a análise desagregada mostrou maior prevalência de DM e HAS na população masculina (DM — 61,3% eram homens e 38,9% mulheres; HAS — 53,2% eram homens e 46,8% mulheres). Por outro lado, ao considerar apenas indivíduos com as duas comorbidades, observou-se predomínio de mulheres (53,3%) (Tabela 1).

Figura 1

Boxplot do tempo entre o início dos primeiros sintomas e óbito por COVID-19 em indivíduos com hipertensão arterial sistêmica e/ou diabetes mellitus. Pernambuco, Brasil.

Tabela 1

Caracterização clínica e epidemiológica dos óbitos por COVID-19 entre pacientes que apresentavam hipertensão arterial sistêmica e/ou diabetes mellitus como doença prévia. Pernambuco, Brasil

Variável	HAS (n=158)		DM (n=72)		HAS + DM (n=180)		Total (n=410)
Sexo	n	%	n	%	n	%	n	%
Feminino	74	46,8	28	38,9	96	53,3	198	48,3
Masculino	84	53,2	44	61,1	84	46,7	212	51,7
Idade 1
20–29	1	0,6	2	2,8	1	0,6	4	1,0
30–39	2	1,3	1	1,4	2	1,1	5	1,2
40–49	9	5,7	4	5,6	10	5,6	23	5,6
50–59	24	15,2	22	30,6	31	17,2	77	18,8
60–69	40	25,3	13	18,1	41	22,8	94	22,9
70–79	38	24,1	22	30,6	55	30,6	115	28,0
80+	44	27,8	8	11,1	40	22,2	92	22,4
Sinais/sintomas 2
Dispneia	111	70,3	54	75,0	139	77,2	304	74,1
Tosse	117	74,1	51	70,8	128	71,1	296	72,2
Febre	110	69,6	46	63,9	125	69,4	281	68,5
Saturação <95%	99	62,7	57	79,2	115	63,9	271	66,1
Dor de Garganta	13	8,2	12	16,7	17	9,4	42	10,2
Diarreia	6	3,8	4	5,6	11	6,1	21	5,1
Vômito	4	2,5	5	6,9	6	3,3	15	3,7
Mialgia	5	3,2	0	0,0	8	4,4	13	3,2
Astenia	6	3,7	1	1,4	4	2,2	11	2,7
Nº Comorbidades além da comorbidade de base 3
Uma comorbidade	58	36,7	33	45,8	0	0,0	91	22,2
Duas comorbidades	68	43,0	28	38,9	82	45,6	178	43,4
Três ou mais	32	20,3	11	15,3	98	54,4	141	34,4
Comorbidades
Cardiopatia	25	15,8	19	26,4	36	20,0	80	19,5
Obesidade	14	8,9	5	6,9	15	8,3	34	8,3
Doença respiratória prévia	16	10,1	3	4,2	11	6,1	30	7,3
Nefropatia	14	8,9	3	4,2	15	8,3	32	7,8
Doença neurológica prévia	13	8,2	6	8,3	8	4,4	27	6,6
Câncer	5	3,2	1	1,4	6	3,3	12	2,9
Hábitos de vida
Tabagismo atual	12	7,6	3	4,2	8	4,4	23	5,6
Tabagismo pregresso	7	4,4	2	2,8	4	2,2	13	3,2
Etilismo atual	5	3,2	2	2,8	4	2,2	11	2,7
Etilismo pregresso	2	1,3	0	0,0	1	0,6	3	0,7

Sem registros em indivíduos com idade inferior a 20 anos.

Sinais/sintomas e comorbidades com frequência <2,0% foram suprimidos.

Comorbidades de base são HAS e DM. HAS: Hipertensão arterial sistêmica; DM: Diabetes mellitus.

Destacou-se ainda a proporção de idosos na população estudada (73,4% possuíam 60 anos ou mais; n=301). Desses, 85,7% (n=258) apresentavam HAS, 59,5% (n=179) apresentavam DM e 45,2% (n=136) apresentavam as duas comorbidades. Os sinais/sintomas mais frequentes foram dispneia (74,1%; n=304), tosse (72,2%; n=296), febre (68,5%; n=281) e saturação de O2<95% (66,1%; n=271) (Tabela 1).

No que concerne às comorbidades/fatores de risco associados, observou-se que 73,3% (n=100) dos hipertensos e 54,2% (n=39) dos diabéticos apresentavam outras comorbidades/fatores de risco associados. No grupo com HAS+DM, esse percentual foi de 54,4% (n=141). Dentre as comorbidades mais comuns, destacaram-se: cardiopatias (19,5%/n=80), obesidade (8,3%; n=34), doença respiratória prévia (7,3%; n=30) e nefropatia (7,8%; n=32). A prevalência de tabagismo (atual ou pregresso) alcançou 8,8% (n=36) e o etilismo (atual ou pregresso) alcançou 3,4% (n=14) (Tabela 1).

Discussão

A concentração dos óbitos descritos no presente estudo se concentra em municípios de maior porte (Recife e Jaboatão dos Guararapes) e pode relacionar-se ao número de indivíduos expostos e à circulação de pessoas, já que essas são as duas cidades mais populosas do estado. Soma-se a este fato a composição etária da população e da elevada prevalência de doenças crônicas não transmissíveis. Além disso, a disseminação da COVID-19 em Pernambuco parece seguir o padrão de outros países: a partir de grandes centros urbanos, se dissemina para cidades médias e pequenas.

No que se refere à faixa etária, nota-se que a maior parte dos óbitos ocorreu em pessoas acima de 60 anos, principalmente na faixa etária de 70 a 79 anos, similar ao que tem sido observado em outros países previamente afetados pela pandemia., O perfil de comorbidades da população brasileira também é um fator a ser levado em consideração. A prevalência de DM é de 9,4% na população geral e se torna ainda mais significante com o aumento da idade, cuja prevalência é de 22,6% na população maior de 60 anos. Já a prevalência de HAS é de cerca de 24,0%, alcançando 60,9% na população idosa. Indivíduos com HAS e DM prévio apresentam maior probabilidade de desenvolverem quadros mais graves da COVID-19, por vezes fatais.

Além da idade, o sexo é outra característica relevante. Em revisão realizada por Li et al., na China, cerca de 60% dos infectados pelo SARS-CoV-2 eram homens. Resultados semelhantes foram apresentados por Zhou et al. tanto nos sobreviventes (59% eram homens) quanto nos indivíduos que foram a óbito (70% homens), percentual superior ao observado em nosso estudo. A relação entre o sexo e a COVID-19 ainda não está elucidada, porém o pior desfecho no sexo masculino pode estar relacionado ao maior número de comorbidades presentes nos homens ou uma resposta do sistema imune diferente da observada na população feminina.

O tempo entre o início dos sintomas e o óbito foi menor do que o descrito previamente na literatura (18,5 dias). No Brasil, a presença de comorbidades cardiovasculares pode reduzir o tempo de vida em até quatro dias. Entretanto, o resultado do nosso estudo pode estar subestimado, pois é necessário considerar uma possível dificuldade em reconhecer os primeiros sintomas, sobretudo nos indivíduos com condições socioeconômicas precárias e com nível educacional baixo. Além disso, o viés de memória é uma limitação dessa variável.

Em Pernambuco, 43,9% dos óbitos investigados apresentavam HAS e DM simultaneamente. Em investigação realizada na cidade de Nova York envolvendo pacientes hospitalizados, as comorbidades mais frequentes foram HAS (56,6%), obesidade (41,7%) e DM (33,8%), respectivamente. Essas comorbidades também foram descritas como as mais frequentes em diferentes investigações.,, A prevalência dessas doenças tem variado entre os países: na China, por exemplo, a presença dessas doenças é inferior à observada em países como Itália e EUA.

Até o momento, sabe-se que o vírus SARS-CoV-2 liga-se à enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2), diminuindo a atividade desse tipo de receptor e levando a aumento da permeabilidade vascular. Este receptor tem uma expressão maior nos pulmões e no coração, sendo fundamental para o funcionamento desses sistemas. Em pacientes com HAS e DM, existe um aumento desse tipo de receptor em comparação com a população saudável, o que pode levar ao desenvolvimento de quadros mais severos da doença. Além do mais, o SARS-CoV-2 promove lesão endotelial principalmente nos capilares pulmonares, promovendo um estado pró-coagulação, estado vascular inflamatório e de infiltrado celular, o que pode justificar quadros mais graves em pacientes com DM e obesos.–

Adicionalmente, os indivíduos com DM parecem apresentar uma resposta ao SARS-CoV-2 com grandes volumes por interferon (IFN) e resposta tardia de Th1/Th17, contribuindo para uma resposta inflamatória mais intensa. Um recente estudo in vitro demonstrou que a concentração de glicose em monócitos estava relacionada a um aumento da replicação viral e produção de citocinas pró-inflamatórias.

O somatório de diferentes comorbidades em um mesmo indivíduo pode resultar em amplificação da resposta inflamatória e favorecer a rápida progressão e/ou agravamento do quadro clínico, reduzindo a sobrevida dos pacientes., Nessa análise, as comorbidades mais prevalentes associadas ao DM e à HAS foram cardiopatia não especificada e obesidade. Essas comorbidades também foram observadas em estudo conduzido em Nova York, no qual 18,0% dos indivíduos possuíam cardiopatia e 41,7%, obesidade. Atualmente, a alta prevalência de obesidade tem sido um grave problema de saúde pública na maioria dos países, inclusive no Brasil.

Os hábitos de vida, tais como tabagismo e etilismo, também podem agravar ainda mais esse risco quando relacionado à COVID-19. Indivíduos fumantes, quando infectados, apresentam 3,5 vezes mais chance de desenvolver formas mais agressivas da doença do que não fumantes. Por conseguinte, a prática aumenta o risco de lesão pulmonar culminando em bronquiolite respiratória crônica, diversos tipos de pneumonia, cânceres e enfisema pulmonar, que individualmente são fatores de risco para o SARS-CoV-2 e, em conjunto, diminuem a função pulmonar, aumentando a susceptibilidade ao vírus.

Sobre o consumo de bebidas alcoólicas, entende-se que, quando realizado de forma crônica, resulta em aumento das respostas pró-inflamatórias e redução das defesas anti-inflamatórias intermediadas pelas citocinas. Associado a isso, o sistema imunológico como um todo é prejudicado com a prática do etilismo por reduzir a capacidade de combater agentes infecciosos através da imunidade inata e adaptativa, expondo de forma mais agressiva os contaminados pelo SARS-CoV-2.

Ainda não se conhece os efeitos acumulados das comorbidades no agravamento e mortalidade pela COVID-19. É provável que o somatório de comorbidades possa atuar em conjunto para facilitar tanto a entrada celular do SARS-CoV-2 mediada pela ACE-2 nas células quanto favorecer respostas inflamatórias mais agressivas. Estudos sobre esses aspectos são fortemente recomendados.

Mesmo com todos os cuidados metodológicos adotados, este estudo possui limitações: i. A base utilizada é de domínio público e foi construída a partir das fichas de notificação da COVID-19, sem a adequada padronização das variáveis e a ausência de detalhamento das informações (níveis glicêmicos, estágio da obesidade, controle pressórico, dentre outros); ii. Ao longo da pandemia, diferentes formulários de notificação foram sendo implementados, com exclusão e/ou adição de variáveis; e iii. Por se tratar de uma doença nova, sem clareza do rol de sinais/sintomas, é provável que os menos comuns não tenham sido identificados pelos pacientes e registrados, sobretudo no início da pandemia.

Conclusão

A prevalência de HAS foi superior à prevalência de DM nos indivíduos que foram a óbito por COVID-19. Em idosos, a prevalência foi superior à observada em indivíduos não idosos. Além disso, verificou-se importante acúmulo de comorbidades e fatores de risco. O perfil clínico e epidemiológico foi caracterizado por idosos, sinais/sintomas indicativos de comprometimento respiratório e predomínio de mais de uma comorbidade. Não se observou diferença entre o tempo do início dos primeiros sintomas e o óbito na análise segundo sexo e faixa etária.

Recomendamos estudos que possam estimar o risco de gravidade de acordo com o número e o tipo de comorbidades preexistentes.

Introduction

In December 2019, health authorities in Hubei province, in the People’s Republic of China, identified and reported to the World Health Organization (WHO) an outbreak of pneumonia with an unknown etiological agent. In early January, the SARS-CoV-2 virus (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) was identified and the disease was called COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

On August 4, 2020, the disease has infected 18,316,072 people and caused the death of 694,715. The USA, Brazil and India occupy the first positions in number of infected people. In Brazil, the first case was confirmed on February 26th in the city of São Paulo. Between the first case and August 4, 2020, the country had 2,750,249 people infected and 94,665 deaths.

Due to the global impact caused by the pandemic, there is an urgent need to produce knowledge about the new coronavirus. The characterization of infected people is essential for tackling the disease and for economic recovery. Since the beginning of the pandemic, several studies have been published for this purpose, and have shown that the disease affects more severely elderly people with comorbidities., Systemic arterial hypertension (SAH) and diabetes mellitus (DM) are the most frequent comorbidities in people who have died, and their pathophysiology seems to favor the development of more severe conditions.–

COVID-19 is still expanding in Brazil and, because of that, it is important to understand the characteristics of infected people in the country and also in different states, due to Brazil’s continental size and socioeconomic differences. The state of Pernambuco was particularly affected, with a record of 98,833 cases and 6,717 deaths by August 4, 2020.

This study aimed to describe the prevalence and the clinical and epidemiological profile of deaths from COVID-19 in Pernambuco between March 12 and May 14, 2020, among people that had SAH and/or DM as previous diseases.

Methods

This is a cross-sectional observational study involving all deaths from COVID-19 reported in Pernambuco, between March 12 and May 14, 2020, of people that had SAH and DM as previous diseases. We analyzed the following variables: sex, age group, time between the onset of the first symptoms and death, signs/symptoms, the number and type of associated comorbidities, in addition to SAH and DM and lifestyle habits (smoking and alcoholism). The data were obtained from the monitoring page of COVID-19 in the state of Pernambuco (https://dados.seplag.pe.gov.br/apps/corona.html) on May 15, 2020. After data collection, we made some adjustments in the database, which consisted of adjustment of signs/symptoms and comorbidities and exclusion of inconsistent records. For statistical analysis, categorical variables were initially described by frequencies (absolute and relative) and continuous variables by measures of central tendency and dispersion. The Mann-Whitney test was used to compare the time between symptom onset and death between females and males and the Kruskal-Wallis test was used to compare the age groups and comorbidities with the subsequent application of a post-hoc test. We adopted a confidence interval of 95% and a significance level of 5%. The analyses were performed with SPSS software version 24.0 (IBM Corporation). This study used public domain data, in which it is not possible to identify individuals. For this reason, approval by the Research Ethics Committee was not necessary.

Results

Until May 14, there were 1,461 deaths in the state of Pernambuco according to the database analyzed. We excluded 185 cases due to low-quality data (absence and/or inconsistency among the variables), resulting in 1,276 deaths. According to the records, 338 (26.48%) had SAH and 252 (19.74%) had DM as previous diseases: 158 (12.4%) had only SAH, 72 (5.6%) only DM and 180 (14.1%) had SAH + DM. 53.3% of the individuals with SAH had DM and 71.4% of diabetics had SAH.

SAH people died from COVID-19 in 56 cities, including Recife (n=141), Jaboatão dos Guararapes (n=27), Paulista (n=27) and Olinda (n=17), totaling 62.72% (n=212) of deaths in the state. People with DM died from COVID-19 in 49 cities, including Recife (n=104), Jaboatão dos Guararapes (n=21), Olinda (n=13), Cabo de Santo Agostinho (n=12) and Paulista (n=12), in the metropolitan region of Recife. These four cities accounted for 64.28% (n=162) of all deaths.

The median (in days) time between the onset of signs/symptoms and death was 8.0 (IIQ 9.0), with no significant difference between groups of comorbidities (p=0.633), sex (p=0.364), age group (p=0.111) and in the comparison between elderly and non-elderly individuals (p=0.257) (Figure 1). The clinical epidemiological profile showed a homogeneous distribution between sexes in the general group (n=410). However, the disaggregated analysis showed a higher prevalence of DM and SAH in the male population (DM — 61.3% were men and 38.9% women; SAH — 53.2% were men and 46.8%, women). On the other hand, considering only individuals with both comorbidities, there was a predominance of women (53.3%) (Table 1).

Figure 1

Boxplot from the onset of first symptoms and death of individuals with COVID-19 and systemic arterial hypertension and/or diabetes in Pernambuco, Brazil. SAH: Systemic arterial hypertension; DM: Diabetes mellitus.

Table 1

Clinical epidemiological characterization of deaths from COVID-19 with systemic arterial hypertension and diabetes mellitus as previous diseases, in Pernambuco, Brazil.

Variable	SAH (n=158)		DM (n=72)		SAH + DM (n=180)		Total (n= 410)
Sex	n	%	n	%	n	%	n	%
Female	74	46,8	28	38.9	96	53.3	198	48.3
Male	84	53.2	44	61.1	84	46.7	212	51.7
Age 1
20–29	1	0.6	2	2.8	1	0.6	4	1.0
30–39	2	1.3	1	1.4	2	1.1	5	1.2
40–49	9	5.7	4	5.6	10	5.6	23	5.6
50–59	24	15.2	22	30.6	31	17.2	77	18.8
60–69	40	25.3	13	18.1	41	22.8	94	22.9
70–79	38	24.1	22	30.6	55	30.6	115	28.0
80+	44	27.8	8	11.1	40	22.2	92	22.4
Signs/symptoms 2
Dyspnea	111	70.3	54	75.0	139	77.2	304	74.1
Cough	117	74.1	51	70.8	128	71.1	296	72.2
Fever	110	69.6	46	63.9	125	69.4	281	68.5
O2 saturation <95%	99	62.7	57	79.2	115	63.9	271	66.1
Sore throat	13	8.2	12	16.7	17	9.4	42	10.2
Diarrhea	6	3.8	4	5.6	11	6.1	21	5.1
Vomit	4	2.5	5	6.9	6	3.3	15	3.7
Myalgia	5	3.2	0	0.0	8	4.4	13	3.2
Asthenia	6	3.7	1	1.4	4	2.2	11	2.7
Number of Comorbidities behind SAH and DM
One comorbidity	58	36.7	33	45.8	0	0.0	91	22.2
Two comorbidities	68	43.0	28	38.9	82	45.6	178	43.4
Three or more	32	20.3	11	15.3	98	54.4	141	34.4
Comorbidities
Cardiopathy	25	15.8	19	26.4	36	20.0	80	19.5
Obesity	14	8.9	5	6.9	15	8.3	34	8.3
Previous respiratory disease	16	10.1	3	4.2	11	6.1	30	7.3
Nephropathy	14	8.9	3	4.2	15	8.3	32	7.8
Previous neurological disease	13	8.2	6	8.3	8	4.4	27	6.6
Cancer	5	3.2	1	1.4	6	3.3	12	2.9
Lifestyle Habits
Current smoking	12	7.6	3	4.2	8	4.4	23	5.6
Previous smoking	7	4.4	2	2.8	4	2.2	13	3.2
Current alcohol consumption	5	3.2	2	2.8	4	2.2	11	2.7
Previous alcohol consumption	2	1.3	0	0.0	1	0.6	3	0.7

No records of individuals under 20.

Signs/symptoms and comorbidities with frequency <2.0% were suppressed. SAH: Systemic arterial hypertension; DM: Diabetes mellitus.

The proportion of elderly people in the studied population also stood out (73.4% were 60 years old or older; n=301). Of these, 85.7% (n=258) had SAH, 59.5% (n=179) DM and 45.2% (n=136) had the two comorbidities. The most frequent signs/symptoms were dyspnea (74.1%; n=304), cough (72.2%; n=296), fever (68.5%; n=281) and O2 saturation <95% (66.1%; n=271) (Table 1).

Regarding comorbidities/associated risk factors, it was observed that 73.3% (n=100) of hypertensive patients and 54.2% (n=39) of diabetics had other comorbidities/associated risk factors. In the group with SAH + DM, this percentage was 54.4% (n=141). The most frequent comorbidities were: heart disease (19.5%/n=80), obesity (8.3%; n=34), previous respiratory disease (7.3%; n=30) and nephropathy (7.8%; n=32). The prevalence of smoking (current or previous) was 8.8% (n=36) and alcoholism (current or previous), 3.4% (n=14) (Table 1).

Discussion

The majority of deaths described in the present study is concentrated in larger cities (Recife and Jaboatão dos Guararapes) and may be related to the number of individuals exposed to SARS-CoV-2 virus and the high number of people moving around, since these are the two most populous cities in the state. Added to this, the deaths can also be explained by age composition and the high prevalence of chronic non-communicable diseases. The dissemination of COVID-19 in Pernambuco seems to follow the pattern of other countries: from large urban centers, it spreads to medium and small cities.

The deaths occurred mainly among people older than 60, especially from 70 to 79, which is similar to other countries previously affected by the pandemic., The profile of comorbidities in the Brazilian population is also a factor to be taken into account. The prevalence of DM is 9.4% in the general population and is even more significant with increasing age, whose prevalence is 22.6% in the population older than 60. The prevalence of SAH is around 24.0%, and 60.9% in the elderly population. Individuals with SAH and DM are more likely to develop severe cases of COVID-19 and sometimes it is fatal.

In addition to age, sex is another relevant feature. In a review by Li et al., in China, about 60% of people infected with SARS-CoV-2 were men. Similar results were presented by Zhou et al., both in survivors (59% were men) and in individuals who died (70% men), a higher percentage of men. The relationship between sex and COVID-19 is still unclear, but the worst outcome in males may be related to the greater number of comorbidities present in men or an immune system response different from that observed in the female population.

The time between the onset of symptoms and death was shorter than that previously described in the literature (18.5 days). In Brazil, the presence of cardiovascular comorbidities can reduce lifespan by up to four days. However, the findings of our study may be underestimated, as it is necessary to consider a potential difficulty in recognizing the first symptoms, especially in individuals with precarious socioeconomic conditions and low educational level. In addition, memory bias is a limitation of this variable.

In Pernambuco, 43.9% of the deceased individuals investigated had SAH and DM simultaneously. In a study carried out in New York City involving hospitalized patients, the most frequent comorbidities were SAH (56.6%), obesity (41.7%) and DM (33.8%), respectively. These comorbidities have also been described as the most frequent ones in different investigations.,, The prevalence of these diseases varied between countries: in China, for example, the presence of these diseases is lower than that observed in countries like Italy and the USA.

So far, it is known that the SARS-CoV-2 virus binds to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2), decreasing the activity of this type of receptor, increasing vascular permeability. This receptor has a greater expression in the lungs and heart, being fundamental for the functioning of these systems. In patients with SAH and DM, there is an increase in this type of receptor compared to the healthy population, which may lead to the development of more severe diseases. Furthermore, SARS-CoV-2 promotes endothelial damage mainly in the pulmonary capillaries, promoting a pro-coagulation state, inflammatory vascular state and cell infiltrate, which may justify more severe conditions in patients with DM and obese people.–

Additionally, individuals with DM appear to have a response to SARS-CoV-2 with large volumes of interferon (IFN) and a late Th1/Th17 response contributing to a more intense inflammatory response. A recent in vitro study demonstrated that the concentration of glucose in monocytes was related to increased viral replication and production of pro-inflammatory cytokines.

The sum of different comorbidities in the same individual may result in amplification of inflammatory response and favor the rapid progression and/or worsening of the clinical condition, reducing patient survival., In this analysis, the most prevalent comorbidities associated with DM and SAH were unspecified heart disease and obesity. These comorbidities were also observed in the New York study, in which 18.0% of the individuals had heart disease and 41.7% were obese. Currently, the high prevalence of obesity has been a serious public health problem in most countries, including Brazil.

Lifestyle habits, such as smoking and excessive alcohol consumption, may also aggravate COVID-19. When infected, smokers are 3.5 times more likely to develop aggressive forms of the disease than non-smokers. Therefore, smoking increases the risk of lung injury culminating in chronic respiratory bronchiolitis, various types of pneumonia, cancer and pulmonary emphysema, which, individually, are risk factors for SARS-CoV-2 and, together, decrease lung function, increasing virus susceptibility.

Chronic consumption of alcoholic beverages results in increased pro-inflammatory response and reduced anti-inflammatory defenses mediated by cytokines. Associated to this, the immune system is impaired because it reduces the ability to fight against infectious agents through innate and adaptive immunity, exposing those infected by SARS-CoV-2 to a more aggressive forms of the disease.

The cumulative effects of comorbidities on aggravation and mortality by COVID-19 is unknown. It is possible that the sum of comorbidities may act together to facilitate both the cellular entry of SARS-CoV-2 mediated by ACE-2 into the cells and favor more aggressive inflammatory responses. Studies on this aspect are strongly recommended.

Even with all the methodological precautions adopted, this study has limitations: i. The database used is in the public domain and was built from the COVID-19 notification forms, without adequate standardization of variables and lack of detailed information (glycemic levels, obesity stage, pressure control, among others); ii. Throughout the pandemic, different notification forms were implemented, excluding and/or adding variables; and iii. As it is a new disease, without a clear list of signs/symptoms, it is likely that the less common ones were not identified by patients and registered, especially at the beginning of the pandemic.

Conclusion

The prevalence of SAH was higher than the prevalence of DM in individuals who died from COVID-19. In the elderly, the prevalence was higher than that observed in non-elderly individuals. In addition, there was an important accumulation of comorbidities and risk factors. The clinical epidemiological profile was characterized by elderly people, signs/symptoms indicative of respiratory impairment and predominance of more than one comorbidity. There was no difference between the time of onset of the first symptoms and death in the analysis according to sex and age group.

We recommend studies that can estimate the risk of severity according to the number and type of pre-existing comorbidities.