Is It Time for a New Standard Therapy for Heart Failure with Reduced Ejection Fraction?

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida (ICFER) leva à mortalidade, piora da qualidade de vida, e tem um impacto grande no sistema de saúde. Apesar de ensaios mostrarem a superioridade dos benefícios do inibidor da neprilisina e do receptor da angiotensina (INRA) em relação aos inibidores de enzima conversora da angiotensina (IECA), e a superioridade dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) em relação ao placebo, as diretrizes atuais ainda recomendam o uso de IECA, antagonistas de receptor mineralocorticoide (ARM), e betabloqueadores como primeira linha de terapia da ICFER.[1 - 3] Nesta carta, serão discutidos os possíveis benefícios e riscos de se adotar INRA e SGLT2i como primeira linha de terapia da ICFER.

Quais são os possíveis benefícios e riscos de se adotar INRA como primeira linha de terapia da ICFER?

No estudo PARADIGM-HF, os pacientes de ICFER tratados com INRA tiveram redução significativa do principal resultado de mortalidade cardiovascular ou hospitalização por IC (21,8% vs. 26,5%; número necessário para tratar (NNT) = 21) em comparação ao enalapril.[1] Além disso, o INRA diminuiu significativa a mortalidade global (17,0% vs. 19,8%; NNT = 36).[1]Uma subanálise do estudo PARADIGM-HF também demonstrou que o INRA melhorou significativamente a qualidade de vida em comparação com o enalapril.[4] Em relação à segurança, o sacubitril/valsartana levou a proporções mais altas de hipotensão e angioedema não grave, mas a proporções mais baixas de insuficiência renal, hipercalemia, e tosse, em comparação com o enalapril.[1] A superioridade dos benefícios do INRA em relação ao enalapril também foi confirmada em pacientes com ICFER hospitalizados por IC aguda descompensada, no estudo PIONEER-HF, que demonstrou uma redução significativa do peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) em pacientes tratados com INRA desde a semana 1.[5] A redução de uma combinação de re-hospitalização por IC ou morte cardiovascular também mostrou ser significativa em pacientes tratados com INRA em uma análise exploratória do estudo PIONEER-HF.[6] Por último, uma subanálise do estudo PIONEER demonstrou que o INRA era bem tolerado e superior ao enalapril para a melhoria dos resultados clínicos independentemente do inibidor ECA, tratamento com BRA, ou de histórico anterior de IC.[7]

Dados reais do registro Change the Management of Patients with Heart Failure (CHAMP-HF - Alteração da Gestão de Pacientes com Insuficiência Cardíaca) também demonstraram uma associação entre o tratamento com INRA e melhorias precoces no status de saúde, em comparação com pacientes não tratados com INRA.[8] No estudo EVALUATE-HF, que tinha o objetivo de avaliar se o INRA, em comparação com o enalapril, melhorou a rigidez aórtica central e remodelação cardíaca, o INRA levou a uma redução significativa de desfecho ecocardiográfico secundário, sugerindo que o INRA possa induzir a remodelação cardíaca reversa.[9]

Dados do estudo Comparison of Pre- and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event (TRANSITION - Comparação de Início do Tratamento com LCZ696 em Pacientes com ICFER Após um Evento de Descompensação Aguda Antes e Após a Alta), demonstrou que o início do INRA como primeira linha de terapia para pacientes com reincidência de ICFER não alterou o índice de adoção de terapias de IC guiadas por diretrizes.[10]Além disso, nesse estudo, pacientes com reincidência de ICFER que iniciaram o INRA tiveram menos efeitos colaterais e índices mais baixos de descontinuidade do tratamento para pacientes com ICFER anterior.[10] Da mesma forma nos pacientes com reincidência de ICFER, o INRA levou a uma diminuição mais rápida e maior de biomarcadores cardíacos, tais como o NT-proBNP e a troponina-T de alta sensibilidade, e índices mais baixos de IC e nova hospitalização global em comparação a pacientes com ICFER prévio.[10]Por último, um estudo prévio demonstrou que o INRA tinha uma boa relação custo-benefício comparado com o enalapril no tratamento da ICFER, do ponto de vista da saúde pública do Reino Unido, da Dinamarca e da Colômbia.[11]

Conforme analisado nesta carta, evidências anteriores corroboram a hipótese de que o INRA melhora a qualidade de vida geral e reduz o risco de mortalidade cardiovascular, hospitalização por IC, e NT-proBNP em pacientes com ICFER. Além disso, o INRA leva à melhoria do status de saúde, e à remodelação cardíaca reversa, e não altera a adoção de terapias guiadas por diretrizes no caso de ICFER. Entretanto, alguns autores criticam alguns aspectos do estudo PARADIGM-HF, incluindo sua dose alvo de enalapril (10 mg duas vezes ao dia),[4] enquanto as diretrizes de IC da European Society of Cardiology (Sociedade Europeia de Cardiologia) e da Sociedade Brasileira de Cardiologia propõem uma dose alvo máxima tolerada. No entanto, a dose estabelecida como meta pelo estudo acompanhou as diretrizes do American College of Cardiology (Colégio Americano de Sociologia), com pacientes tendo atingido um bom nível de dose mediana, semelhante à de estudos randomizados anteriores. Outra questão é o fato de que o estudo PARADIGM-HF investigou a eficiência de uma dose de INRA de 100 a 200 mg, enquanto a eficiência de doses mais baixas, tais como 50 mg, que pode ser o máximo tolerado por alguns pacientes, ainda precisa ser testada.[4]

Embora sejam necessários futuros estudos para chegar a uma conclusão mais certa sobre a adoção do INRA como primeira linha de terapia para a ICFER, em nosso ponto de vista, os benefícios mencionados acima são um forte argumento para a adoção do sacubitril-valsartana como primeira linha de terapia da ICFER, em vez de IECA, na falta de um histórico de angioedema ou hipotensão significativa.

Quais são os possíveis benefícios e riscos de se adotar SGLT2i como primeira linha de terapia da ICFER?

O estudo DAPA-HF comparou a dapagliflozina, um SGLT2i, com placebo em pacientes com ICFER nas classes II, III, e IV, com ou sem diabetes.[2] Nesse estudo, pacientes tratados com dapagliflozina tiveram uma redução de 26% no risco de morte cardiovascular ou piora da IC, em comparação com o cuidado padrão simples, com um NNT = 21.[2] Uma análise exploratória do DAPA-HF também confirmou a melhoria do resultado primário, independentemente do status do paciente de diabetes.[12] Em relação à segurança, a frequência dos eventos adversos foi semelhante entre os grupos que utilizaram dapagliflozina e placebo.[3] Devido à ação diurética do SGLT2i, foram levantadas dúvidas sobre o uso seguro desses fármacos em pacientes com ICFER tratados com diuréticos de alça e ARM.[13] Entretanto, uma subanálise publicada recentemente do estudo DAPA-HF demonstrou que a melhoria dos sintomas e a tolerância ao tratamento não foram diferentes entre os subgrupos com uso de diuréticos diferentes.[13] Estudos posteriores também investigaram se os benefícios da dapagliflozina nos resultados primários estavam relacionados à terapia de fundo da IC. Entretanto, um estudo anterior demonstrou que no estudo DAPA-HF, a dapagliflozina reduziu o resultado primário, independentemente da terapia de fundo.[14]Além disso, Solomon et al.[15] demonstraram que a eficiência e a segurança da dapagliflozina foram semelhantes em pacientes que estavam fazendo uso de sacubitril/valsartana a pacientes que estavam usando o placebo no estudo DAPA-HF, o que sugere que a combinação desses agentes poderia reduzir ainda mais a ocorrência de mortalidade ou hospitalização em pacientes com ICFER.[15]Ademais, uma metanálise conduzida por Turgeon et al.,[16] que incluiu dois estudos que analisaram mais de 4.000 pacientes com ICFER, demonstrou que a dapagliflozina melhorou significativamente a qualidade de vida do paciente, em comparação com o placebo.[16]

Recentemente, outro SGLT2i, a empagliflozina, alcançou seu desfecho primário no estudo EMPEROR-Reduced.[3]Nesse estudo, pacientes com ICFER tratados com empagliflozina tiveram uma redução de 25% no risco de morte cardiovascular ou piora da IC e redução de 30% no risco de hospitalização por IC.[3] Além disso, o grupo tratado com empagliflozina tinha um índice mais lendo de declínio de taxa de filtração glomerular.[3] Em relação à segurança, a infecção genital não complicada foi mais comum em pacientes tratados com empagliflozina.[3] Dados do estudo EMPATROPISM também demonstraram que a empagliflozina melhorou significativamente os volumes do VE, a massa do VE, a função sistólica do VE, a capacidade funcional, e a qualidade de vida, quando comparado ao grupo que utiliza o placebo em pacientes não diabéticos com ICFER.[17] Uma metanálise, que analisou dados dos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced, demonstrou que a dapagliflozina e a empagliflozina reduziram a morte global e cardiovascular, e apresentaram melhores resultados renais, confirmando ainda mais o papel importante do SGLT2i na ICFER.[18] Além disso, esse estudo demonstrou que os benefícios do SGLT2i na ICFER não dependiam o status do paciente de diabetes, idade, sexo, o terapia com INRA.[18] Em relação ao custo-benefício, a dapagliflozina demonstrou uma boa relação custo-benefício para pacientes com ICFER, sob a perspectiva da saúde pública do Reino Unido, Alemanha, e Espanha.[19]

Embora os SGLT2i reduzam o risco de morte cardiovascular e piora do IC e sejam bem tolerados, até hoje não há recomendações de seu uso nas diretrizes para IC. Em nosso ponto de vista, os SGLT2i podem ser seguramente instituídos como um novo pilar na primeira linha de terapia de pacientes com ICFER.

Um novo padrão de terapia na ICFER

INRA e SGLT2i são fármacos bem tolerados e com boa relação custo-benefício que reduzem o risco de mortalidade, hospitalização, melhoria da qualidade de vida, e podem levar à remodelação cardíaca reversa, em comparação com a terapia convencional. Para ilustrar a importância dessas terapias, um estudo transversal comparou os efeitos de INRA, betabloqueadores, ARM, e SGLT2i (chamados de terapia abrangente) a IECA ou BRA e betabloqueador apenas (chamados de terapia convencional).[20] Nesse estudo, pacientes tratados com terapia abrangente tiveram uma probabilidade 62% menor de sofrer morte cardiovascular ou hospitalização por IC.[20] Além disso, a terapia abrangente foi superior na redução da morte cardiovascular, na hospitalização do IC, e da mortalidade global sozinha.[20] Esse estudo também estimou que a terapia abrangente garantiu anos adicionais sem morte cardiovascular ou da primeira hospitalização por IC, e estendeu a sobrevida.[20]Uma proposta de uma nova terapia de primeira linha para ICFER está ilustrada na Figura 1.

Conclusão

As atuais diretrizes do IC ainda não recomendam a proposta de primeira linha de terapia discutidas neste trabalho. Embora o custo de novos fármacos seja sempre uma questão importante na prescrição, especialmente em países menos desenvolvidos e em desenvolvimento, tais como o Brasil, em nosso ponto de vista, evidências convincentes analisadas neste trabalho corroboram a recomendação de INRA e SGLT2i como primeira linha de terapia em casos de ICFER. Dessa forma, diretrizes futuras para IC deveriam recomendar que uma combinação de INRA, betabloqueadores, ARM, e SGLT2i como o novo padrão de primeira linha de tratamento para ICFER em pacientes sem contraindicação para o uso desses medicamentos. Para garantir a adoção dessas novas terapias, médicos podem apresentar seus benefícios e sua relação custo-benefício aos pacientes. Além disso, órgãos de saúde públicos e convênios de saúde devem reconhecer as vantagens econômicas desses novos fármacos e desenvolver medidas para ajudar sua implementação.

Introduction

Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) leads to mortality and impairment in one’s quality of life, and causes a major impact on the healthcare system. Despite trials showing the benefits of angiotensin receptor–neprilysin inhibitor (ARNI) over angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), and the superiority of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) over placebos, current guidelines still recommend ACEi, mineralocorticoid receptor antagonists (MRA), and beta-blockers as first-line therapy in HFrEF.[1 - 3]In this letter, we will discuss the potential benefits and risks of adopting ARNI and SGLT2i as first-line therapies in HFrEF.

What are the potential benefits and risks of adopting ARNI as a first-line therapy in HFrEF?

In the PARADIGM-HF trial, HFrEF patients treated with ARNI had a significant reduction in the primary outcome of cardiovascular mortality or HF hospitalization (21.8% vs. 26.5%; number needed to treat (NNT) = 21) compared with enalapril.[1]Moreover, ARNI significantly reduced the all-cause mortality (17.0% vs. 19.8%; NNT = 36).[1]A sub-analysis of the PARADIGM-HF trial has also shown that ARNI significantly improved one’s quality of life compared with enalapril.[4]Regarding safety, sacubitril/valsartan led to higher proportions of hypotension and non-serious angioedema, but lower proportions of renal impairment, hyperkalemia, and cough compared with enalapril.[1]The benefits of ARNI over enalapril were further confirmed in patients with HFrEF hospitalized for acute decompensated HF in the PIONEER-HF trial, which showed a significant reduction in N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients treated with ARNI since week one.[5]A reduction in a composite of HF rehospitalization or cardiovascular death was also found to be significant in patients treated with ARNI in an exploratory analysis of the PIONEER-HF trial.[6]Finally, a sub-analysis of the PIONEER trial showed that ARNI was well-tolerated and superior to enalapril in improving clinical outcomes, regardless of ACE inhibitor, ARB treatment, or previous HF history.[7]

Real word data from the Change the Management of Patients with Heart Failure registry (CHAMP-HF) has also shown an association between ARNI therapy and early improvements in health status compared to patients not treated with ARNI.[8]In the EVALUATE-HF trial, which aimed to access if ARNI compared with enalapril improved central aortic stiffness and cardiac remodeling, ARNI led to a significant reduction in secondary echocardiographic end-points, suggesting that ARNI may induce reverse cardiac remodeling.[9]

Data from the Comparison of Pre- and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event (TRANSITION) study, showed that first-line initiation of ARNI in de novo HFrEF did not change the adoption rate of guideline-directed HF therapies.[10]Moreover, in this study, patients with de novo HFrEF that initiated ARNI had fewer side-effects and lower rates of treatment discontinuations compared to patients with prior HFrEF.[10]Moreover, in de novo HFrEF, ARNI led to a faster and greater decrease in cardiac biomarkers, such as NT-proBNP and high-sensitivity troponin-T, and lower rates of HF and all-cause rehospitalization when compared to patients with prior HFrEF.[10]Finally, a previous study showed that ARNI was cost-effective when compared with enalapril in HFrEF from the healthcare perspective of the United Kingdom, Denmark, and Colombia.[11]

As reviewed in this letter, previous evidence supports that ARNI improves overall quality of life and reduces the risk of cardiovascular mortality, HF hospitalization, and NT-proBNP in patients with HFrEF. Furthermore, ARNI leads to an improvement in health status and to reverse cardiac remodeling, and does not change the adoption of guideline-directed therapies in HFrEF. However, some authors criticize some aspects of the PARADIGM-HF trial, including its target dose of enalapril (10 mg twice daily),[4]whereas the European Society of Cardiology and the Brazilian Society of Cardiology HF guidelines support a maximum tolerated target dose. Nonetheless, the dose targeted by the trial followed the American College of Cardiology guidelines, with patients having achieved a good level of median dose, similar to previous randomized trials. Another issue is that the PARADIGM-HF trial investigated the effectiveness of an ARNI dose of 100-200 mg, while the effectiveness of lower doses, such as 50 mg, which may be the maximum tolerated dose for some patients, has yet to be tested.[4]

Although future studies are needed to bring a strong conclusion for the adoption of ARNI as a first-line therapy in HFrEF, in our view, the benefits mentioned above make a strong case for the adoption of sacubitril-valsartan as a first-line therapy in HFrEF instead of ACEi, in the absence of a history of angioedema or significant hypotension.

What are the potential benefits and risks of adopting SGLT2i as a first-line therapy in HFrEF?

The DAPA-HF trial compared dapagliflozin, an SGLT2i, with a placebo in class II, III, and IV HFrEF patients with or without diabetes.[2]In this study, patients treated with dapagliflozin had a 26% reduction in the risk of cardiovascular death or worsening HF, compared with standard care alone, with an NNT = 21.[2]An exploratory analysis of the DAPA-HF has also confirmed the improvement of primary outcome, regardless of the patient’s status of diabetes.[12]Regarding safety, the frequency of adverse events was similar between the dapagliflozin and placebo group.[3]Because of the diuretic action of SGLT2i, concerns were raised about whether these drugs could be safely used in HFrEF patients treated with loop diuretics and MRA.[13]However, a recently published sub-analysis of the DAPA-HF trial showed that symptom improvement and treatment toleration did not differ across subgroups with different diuretic usage.[13]Further studies also investigated if the benefit of dapagliflozin in primary outcomes was related to background HF therapy. However, a previous study showed that in the DAPA-HF trial, dapagliflozin reduced the primary outcome regardless of background therapy.[14]Moreover, Solomon et al.[15]showed that the effectiveness and safety of dapagliflozin were similar in patients who were taking sacubitril/valsartan with patients who were taking the placebo in the DAPA-HF trial, which suggests that the combination of these agents could further reduce the occurrence of mortality or hospitalization in patients with HFrEF.[15]Furthermore, a meta-analysis of Turgeon et al.,[16]which included two trials that analyzed over 4,000 patients with HFrEF, showed that dapagliflozin significantly improved the patient’s quality of life when compared with the placebo.[16]

Recently, another SGLT2i, empagliflozin, met its primary endpoint in the EMPEROR-Reduced trial.[3]In this trial, HFrEF patients treated with empagliflozin had a 25% reduction in the risk of cardiovascular death or hospitalization for HF and a 30% reduction in the risk of hospitalization for HF.[3]Furthermore, the empagliflozin-treated group had a slower rate of decline in the glomerular filtration rate.[3]Regarding safety, uncomplicated genital infection was more common in patients treated with empagliflozin.[3]Data from the EMPATROPISM trial has also shown that empagliflozin significantly improves LV volumes, LV mass, LV systolic function, functional capacity, and quality of life when compared with the placebo in non-diabetic patients with HFrEF.[17]A meta-analysis, that analyzed data from DAPA-HF and EMPEROR-Reduced trials, showed that dapagliflozin and empagliflozin reduced all-cause and cardiovascular death, and improved renal outcomes, further confirming the important role of SGLT2i in HFrEF.[18]In addition, this study showed that the benefits of SGLT2i in HFrEF were independent of the patient’s status of diabetes, age, sex, or ARNI therapy.[18]Regarding cost-effectiveness, dapagliflozin proved to be cost-effective for patients with HFrEF based on the UK, German, and Spanish healthcare perspective.[19]

Although the SGLT2i reduce the risk of cardiovascular death and worsening HF, and are well tolerated, to date, there are still no recommendations of its use in HF guidelines. In our view, SGLT2i can be safely instituted as a new pillar of first-line therapy in HFrEF patients.

A new standard therapy in HFrEF

ARNI and SGLT2i are well-tolerated and cost-effective drugs that reduce the risk of mortality and hospitalization, improve the quality of life, and may lead to reverse cardiac remodeling when compared to conventional therapy. To illustrate the importance of these therapies, a cross-trial study compared the effects of ARNI, beta-blocker, MRA, and SGLT2i (called comprehensive therapy) with ACEi or ARB and beta-blocker only (called conventional therapy).[20]In this study, patients treated with comprehensive therapy were 62% less likely to experience cardiovascular death or HF hospitalization.[20]Furthermore, comprehensive therapy was superior in reducing cardiovascular death, HF hospitalization, and all-cause mortality alone.[20]This study also estimated that comprehensive therapy provided additional years free from cardiovascular death or first hospitalization for HF and extended survival.[20]A proposal of a new first-line therapy for patients with HFrEF is illustrated in Figure 1 .

Figure 1

- Proposal of a new first-line therapy for patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. The bottom bar illustrates the conditions needed to institute a combination of angiotensin receptor–neprilysin inhibitor, beta-blocker, mineralocorticoid receptor antagonists, and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. The upper bar illustrates the benefits and cost-effectiveness of this combination. ARNI - angiotensin receptor–neprilysin inhibitor; HF: heart failure; MRA: mineralocorticoid receptor antagonists; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors.

Conclusion

Current HF guidelines still do not recommend the first-line therapy proposal discussed in this paper. Although the cost of new drugs is always an important issue in prescriptions, mainly in less developed and developing countries, such as Brazil, in our view, compelling evidence reviewed in this paper supports the recommendation of ARNI and SGLT2i as first-line therapies in HFrEF. Hence, future HF guidelines should endorse a combination of ARNI, beta-blocker, MRA, and SGLT2i as the new standard first-line therapy for HFrEF in patients without contraindications to these medications. To ensure the adoption of these new therapies, physicians can present their benefits and cost-effectiveness to patients. Beyond that, public health agencies and private insurance plans should recognize the cost-effectiveness of these new drugs and develop measures to help their implementation.