Zusammenfassung

Hintergrund: Nachdem sich weltweit die durch den "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2" (SARS-CoV-2) ausgelöste Pandemie eingestellt hatte, kam es und kommt es zu Verunsicherungen von Patienten mit allergischen und atopischen Erkrankungen. Derzeit sind in Deutschland vier Vakzine zur Impfung gegen SARS-CoV-2 durch das Paul-Ehrlich-Institut zugelassen worden und die Impfkampagnen sind bundesweit gestartet worden. Insofern ist es jetzt von hoher Bedeutung, Empfehlungen zu möglichen immunologischen Interaktionen und potenziellen Risiken von immunmodulierenden Substanzen (monoklonale Antikörper, Biologika) unter gleichzeitiger Vakzinierung mit den zugelassenen Impfkandidaten zu geben.

Methodik: Dieses Positionspapier gibt konkrete Handlungsempfehlungen auf der Grundlage der aktuellen Literatur zum Einsatz dieser immunmodulierenden Medikamente im zeitlichen Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Vakzination.

Ergebnisse: Die vorliegenden Handlungsempfehlungen beziehen sich auf folgende Erkrankungen, bei denen Biologika zur Anwendung kommen: i) chronisch-entzündliche Hauterkrankungen (atopische Dermatitis, chronische spontane Urtikaria), ii) Asthma bronchiale und iii) chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP). Patienten mit atopischer Dermatitis oder chronischer spontaner Urtikaria haben kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei der COVID-19-Vakzinierung. Dennoch kann es durch eine Impfung zu einer vorübergehenden Ekzemverschlechterung aufgrund der allgemeinen Immunstimulation kommen. Patienten, bei denen eine Systemtherapie mit einem Biologikum durchgeführt wird, können geimpft werden. Bei Patienten mit schwerem Asthma und gleichzeitiger Biologikagabe findet sich ebenfalls kein erhöhtes Risiko für eine allergische Reaktion nach einer COVID-19-Impfung und diese wird empfohlen. Auch bei Patienten mit CRSwNP ist kein erhöhtes Risiko für allergische Impfreaktionen bekannt und die Fortführung oder Neueinleitung einer Biologikatherapie werden auch bei einer geplanten COVID-19-Impfung empfohlen. Generell sollte die COVID-19-Vakzinierung zwischen zwei Injektionen der entsprechenden Biologika erfolgen, das heißt im Abstand von mindestens einer Woche nach der vorherigen beziehungsweise vor der nächsten Biologikagabe.

Schlussfolgerung: Die Therapie mit Biologika zur Behandlung von atopischer Dermatitis, chronischer spontaner Urtikaria, Bronchialasthma und CRSwNP sollte während der jetzt durchgeführten COVID-19-Impfkampagnen unverändert fortgeführt werden, wobei eventuell die Therapieintervalle der Biologikatherapie geringfügig angepasst werden müssen (Empfehlung DGAKI/AeDA, 22. März 2021).

Einleitung

Im März 2020 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Pandemie ausgerufen für die durch den "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2"(SARS-CoV-2)-Virus übertragene Coronavirus-19(COVID-19)-Infektionskrankheit [1]. Seitdem sind hierzu zahlreiche Positionspapiere und Handlungsempfehlungen internationaler und nationaler allergologischer Fachgesellschaften publiziert worden [2, 3, 4, 5, 6]. Darüber hinaus wurden mit Beginn der Pandemie Empfehlungen für den Einsatz von immunmodulierenden Antikörpern (Biologika) und Produkten zur Allergen-Immuntherapie formuliert, welche auf die deutsche Versorgungssituation adaptiert wurden [7, 8, 9].

Zum jetzigen Zeitpunkt sind in Europa zwei mRNA-basierte Impfstoffe (Comirnaty® der Firma BioNTech [10], Spikevax® der Firma Moderna [11]) sowie zwei Vektor-basierte Impfstoffe (Vaxzevria® der Firma AstraZeneca [12], COVID-19 Vaccine der Firma Johnson & Johnson [13]) von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) zugelassen worden. Die deutschlandweiten Impfkampagnen wurden Ende Dezember 2020 initiiert. Eine interdisziplinäre Leitliniengruppe "Management der Anaphylaxie" als Zusammenarbeit der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (AeDA) und der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA) hat Empfehlungen für die allergologische Risikoabschätzung zu COVID-19-Vakzinationen publiziert [14, 15] - auch für das Management von anaphylaxiegefährdeten Patienten wurden Empfehlungen erarbeitet [16].

Laut den Fach- und Gebrauchsinformationen der vier zugelassenen COVID-19-Vakzine stellt die immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie wie Biologika keine Kontraindikationen dar, es wird allerdings darauf hingewiesen, dass die "Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten geringer sein könnte" [10, 11, 12, 13]. Auf dieser Grundlage haben wissenschaftliche Fachgesellschaften erste Empfehlungen für den Einsatz von Biologika und gleichzeitiger COVID-19-Vakzination herausgegeben. Die DGAKI befürwortet in einer ersten Ad-hoc-Stellungnahme den gleichzeitigen Einsatz der Antikörpertherapie (Benralizumab, Dupilumab, Mepolizumab, Omalizumab und Reslizumab) und der COVID-19-Vakzinen [17]. In Analogie zu einer Stellungnahme der Ständigen Impfkommissionen zum Einsatz von Totvakzinen unter gleichzeitiger immunmodulatorischer Therapie [18] gaben die deutschen allergologischen Gesellschaften eine gemeinsame Empfehlung ab, die COVID-19-Vakzination in der Mitte eines Therapieintervalls der Biologikatherapie zu planen [17, 19, 20].

Ziel des vorliegenden Positionspapiers ist es, den indikationsbezogenen Einsatz von Antikörpern bei verschiedenen atopischen Krankheitsbildern - chronisch-entzündliche Dermatosen, chronische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSwNP) und Asthma bronchiale - im Kontext der COVID-19-Vakzinierung darzustellen und detaillierte Handlungsempfehlungen zu geben (Tab. 1, Abb. 1).

Erkrankung	Empfehlungen zu COVID-19-Vakzinen	Empfehlungen zu COVID-19-Vakzinen und der Anwendung von Biologika
Atopische Dermatitis	— kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegenüber der COVID-Vakzinierung — Impfung jederzeit möglich — kurzfristige Ekzemaggravation durch Impfung möglich	Unter Dupilumab kann jederzeit geimpft werden. Eine Impfung zwischen zwei Dupilumab-Injektionen wird empfohlen mit einer Woche Abstand zwischen der Impfung und diesem Biologikum.
Chronische spontane Urtikaria	— kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegenüber der COVID-Vakzinierung — Impfung jederzeit möglich — kurzfristige Ekzemaggravation durch Impfung möglich	Unter Omalizumab kann jederzeit geimpft werden. Die oben genannten zeitlichen Abstände sollten beachtet werden.
Asthma bronchiale	— kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegenüber der COVID-Vakzinierung — Impfung jederzeit möglich	Bei Patienten mit schwerem Asthma und gleichzeitiger Biologikagabe wird eine Impfung gegen SARS-CoV-2 empfohlen. Die oben genannten zeitlichen Abstände sollten beachtet werden.
Chronische Rhinosinusitis mit Polypen (CRSwNP)	— kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegenüber der COVID-Vakzinierung — Impfung jederzeit möglich	Die Fortführung oder Neueinleitung einer Biologikatherapie bei CRSwNP wird (bei gegebener Indikation) bei gleichzeitiger Impfung empfohlen. Die oben genannten zeitlichen Abstände sollten beachtet werden.

Chronische entzündliche Dermatosen

Chronisch entzündliche Hauterkrankungen wie die atopische Dermatitis und die chronische spontane Urtikaria werden bei schweren Verläufen systemisch immunmodulatorisch behandelt, sodass sowohl das Risiko einer COVID-19-Infektion als auch die Bedeutung der Impfung bei diesen Erkrankungen unter systemischer Therapie beachtet werden muss [21].

Patienten mit atopischer Dermatitis haben kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegenüber der COVID-Vakzinierung. Aufgrund einer allgemeinen Immunstimulation durch eine Impfung kann prinzipiell eine vorübergehende Ekzemverschlechterung nicht ausgeschlossen werden.

Die antientzündliche Lokaltherapie sowohl mit Steroiden als auch mit Calcineurininhibitoren beeinflusst die Wirkung einer Impfung nicht.

Patienten, die eine Systemtherapie mit Ciclosporin, Methotrexat, Azathioprin oder Baricitinib erhalten, können jederzeit geimpft werden. Jedoch kann die Wirkung der Impfung infolge der systemischen Immunsuppression herabgesetzt sein [22, 23]. Die europäische Task Force on Atopic Dermatitis der European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) empfiehlt daher unter Berücksichtigung der individuellen Situation die Therapie der atopischen Dermatitis mit den genannten Substanzen entweder kurz zu unterbrechen oder wenn möglich zu reduzieren - Einzelheiten zu den vorgeschlagenen Intervallen und Dosierungen in [24].

Auch Patienten, die eine Systemtherapie mit Dupilumab erhalten, können jederzeit geimpft werden. Daten aus einer früheren Studie mit Patienten unter Dupilumabtherapie, die eine Impfung mit Tetanustoxoid erhalten haben, haben gezeigt, dass die systemische Impfantwort durch die Dupilumab Behandlung nicht negativ beeinflusst war [25]. Derzeit wird aus praktischen Gründen empfohlen, eine Impfung zwischen zwei Dupilumabinjektionen zu verabreichen. Wenn bestimmte Zeitintervalle bezüglich der Impfung eingehalten werden müssen, sollten die Dupilumabinjektionen entsprechend angepasst werden [24]. Generell sollte die COVID-19-Vakzinierung zwischen zwei Injektionen des Biologikums erfolgen, das heißt im Abstand von mindestens einer Woche nach der vorherigen beziehungsweise vor der nächsten Biologikagabe. Diese Empfehlung trifft auch für die im Folgenden aufgeführten Biologika zu.

Auch Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria haben kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei der COVID-19-Impfung. Jedoch kann auch hier eine vorübergehende Verschlechterung der chronischen spontanen Urtikaria durch die Impfung nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von systemischen Antihistaminika beeinflusst die Wirkung der Impfung nicht. Patienten, die mit systemischen Glukokortikoiden und/oder Ciclosporin behandelt werden, können jederzeit geimpft werden. Die Medikamente können zu einer verringerten Impfantwort führen, sodass der Impferfolg gegebenenfalls mittels Antikörperbestimmung im Serum überprüft werden sollte. Patienten, die mit Omalizumab behandelt werden, können jederzeit geimpft werden. Wie bei anderen Biologika wird empfohlen, eine Impfung zwischen zwei Omalizumab-Injektionen zu verabreichen (siehe oben). Wenn bestimmte Zeitintervalle bezüglich der Impfung eingehalten werden müssen, sollten die Omalizumab-Injektionen entsprechend angepasst werden.

Asthma bronchiale

Zur Therapie des schweren unkontrollierten Asthmas sind Add-ons zur standardmäßigen antientzündlichen Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Betamimetika (LABA) und zusätzlich langwirksame Muskarinrezeptorantagonisten(LAMA)-Biologika zugelassen, die gegen Schlüsselstrukturen der Asthmapathogenese gerichtet sind und dadurch eine hocheffektive und nebenwirkungsarme Behandlungsmöglichkeit darstellen. Da es sich hierbei um monoklonale Antikörper gegen IgE oder Mediatoren oder Rezeptoren von immunologischen Prozessen handelt, stellt sich die Frage, ob es Interaktionen zwischen der antiasthmatischen Biologikatherapie und der Impfung gegen SARS-CoV-2 geben kann.

Die asthmatische Entzündungsreaktion beruht auf der T2-Immunantwort, an der insbesondere Immunglobulin E (IgE) und die Zytokine Interleukin(IL)-4, IL-5 und IL-13 maßgeblich beteiligt sind. Diese Schlüsselelemente der T2-Inflammation sind Ziel der verfügbaren Therapieoptionen mit Biologika. Dabei ist es wichtig festzustellen, dass weder IgE noch die genannten Zytokine eine Rolle bei der antiviralen Immunantwort spielen. Für einige dieser Biologika liegen auch Untersuchungen zu Impfantworten auf andere antivirale Impfungen vor. Dabei konnte kein Einfluss der Biologikatherapie auf die entsprechende Impfantwort nachgewiesen werden [25, 26]. Bisherige Untersuchungen zeigen, dass unter Anti-IgE-Behandlung die Produktion von Typ-1-Interferon von dendritischen Zellen erhöht wird und die antivirale Antwort dadurch gesteigert wird [27, 28]. Erste Daten belegen, dass Patienten, die unter Biologikatherapie eine SARS-CoV-2-Infektion entwickelten, keinen Unterschied in der Antikörperentwicklung gegen SARS-CoV-2 im Vergleich zu Asthmapatienten mit SARS-CoV-2-Infektion ohne Biologikabehandlung zeigen [29].

Allgemein muss bei allen Impfstoffen und gleichzeitiger Biologikatherapie eine Risiko- und Nutzenbewertung erfolgen. Bei Patienten mit schwerem Asthma und gleichzeitiger Biologikagabe wird eine Impfung gegen SARS-CoV-2 empfohlen und die Abstände zu den Biologikagaben sind entsprechend den oben aufgeführten Empfehlungen zu planen.

Chronische Rhinosinusitis mit Polypen

Es gibt bislang keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten mit einer chronischen Rhinosinusitis (mit oder ohne Nasenpolypen) allergische Reaktionen nach einer der verschiedenen COVID-19-Impfungen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit auftreten. Dies trifft auch für die Suszeptibilität für eine SARS-CoV-2-Infektion oder den Schweregrad einer COVID-19-Erkrankung zu [30].

Beim überwiegenden Teil der Patienten mit einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) liegt der Erkrankung eine Typ-2-Inflammation des Gewebes der Nasennebenhöhlen zugrunde, in welcher verschiedene Botenstoffe eingebunden sind [31, 32]. Dieser Ähnlichkeit zur Pathophysiologie des Asthmas ist es auch zu verdanken, dass sich die meisten der zur Asthmatherapie zugelassenen Biologika auch bei der CRSwNP als wirksam erwiesen haben [33].

Als Zusatzbehandlung der schweren, unkontrollierten chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen sind inzwischen zwei Biologika in Deutschland zugelassen worden (Dupilumab und Omalizumab). Aufgrund positiver Studiendaten ist es wahrscheinlich, dass zwei weitere Präparate in Zukunft ebenfalls eine Zulassung erhalten werden (Mepolizumab und Benralizumab). Die Anwendung und Dosierung dieser vier Präparate sind identisch wie bei der Asthmatherapie. Daher gelten für Biologika zur Therapie der CRSwNP auch grundsätzlich dieselben Überlegungen zu ihrer Kompatibilität mit den COVID-19-Impfungen wie beim Asthma.

Die Fortführung oder Neueinleitung einer Biologikatherapie bei CRSwNP wird (bei gegebener Indikation) auch bei einer geplanten COVID-19-Impfung empfohlen. Auch für die in dieser Indikation eingesetzten Biologika empfiehlt es sich, die oben genannten Empfehlungen zum Abstand zwischen den Vakzinierungen und den Biologikatherapien einzuhalten [17, 19, 20].

Fazit

Derzeit findet sich kein wissenschaftlich begründeter Hinweis auf ein erhöhtes allergisches Risiko durch die COVID-19-Vakzinationen für Patienten mit chronisch-entzündlichen Dermatosen (atopisches Ekzem, chronische spontane Urtikaria), Asthma bronchiale und CRSwNP. Bei unkontrollierten Verläufen dieser Erkrankungen kommen zugelassene immunmodulierende Biologika mit hoher Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung. Diese Therapien sollten auch bei geplanter COVID-19-Impfung nicht unterbrochen werden, da sie keine Kontraindikationen für die Anwendung dieser Impfstoffe darstellen. Es empfiehlt sich allerdings, die geplante Impfung in die Mitte eines Therapieintervalls zwischen zwei Biologikagaben zu planen, wobei eine Woche Abstand zwischen Impfung und Biologikagabe nicht unterschritten werden sollte.

Sektion Rhinologie und Allergologie

Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde

Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH

Philipps-Universität Marburg

Baldingerstraße

35043 Marburg

E-Mail: oliver@pfaar.org

Erstpublikation in Allergologie select 2021;5:140-7; https://doi.org/10.5414/ALX02241E

AeDA Ärzteverband Deutscher Allergologen

COVID-19 Coronavirus-Krankheit 2019

CRSwNP Chronische Rhinosinusitis mit Nasaler Polyposis

DGAKI Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie

EADV European Academy of Dermatology and Venereology

EMA European Medicines Agency (Europäische Arzneimittelbehörde)

GPA Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin

IgE Immunglobulin E (IgE)

IL Interleukin

LABA Langwirksame Betamimetika

LAMA Langwirksame Muskarinrezeptorantagonisten

SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2

STIKO Ständige Impfkommission

WHO Weltgesundheitsorganisation

COVID-19-Impfungen von Allergikern bei gleichzeitiger Antikörpertherapie (Biologika)

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Das Positionspapier "COVID-19-Impfungen von Patienten mit Allergien und Typ2-entzündlichen Erkrankungen bei gleichzeitiger Antikörpertherapie (Biologika)" bezieht sich nicht auf den Einsatz von Biologika bei der folgenden Erkrankung:

atopische Dermatitis

chronische spontane Urtikaria

Asthma bronchiale

chronische Rhinosinusitis mit Polypposis (CRSwNP)

rheumatische Polyarthritis

Welche der folgenden Aussagen zu Biologika und COVID-19 ist richtig?

Biologika sollten während der derzeitigen COVID-19-Pandemie nicht eingesetzt werden.

Biologika sollten nur eingesetzt werden, wenn die erste COVID-19-Impfung verabreicht worden ist.

Biologika sollten nur eingesetzt werden, wenn die sogenannte "Booster-COVID-19-Impfung" verabreicht worden ist.

Biologika können auch bei COVID-19-Impfungen eingesetzt werden, wenn bestimmte zeitliche Abstände zu den Impfungen eingehalten werden.

Biologika sind bei atopischen Erkrankungen kontraindiziert.

Welche der folgenden Aussagen zur COVID-19-Impfung ist richtig?

Bei der COVID-19-Impfung von Patienten mit atopischer Dermatitis besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen der Impfung.

Bei der COVID-19-Impfung von Patienten mit Bronchialasthma besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen der Impfung.

Bei der COVID-19-Impfung von Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen der Impfung.

Bei der COVID-19-Impfung von Patienten mit CRSwNP besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen der Impfung.

Derzeit findet sich kein wissenschaftlich begründeter Hinweis auf ein erhöhtes allergisches Risiko durch die COVID-19-Vakzinationen für Patienten mit chronisch-entzündlichen Dermatosen.

Welchen zeitlichen Abstand zwischen der Gabe von Biologika und der COVID-19-Impfung empfehlen die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) und der Ärzteverband Deutscher Allergologen (AeDA)?

null Tage

zwei Tage

drei Tage

fünf Tage

sieben Tage

Welche Dosierung von Biologika empfiehlt das vorliegende Positionspapier während der derzeitigen COVID-19-Pandemie

Es wird empfohlen, die Dosierung nicht zu verändern.

Es wird empfohlen, auf ein Viertel der normalen Dosis zu reduzieren.

Es wird empfohlen, auf die Hälfte der normalen Dosis zu reduzieren.

Es wird empfohlen, auf drei Viertel der normalen Dosis zu reduzieren.

Es wird empfohlen, auf das Doppelte der normalen Dosis zu erhöhen.

Was wird bezüglich dem Einsatz von Biologika bei Patienten mit Asthma bronchiale und der COVID-19-Impfung empfohlen?

Es wird empfohlen, alle Asthmamedikamente abzusetzen, dies gilt insbesondere für inhalative Glukokortikoide.

Es wird empfohlen, die COVID-19-Impfung nicht durchzuführen bei Patienten mit schwerem (unkontrollierten) Asthma bronchiale.

Es wird empfohlen, die regelmäßige Dosierung des eingesetzen Biologikums zu erhöhen.

Es wird empfohlen, eventuell die Applikationsintervalle des Biologikums auszudehnen.

Es wird empfohlen, ein COVID-19-Vakzin anzuwenden, welches nur einmalig verabreicht wird.

Welche Aussage zum vorliegenden Positionspapier sind richtig?

Es gibt eine Orientierungshilfe zum zeitlichen Abstand der Gabe von Biologika bei unterschiedichen atopischen Erkrankungen/Typ-2-Inflammation und der COVID-19-Impfung.

Es ist eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinischer Immunologie (DGAKI) und der Europäischen Akademie für Allergologie und Klinischer Immunologie (EAACI).

Es ist juristisch bindend (im Sinne einer Richtlinie).

Es ist eine AWMF-Leitlinie.

Es erschien bereits vor Beginn der COVID-19-Impfkampagnen in Deutschland.

Welche der folgenden Aussagen zur COVID-19-Impfung beziehungsweise zu Biologika ist richtig?

Mittlerweile liegt genug Evidenz dafür vor, dass Patienten mit einer Typ-2-Inflammation häufiger eine systemische Reaktion nach einer COVID-19-Impfung durchmachen.

Keiner der COVID-19-Impfstoffe ist bei Patienten, die regelmäßig mit Biologika behandelt werden, wirksam.

Derzeit sind zwei Biologika in der Indikation CRSwNP in Deutschland zugelassen.

In der Indikation atopische Dermatitis sind in Deutschland zwölf Biologika zugelassen.

Biologika (als sogenannte "naturnahe Zusatzstoffe") unterliegen in Deutschland nicht der Zulassungspflicht.

Welche der folgenden Aussagen zu Handlungsempfehlungen bezüglich Biologika und COVID-19 ist falsch?

Bereits 2020 sind internationale Positionspapiere und Handlungsempfehlungen zum Einsatz von Biologika in der COVID-19-Pandemie veröffentlicht worden.

Bereits 2020 sind Positionspapiere und Handlungsempfehlungen auch auf nationaler Ebene zum Einsatz von Biologika in der COVID-19-Pandemie veröffentlicht worden.

Bereits 2019 ist ein erstes chinesisches Positionspapier zum Einsatz von Biologika bei Patienten mit atopischen Erkrankungen während der COVID-19-Pandemie veröffentlicht worden.

Das vorliegende Positionspapier gibt Handlungsempfehlungen zum Einsatz von Biologika während der derzeitigen COVID-19-Impfkampagne.

Die im vorliegenden Positionspapier formulierten Hendlungsempfehlungen sind durch Fachexperten konsentiert worden.

Im vorliegenden Positionspapier werden Handlungsempfehlungen zu bestimmten Biologika gegeben. Welches der folgenden Biologika gehört nicht dazu?

Dupilumab

Omalizumab

Benralizumab

Mepolizumab

Anaphylaktomab