Late Outcomes of Aortic Valve Replacement with Bioprosthesis and Mechanical Prosthesis.

BACKGROUND: Despite constant improvement and refinement of the prostheses, the decision between mechanical and biological valves for aortic valve replacement is still controversial.
OBJECTIVE: To compare outcomes of aortic valve replacement with bioprosthesis and mechanical prosthesis.
METHODS: This was an observational, historical cohort study with review of medical records. A total of 202 patients who underwent heart valve replacement surgery between 2004 and 2008 were selected, with a mean follow-up of 10 years. The level of significance set at 5%.
RESULTS: Mean age of patients was approximately 50 years; most patients were male (70%). Overall mortality- and reoperation-free survival was significantly higher in patients with mechanical prosthesis (HR=0.33; 95%CI=0.13-0.79; p=0.013). No difference was found in late mortality between the two groups. On the other hand, the risk of reoperation was significantly higher in patients with bioprosthesis than mechanical prosthesis (HR=0.062; 95%CI=0.008-0.457; p=0.006). The risk of composite adverse events - stroke, bleeding, endocarditis, thrombosis and paravalvular leak - was similar between the groups (HR=1.20; 95%CI= 0.74-1.93; p=0.44). The risk of bleeding was significantly higher in patients with mechanical prosthesis (HR=3.65; 95%CI= 1.43-9.29; p = 0.0064), although no case of fatal bleeding was reported.
CONCLUSION: No difference in 10-year mortality was found between the groups. The risk of reoperation significantly increases with the use of bioprosthesis, especially for patients younger than 30 years. Patients with mechanical prosthesis are at increased risk of nonfatal bleeding.

Introdução

A substituição da valva aórtica é realizada desde a década de 1950.[1] Desde então, o avanço técnico no projeto da prótese e a otimização do procedimento cirúrgico reduziram o risco de complicações relacionadas ao procedimento, além de melhorar significativamente o prognóstico a longo prazo.[1]

Apesar da constante renovação e aprimoramento das próteses, a decisão sobre substituição por prótese biológica ou mecânica para a posição aórtica permanece controversa. A principal desvantagem da prótese biológica é a degeneração progressiva dos folhetos, porém apresenta uma baixa trombogenicidade com menor tempo de anticoagulação e ausência de ruídos. Já as próteses mecânicas exigem anticoagulação prolongada, modificações substanciais no estilo de vida e carregam um maior risco a longo prazo de tromboembolismo e eventos hemorrágicos.[2]

Existem poucos estudos brasileiros comparativos entre próteses biológicas e mecânicas, bem como poucos são os que descrevem a influência do contexto epidemiológico no desfecho em um período de 10 anos.

No Brasil, a causa mais comum de valvopatia é a febre reumática, logo, os pacientes são submetidos à intervenção cirúrgica em uma faixa etária mais baixa que a população operada em países desenvolvidos.[3] Além da idade, muitos dos pacientes com valvopatia são originários de regiões pouco favorecidas, portanto têm dificuldade em fazer o controle da anticoagulação.

Dentro desse contexto, o objetivo desse estudo foi avaliar mortalidade, reoperação e eventos adversos em pacientes submetidos à cirurgia para troca valvar aórtica por substituto biológico ou mecânico, em um hospital terciário da rede pública do Estado de São Paulo.

Métodos

O delineamento do estudo foi observacional, do tipo coorte histórica por análise de prontuário.

Amostra

Pacientes com idade maior que 18 anos e menor ou igual a 65 anos, submetidos a troca valvar aórtica por prótese biológica ou mecânica, no período de 01 de janeiro de 2004 a 31 de dezembro de 2008, com seguimento médio de 10 anos. Todas as próteses mecânicas utilizadas foram de duplo folheto e todas as biológicas implantadas foram próteses nacionais disponibilizadas pelo Sistema Único de Saúde.

Desfecho primário combinado: tempo de sobrevida livre de reoperação e mortalidade tardia (após 30 dias de cirurgia) por todas as causas. Desfecho secundário: tempo de sobrevida livre de evento adverso, composto de AVC, sangramento, endocardite, trombose e RPP.

Foi avaliado também idade, sexo, etiologia da disfunção da prótese aórtica, além do ritmo cardíaco, uso de anticoagulação e dados ecocardiográficos considerando grau de hipertensão pulmonar, fração de ejeção de ventrículo esquerdo e diâmetros ventriculares.

A escolha da prótese foi realizada a critério do médico cardiologista que acompanhava o paciente, levando em consideração a idade, possibilidade de anticoagulação, características clínicas e contexto socioeconômico.

Aspectos éticos

Os aspectos clínicos e cirúrgicos durante o período de estudo foram completados a partir de informações escritas nos prontuários dos pacientes, não existindo risco atribuído ao indivíduo. Quanto à privacidade e à confidencialidade, são garantidas a preservação do anonimato dos pacientes e a utilização dos dados obtidos na pesquisa apenas para a finalidade do projeto. O projeto de investigação recebeu aprovação prévia da Comissão de Ética em Pesquisa em Saúde do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, registrado sob o n° 4864/2018, para obtenção de permissão de execução no âmbito deste hospital.

Definições

As definições foram obtidas do artigo de Força Tarefa da European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), European Society of Cardiology (ESC) e European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) e também da Diretriz Brasileira de Valvopatia de 2011 com atualização de 2017.

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram descritas por média e desvio padrão, e as qualitativas por meio de frequências absolutas e relativas.

A comparação entre os grupos na fase de balanceamento foi realizada pelo teste t-Student para amostras independentes, em caso de variáveis quantitativas, e teste exato de Fisher, para as variáveis qualitativas (taxas e proporções).

A análise descritiva foi realizada no Excel 2004 e o teste de normalidade (Shapiro Wilk) pelo SPSS com nível de significância de 5%.

Para avaliar o tempo de sobrevida, o tempo de sobrevida livre de reoperação e tempo de sobrevida livre de eventos adversos (AVC, sangramento, endocardite, trombose e RPP) foi utilizada a curva de Kaplan-Meier. Foi aplicado, para comparar as curvas entre os grupos, o teste de Log-rank. Para analisar os desfechos foi utilizado o modelo de riscos proporcionais de Cox. Não foi considerada a análise múltipla de variáveis pois o modelo de seleção stepwise resultou no próprio modelo de riscos proporcionais simples de Cox. Como medida de efeito, foi calculada a razão entre taxas instantâneas de incidências ( hazard ratio ), com seus respectivos intervalos, com 95% de confiança. O nível de significância estatística adotado foi de 5%. Nos cálculos atuariais, empregou-se o programa R Core Team 2019.

Foi utilizado o teste exato de Fisher para avaliar diferenças na taxa de mortalidade precoce entre os grupos, considerando a soma dos pacientes elegíveis e os seis excluídos por óbito em menos de 30 dias do procedimento. Esses seis pacientes não foram considerados nas demais análises. A análise está robusta aos dados censurados, pois o valor de p continua não significativo mesmo considerando todos os excluídos por falta de seguimento maior de 30 dias, como óbito precoce ou não óbito precoce.

Para análise da taxa de reoperação nos subgrupos divididos por idade (18-29 anos / 30-49 anos / ≥ 50 anos) foi utilizado o teste de Bonferroni com referência para o valor de p ajustado para 0,05/3 = 0,016666.

Resultados

Foram avaliados os dados de 221 pacientes submetidos à troca da valva aórtica isolada. A mortalidade hospitalar, considerada até 30 dias de pós-operatório foi de 2,7%, 6 pacientes do total de 221 da amostra. Treze pacientes tiveram perda de seguimento, correspondente a 5,8% da amostra total. Foram então contabilizados 202 pacientes elegíveis, dos quais 132 pertencentes ao grupo de biopróteses (65,3%), sendo 126 (95,5%) prótese porcina e 6 (4,5%) prótese de pericárdio bovino, e 70 ao grupo de prótese mecânica (34,7%). Dados demonstrados na figura 1 .

Figura 1

– Distribuição dos pacientes.

A média de seguimento foi de 9,29 ± 3,8 anos, sendo que 74% dos pacientes foram acompanhados por mais de oito anos. O tempo de máximo evolução foi 14,25 anos para próteses biológicas e 14,34 anos para prótese mecânica.

As características basais dos pacientes com bioprótese e prótese mecânica foram semelhantes e podem ser observadas na tabela 1 . O uso de anticoagulação, como esperado, foi mais prevalente no grupo submetido à troca da valva aórtica por prótese mecânica, com p < 0,001. Todos os outros fatores não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos: idade, sexo, etiologia da disfunção valvar, ritmo cardíaco e dados do ECO pré-operatório (DDVE, DSVE, FEVE, PSAP).

Tabela 1

– Caracterização da amostra

Variável	Grupo estudado		Valor de p*
	Prótese biológica	Prótese mecânica
	(N= 132)	(N= 70)
Idade ± DP	50,78±11,67	47,67±14,09	0,116
Sexo - n (%)			0,504
Masculino	75,8%	71,4%
Feminino	24,2%	28,6%
Etiologia - n (%)			0,357
Degenerativa	62,1%	57,1%
Reumática	21,9%	22,9%
Dilatação Aorta	12,1%	10%
Bicúspide	3,9%	10%
Ritmo ECG - n (%)			0,568
Sinusal	80,3%	84,3%
FA/Flutter	19,7%	15,7%
Uso de ACO - n (%)			< 0,001
Sim	12,1%	97,1%
Não	87,9%	2,9%
ECO pré-operatório
PSAP ± DP			0,551
Sem HP	78%	82,6%
HP leve	16,7%	11,6%
HP moderada	3,8%	5,8%
HP grave	1,5%	0%
FEVE ± DP	58,51±12,71	61,68±10,9	0,067
DSVE ± DP	41,01±11,79	40,06±11,28	0,547
DDVE ± DP	60,92±11,68	60,74±12,7	0,923

* Valor de p<0,05 considerado estatisticamente significativo. DP: desvio padrão; ECG: eletrocardiograma; FA: fibrilação atrial; ACO: anticoagulação com Marevan; ECO: ecocardiograma; PSAP: pressão sistólica de artéria pulmonar; HP: hipertensão pulmonar; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo.

A mortalidade precoce (com menos de trinta dias pós cirurgia) foi de 2,7% que corresponde a seis pacientes de um total de 221 analisados. Não houve diferença na mortalidade precoce entre os dois tipos de substituto (1,3% prótese mecânica versus 3,5% prótese biológica; p = 0,666). Como o objetivo deste estudo foi comparar os pacientes com os dois tipos de prótese (biológica e mecânica) a longo prazo, esses seis pacientes foram excluídos da análise.

Dados de sobrevida e reoperação

A probabilidade de sobrevida livre de óbito por qualquer causa e reoperação foi significativamente maior em pacientes tratados com prótese biológica em comparação com a prótese mecânica (HR= 0,33; 95% intervalo de confiança [IC] 0,13-0,79; p= 0,013), como observado na figura 2 .

Figura 2

– Curva de Kaplan-Meier para avaliar probabilidade de sobrevida livre de eventos (óbito ou reoperação).

Foram observados oito óbitos num período de 10 anos no grupo de pacientes portadores de prótese biológica e cinco no grupo de prótese mecânica. Esses dados correspondem a um percentual ajustado de 6,11% de mortalidade para o grupo de prótese biológica e 7,9% para prótese mecânica (p=0,68).

Por outro lado, a análise de reoperação isolada evidenciou uma diferença significativa a favor da prótese mecânica (HR=0,062; IC= 0,008-0,457; p=0,006). Num período de 10 anos, dezenove pacientes portadores de prótese biológica foram reoperados, correspondendo a um percentual de 21,24%. Não teve nenhum evento registrado para o grupo de prótese mecânica.

A reoperação foi avaliada de acordo com a faixa etária, separados por subgrupos <30 anos, entre 30 e 49 anos e ≥50 anos. A probabilidade livre de reoperação foi menor para o grupo <30 anos em comparação com o grupo entre 30-49 anos (HR= 6,69; IC= 1,88-23,8; p=0,003) e também em comparação com o grupo ≥ 50 anos (HR= 3,51; IC= 1,37-9,03; p=0,008). Por sua vez, o grupo ≥50 anos não teve diferença em relação ao grupo entre 30-49 anos (HR= 0,50; IC= 0,16-1,50; p=0,219). Esses dados podem ser observados na figura 3 .

Figura 3

– Curva de Kaplan-Meier para avaliar probabilidade de sobrevida livre de reoperação separados por subgrupos de >18 a <30 anos, ≥ 30 a 49 anos e ≥ 50 anos.

Dados de eventos adversos

O desfecho secundário composto de AVC, sangramento, endocardite, trombose e RPP foi semelhante nos dois grupos (HR=1,20; IC 95%= 0,74-1,93; p=0,44), como observado na figura 4 .

Figura 4

– Curva de Kaplan-Meier para avaliar probabilidade de sobrevida livre de desfechos secundários (AVC, sangramento, endocardite, trombose e RPP).

O gráfico de Forest plot abaixo ( figura 5 ) representa a análise do desfecho secundário realizado pelo hazard ratio.

Figura 5

– Gráfico de Forest Plot do efeito dos eventos adversos em relação ao tipo de prótese (mecânica ou biológica).

O risco de sangramento foi significativamente maior em pacientes tratados com prótese mecânica em comparação com a prótese biológica (HR=3,65; IC 95%= 1,43-9,29; p=0,0064). Foi observado um percentual ajustado pelos dados censurados de sangramento em 10 anos de 5,38% de sangramento para o grupo de prótese biológica e 20,97% para o grupo de prótese mecânica.

A taxa de AVC em 10 anos foi de 14.10% para o grupo de prótese biológica e 11.56% para o grupo de prótese mecânica, p=0,47.

O risco de RPP foi semelhante entre o grupo de prótese biológica e prótese mecânica (HR=0,71; IC 95%= 0,22-2,24; p=0,56). Foi observado um percentual ajustado pelos dados censurados em 10 anos de 6.53% de RPP para o grupo de prótese biológica e 3.38% para o grupo de prótese mecânica.

O risco de endocardite foi semelhante entre o grupo de prótese biológica e prótese mecânica (HR=1,30; IC 95%= 0,46-3,66; p=0,61). Foi observado um percentual ajustado pelos dados censurados em 10 anos de 6.12% de endocardite para o grupo de prótese biológica e 1.57% para o grupo de prótese mecânica.

O risco de trombose foi semelhante entre o grupo de prótese biológica e prótese mecânica (p=0,1). Foi observado um percentual ajustado pelos dados censurados em 10 anos de 5.06% de trombose para o grupo de prótese biológica não teve nenhum evento registrado para o grupo de prótese mecânica.

A taxa de DPP observada foi de 3,78% para o grupo de prótese biológica e não teve nenhum evento registrado para o grupo de prótese mecânica. A ausência de evento no grupo da prótese mecânica não permitiu uma análise estatística mais detalhada. Dados demostrados na Tabela 2.

Discussão

Mais de 30 anos após a introdução das próteses modernas, a escolha entre biológicas e mecânicas permanece controversa. São poucos os trabalhos randomizados, controlados e com grande número de pacientes para guiar de forma definitiva a escolha da melhor prótese. O nível de evidência na maioria das recomendações das diretrizes é baixo (nível C), ficando a escolha baseada em dados limitados, na experiência clínica e no bom senso. Espera-se que este trabalho auxilie no conhecimento acerca da evolução dos tipos de prótese para essa amostra específica que nos deparamos.

No presente estudo buscamos avaliar a cirurgia de troca da valva aórtica por prótese biológica ou mecânica em um grupo de pacientes atendidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS). A doença degenerativa foi a principal causa de valvopatia, seguida pela doença reumática com cerca de 22% dos casos. Esse predomínio epidemiológico da doença degenerativa é semelhante a países desenvolvidos, porém o motivo da etiologia reumática não ter sido mais expressiva pode ser justificado pela seleção de pacientes com limite de idade superior a 18 anos e de se tratar de um estudo exclusivo da valva aórtica.[4]

Chama atenção que cerca de 80% dos pacientes, nos dois grupos, apresentavam-se em ritmo sinusal. Cerca de 19,7% dos pacientes do grupo de prótese biológica apresentavam fibrilação atrial, porém apenas 12,1% estavam em uso de anticoagulação. Dois pacientes do grupo de prótese mecânica também estavam sem uso de anticoagulação, apesar das orientações e risco de trombose, sendo que um evoluiu para óbito e o outro para AVC. Esses dados refletem a dificuldade de realização de anticoagulação na população menos favorecida do país. Não houve diferença estatisticamente significativa dos parâmetros ecocardiográficos pré-operatórios. A maioria dos pacientes apresentava função ventricular preservada e sem hipertensão pulmonar importante.

A coorte estudada constitui uma amostra com média de idade de 50 anos. O risco de reoperação foi significativamente maior em pacientes com bioprótese, principalmente para os pacientes menores de 30 anos. As curvas começam a se distanciar a partir do quarto ano do implante da prótese e tornam-se mais evidentes após os 8 anos, sendo que 50% dos pacientes com menos de 30 anos já tinham a indicação de reoperação em 10 anos de evolução. Em uma média de 10 anos houve uma única indicação de reoperação no grupo de prótese mecânica. Da mesma forma Hammermeister et al. encontraram maior número de intervenções no grupo que recebeu prótese valvar biológica em posição aórtica em comparação com os que receberam prótese mecânica (29% versus 10%; p = 0,004).[5] Vale ressaltar que as taxas de reoperação não capturam totalmente o risco de degeneração estrutural da prótese, pois alguns pacientes com deterioração estrutural significativa não são considerados candidatos à reoperação devido ao alto risco cirúrgico.

A mortalidade tardia foi semelhante entre os dois grupos, com valores de percentual ajustado muito próximos, 6,11% para prótese biológica e 7,93% para prótese mecânica, p = 0,68. Estudos mais recentes produzem resultados mistos, com uma tendência a menores taxas de mortalidade com prótese mecânica em grupos etários mais jovens (menores que 55 anos).[6]

Sangramento ocorreu nos dois grupos, visto que 97,1% dos portadores de prótese mecânica estavam em uso de anticoagulação e 12,1% do grupo de prótese biológica, embora nos portadores de prótese mecânica tenha sido significativamente maior (p = 0,0064). Não foi registrado nenhum sangramento fatal ou AVC hemorrágico. Como exemplo, no Veterans Affairs Cooperative Study, 575 pacientes foram aleatoriamente designados para terapia com uma prótese mecânica ou biológica. A probabilidade de sangramento em 11 anos foi significativamente maior nas válvulas mecânicas (42% versus 26%).[7]

Na presente coorte, não houve diferença estatisticamente significativa no risco de endocardite. Durante o primeiro ano de pós-operatório, a infecção geralmente ocorre com igual frequência nos dispositivos mecânicos e biológicos. Durante o seguimento a longo prazo, as taxas de endocardite com próteses biológicas são semelhantes ou ligeiramente superiores às das próteses mecânicas, porém os dados disponíveis ainda são muito limitados.[8]

A literatura demonstra maior taxa de trombose de prótese em pacientes com prótese mecânica versus prótese biológica e destaca a necessidade de ser manter terapia anticoagulante contínua nesses pacientes.[9] Esse dado vai de encontro ao observado no presente estudo, em que não houve diferença estatisticamente significativa entre as duas próteses com valores de percentual ajustado de 5,06% para prótese biológica e nenhum caso registrado para prótese mecânica. Esse dado pode ser justificado pelo atendimento dos pacientes do estudo em centro especializado de anticoagulação. Para o controle de anticoagulação, Chiquette et al.,[10] comparam o atendimento convencional em consultório com o acompanhamento em clínicas especializadas. Nas clínicas especializadas foram encontradas menores taxas de ocorrência de eventos tromboembólicos (maiores, menores e fatais).[10]

Não houve diferença de risco de AVC isquêmico entre os dois grupos estudados (percentual ajustado de 14,1% para a prótese biológica versus 11,5% para prótese mecânica aos 10 anos; p = 0,47). Na literatura encontramos dados em que o risco de complicações tromboembólicas é geralmente semelhante ou menor em pacientes com prótese biológica em comparação com pacientes com prótese mecânica tratada com anticoagulação. Em um exemplo de um estudo observacional, o risco cumulativo de AVC entre pacientes de 45 a 54 anos de idade submetidos a troca da valva aórtica foi significativamente menor entre aqueles com prótese biológica em comparação com prótese mecânica (aproximadamente 10% versus 16% aos 15 anos; HR = 0,64; IC 95% 0,46-0,86; p < 0,05).[6] A elevada taxa de AVC encontrada nessa coorte possivelmente se deve ao fato de a maioria dos pacientes ter alta prevalência de comorbidades associadas, interferindo nas taxas de AVC em ambos os grupos e também pela ausência de anticoagulação em pacientes em ritmo de fibrilação atrial e ausência de dados de controle do tempo de protrombina dos pacientes analisados.

Não houve diferença estatisticamente significativa para o risco de RPP entre as duas próteses em posição aórtica. Foi observado um percentual ajustado pelos dados censurados em 10 anos de 6,53% de RPP para o grupo de prótese biológica e 3,38% para o grupo de prótese mecânica, dados corroborados pela literatura que estima uma incidência de 2% a 10% na posição aórtica. Como exemplo, em estudos com ecocardiografia transesofágica (ETE) após cirurgias de troca valvar, a incidência de RPP variou de 3% a 6% com uma tendência estatística a maior prevalência em próteses mecânicas.[11]

A DPP foi observada em 3,78% dos indivíduos com prótese biológica e em nenhum paciente do grupo de prótese mecânica, possibilitando apenas uma análise simples descritiva. Esse número ficou aquém do evidenciado na literatura, em que pode chegar a cerca de 20% a 70%.[12]De acordo com a revisão sistemática da European Heart Journal acerca do impacto a longo prazo do DPP, que avaliou 34 estudos com um total de 27186 pacientes, sua presença esteve associada a um decréscimo de sobrevida a longo prazo (HR = 1,34, 95% CI = 1,18-1,51).[13] Quando comparada a incidência entre prótese mecânicas e biológicas, a DPP parece ter maior probabilidade de ocorrer com biopróteses, já que próteses mecânicas geralmente têm maiores orifícios valvares efetivos comparados com próteses biológicas devido ao espaço ocupado pelas suas hastes de suporte. Em pacientes com anel aórtico pequeno, o tamanho do orifício valvar efetivo é crucial para otimizar o desempenho hemodinâmico da prótese e, assim, evitar a ocorrência de DPP. Em alguns casos, pacientes com um pequeno anel podem se beneficiar de uma prótese mecânica.[1]

No presente estudo foi encontrada uma média de 202 dias entre a indicação da cirurgia e sua realização, porém com um padrão de distribuição bastante heterogêneo. Os diferentes perfis de indicações cirúrgicas e características dos pacientes justificam essa heterogeneidade e constituem uma contribuição importante no tempo de espera do paciente pela cirurgia.

Limitações do estudo

Este trabalho é um estudo não randomizado. Seus dados têm validação externa restrita, porém seus resultados podem servir de base para outros estudos analíticos e prospectivos, a fim de se obter dados mais consistentes. Também tem como limitação sua realização em um único centro, amostra insuficiente para eventos raros e perda de seguimento.

Neste estudo não foi avaliada a mortalidade relacionada à reoperação, o que talvez subestime a mortalidade do grupo de bioprótese. Também não foi avaliado o controle do tempo de protrombina dos pacientes em uso de anticoagulação, o que dificulta compreender melhor a elevada incidência de AVC isquêmico nos dois grupos.

Conclusão

A probabilidade de sobrevida livre de óbito e reoperação, em pacientes com média de idade de 50 anos, operados em hospital terciário do SUS do Estado de São Paulo, foi significativamente maior nos pacientes com prótese mecânica, às custas da maior durabilidade da prótese. Não houve diferença de mortalidade em 10 anos entre os dois grupos. A necessidade de reoperação foi significativamente maior nos pacientes com bioprótese e com idade inferior a 30 anos. Não houve diferença entre os grupos em relação aos eventos adversos combinados. Embora não tenha havido nenhum sangramento fatal, pacientes com prótese mecânica apresentaram mais sangramento.

Introduction

Surgical aortic-valve replacement has been performed since the 1950s.[1]Since then, technical advances in prosthetic manufacturing and optimization in surgical procedure have reduced the risk of complications related to the procedure, and significantly improved long-term prognosis.[1]

Despite constant improvement and refinement of the prostheses, the decision between mechanical and biological valves for aortic valve replacement is still controversial. The main disadvantage of biological prostheses is deterioration of the leaflets; in contrast, compared with mechanical prostheses, bioprostheses are less thrombogenic, requiring lower time of anticoagulation, and do not produce any sounds. On the other hand, mechanical prostheses require long anticoagulation therapy, significant lifestyle changes and impose a higher risk of thromboembolic and hemorrhagic events in long term.[2]

There are few studies in Brazil comparing the performance of biological and mechanical prostheses and describing the influence of epidemiological parameters on 10-year outcomes.

In Brazil, rheumatic fever is the main cause of valvular heart disease and, compared with developed countries, patients undergo surgical intervention at a younger age.[3]In addition, many patients with valvular heart disease come from low-income backgrounds and hence likely to have a poor anticoagulation control.

The aim of the present study was to assess mortality, reoperation, and adverse events in patients undergoing aortic valve replacement surgery with mechanical or biologic valve prosthesis in a São Paulo State public tertiary hospital.

Methods

This was an observational, historical cohort study with review of medical records.

Study sample

The study sample was composed of patients aged between 18 and 65 years, who underwent an aortic valve replacement surgery with mechanical or biologic valve prosthesis between January 01, 2004 and December 31, 2008, with a mean follow-up of 10 years. All mechanical prostheses were two-leaflet prosthetic heart valves, and all bioprostheses were national prostheses available in the Brazilian national unified health system.

The combined primary outcome was reoperation-free survival and late all-cause mortality (30 days after surgery). Secondary outcome: event-free survival time, composed of stroke, bleeding, endocarditis, thrombosis and paravalvular leak.

In addition, age, sex, aortic valve dysfunction, heart rhythm, use of anticoagulation, and echocardiographic data (degree of pulmonary hypertension, left ventricular ejection fraction, and ventricular diameters) were also evaluated. The choice of prosthesis was left to the discretion of the treating cardiologist, considering patient’s age, clinical features, socioeconomic status, and possible anticoagulation.

Ethical aspects

Clinical and surgical aspects during the study period were collected from patients’ medical records. Regarding privacy and confidentiality, participants’ anonymity was ensured, and information gathered during the study was used only for the study purposes. The study was approved by ethics committee of Dante Pazzanese Institute of Cardiology (registration number 4864/2018).

Definitions

Definitions used in this study followed the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), the European Society of Cardiology (ESC), and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) guidelines, and the 2017 Update of the Brazilian Guidelines on Valvular Heart Disease.

Statistical analysis

Quantitative variables were described as mean and standard deviation, and qualitative variables as absolute and relative frequencies.

For group comparisons, the Student’s t-test for independent samples was used for quantitative variables, and the Fisher’s exact test for qualitative variables (rates and proportions). The Kaplan-Meier curve was used for analysis of survival time, reoperation-free survival time, and event-free survival time (stroke, bleeding, endocarditis, thrombosis and paravalvular leak), and the Log-rank test used for comparisons of the curves between the groups.

Analysis of the outcomes was made using the cox proportional hazards model. A multiple regression analysis of variables was not performed, since the stepwise selection model resulted in a simple Cox proportional hazards regression model itself. For measurement of effect, the instantaneous incidence rate (hazard ratio) and respective 95% confidence interval (95%CI) was calculated. Significance level was set at 5%. Data were analyzed with the support of the statistical programming environment R (R Core Team, 2019).

Differences in early mortality between the groups were compared using Fisher’s exact test, considering the number of eligible patients and six patients were excluded for death within 30 days of surgical procedure. These six patients were not considered in the analysis. The analysis was robust to this censoring assumption, since the p-value remained non-significant, even when all patients excluded for loss to follow-up (absent for more than 30 days), were considered as ‘early death’ or ‘no early death’.

For analysis of reoperation rate across age subgroups (18-29 years / 30-49 years/ ≥ 50 years), the Bonferroni test was used, with an adjusted p-value of 0.05/3 = 0.016666.

Results

A total of 221 patients who underwent aortic valve replacement alone were studied. Thirty-day postoperative mortality was 2.7% (n=6). Thirteen patients (5.8%) were lost to follow-up. Then, 202 patients were considered eligible; 132 (65.3%) with bioprosthesis – 126 of them (95.5%) with a porcine bioprosthesis and six (4.5%) with a bovine pericardium bioprosthesis – and 70 (34.7%) with a mechanical prosthesis as described in Figure 1 .

Figure 1

– Flowchart of patient selection

Mean follow-up was 9.3 ± 3.8 years, median of 10.45 years; 74% of patients were followed for more than eight years. The maximum duration of follow-up was 14.25 years for bioprostheses and 14.34 years for mechanical prostheses.

Baseline characteristics were similar between patients with bioprosthesis and mechanical valve prosthesis ( Table 1 ). As expected, the use of anticoagulation was more prevalent in the group of patients who underwent aortic valve replacement with a mechanical prosthesis (p<0.001). No difference between the groups was found in any other variables - age, sex, cause of valve dysfunction, heart rhythm or echocardiographic parameters (PASP: pulmonary artery systolic pressure; PH: pulmonary hypertension; LFEF: left ventricular ejection fraction; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; LVEDD: LV end-diastolic diameter).

Table 1

– Characteristics of the study groups

Variable	Study groups		p-value*
	Bioprosthesis	Mechanical prosthesis
	(N= 132)	(N= 70)
Age ± SD	50.78±11.67	47.67±14.09	0.116
Sex - n (%)			0.504
Male	75.8%	71.4%
Female	24.2%	28.6%
Etiology - n (%)			0.357
Degenerative	62.1%	57.1%
Rheumatic	21.9%	22.9%
Aortic dilatation	12.1%	10%
Bicuspid	3.9%	10%
ECG rhythm- n (%)			0.568
Sinus	80.3%	84.3%
AF/Atrial flutter	19.7%	15.7%
Anticoagulant therapy – (Marevan) n (%)			< 0.001
Yes	12.1%	97.1%
No	87.9%	2.9%
Preoperative ECHO
PASP ± SD			0.551
Without PH	78%	82.6%
Mild PH	16.7%	11.6%
Moderate PH	3.8%	5.8%
Severe PH	1.5%	0%
LVEF ± SD	58.51±12.71	61.68±10.9	0.067
LVESD ± SD	41.01±11.79	40.06±11.28	0.547
LVEDD ± SD	60.92±11.68	60.74±12.7	0.923

* p<0.05 SD: standard deviation; ECG: electrocardiogram; AF: atrial fibrillation; PASP: pulmonary artery systolic pressure; PH: pulmonary hypertension; LFEF: left ventricular ejection fraction; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; ECHO: echocardiogram.

No difference in early mortality rate was seen between the two types of valve prostheses (1.3% mechanical prosthesis versus 3.5% biological prosthesis; p = 0.666). Six of 221 (2.7%) patients died less than 30 days after surgery and were excluded from the analysis since the aim of this study was to compare the performance of the prostheses in long term.

Survival and reoperation data

All-cause survival rate was significantly higher in patients with bioprosthesis compared with those with mechanical prosthesis (HR= 0.33; 95%CI 0.13-0.79; p= 0.013) ( Figure 2 ).

Figure 2

– Kaplan-Meier curve for primary outcome-free survival (death or reoperation).

In a ten-year period, eight patients with bioprosthesis and five patients with mechanical prosthesis died, corresponding to an adjusted percentage of 6.1% and 7.9%, respectively, respectively (p=0.68).

On the other hand, the analysis of reoperation alone revealed a significant difference in favor of mechanical prosthesis (HR=0.062; 95%CI = 0.008-0.457; p=0.006). In ten years, 19 (21.24%) patients with bioprosthesis were reoperated, whereas no event was recorded in the mechanical prosthesis group.

Reoperation was analyzed according to subgroups of age – <30 years, between 30 and 49 years and ≥50 years. Probability of reoperation was higher in patients younger than 30 years compared with those aged 30-49 years (HR= 6.69; 95%CI=1.88-23.8; p=0.003) and patients aged ≥ 50 years (HR= 3.51; CI95% = 1.37-9.03; p=0.008). No difference was observed between patients ≥50 years and those aged 30-49 years (HR= 0.50; 95%CI= 0.16-1.50; p=0.219) ( Figure 3 ).

Figure 3

– Kaplan-Meier curve for reoperation-free survival by age groups (18-29 years, 30 - 49 years and ≥ 50 years.

Adverse events

Secondary outcome composed of stroke, bleeding, endocarditis, thrombosis and paravalvular leak was similar between the two groups (HR=1.20; 95%CI= 0.74-1.93; p=0.44), as illustrated in Figure 4 .

Figure 4

– Kaplan-Meier curve for secondary outcome-free survival (stroke, bleeding, endocarditis, thrombosis and paravalvular leak).

Results of the analysis of secondary outcome by the hazard ratio was represented by a forest plot ( Figure 5 ).

Figure 5

– Forest Plot of adverse effects by type of heart valve prosthesis (mechanical or biological).

The risk of bleeding was significantly higher in patients with mechanical prosthesis than patients with bioprosthesis (HR=3.65; 95%CI = 1.43-9.29; p=0.0064). After adjustment for censored data, the 10-year risk of bleeding was 5.38% in patients with bioprosthesis, and 20.97% in patients with mechanical prosthesis.

The rate of stroke in 10 years was 14.10% for the group of biological prosthesis and 11.56% for the group of mechanical prosthesis (p=0.47). The risk of paravalvular leak was similar between patients with biological and mechanical heart valve prostheses (HR=0.71; 95%CI= 0.22-2.24; p=0.56). The 10-year rate of paravalvular leak, adjusted for censored data, was 6.53% for patients with bioprosthesis and 3.38% for patients with mechanical valve.

The risk of endocarditis was similar between the groups (HR=1.30; 95%CI= 0.46-3.66; p=0.61). The 10-year rate of endocarditis, adjusted for censored data, was 6.12% for patients with bioprosthesis and 1.57% for patients with mechanical valve prosthesis.

The risk of thrombosis was similar between the groups (=0.1). The 10-year rate of thrombosis, adjusted for censored data, was 5.06% for patients with bioprosthesis and no event was recorded in the group with mechanical valve prosthesis.

The observed rate of paravalvular leak identified in the first echocardiography was 3.78% (n=5) for patients with biological valve and no event was recorded in the group with mechanical valve. A more detailed statistical analysis was not possible since no event was recorded in the group of mechanical valve prosthesis.

Discussion

More than 30 years have passed since the introduction of modern heart valve prostheses, and the choice between mechanical and biological valves remains controversial. There are few randomized, controlled studies, involving a large number of patients, to guide the selection of the best prosthesis. The level of evidence in most guidelines is low (level C), and the selection of prosthesis has depended on limited data, clinical experience, and common sense. We hope that this study will add knowledge about the performance of mechanical and biological heart valve prostheses in this specific group of patients.

In the present study, we aimed to assess the outcomes of aortic valve replacement with a biological or a mechanical prosthesis in a group of patients who use public healthcare services in Brazil. Degenerative disease was the main cause of valvulopathy, followed by rheumatic disease, which accounted for nearly 22% of the cases. This predominance of degenerative disease is similar to that in developed countries; however, the relatively modest percentage of rheumatic disease may be explained by the fact that we included patients aged at least 18 years and that this is a study on isolated aortic valve disease.[4]

It is of note that approximately 80% of total patients were in sinus rhythm; although 19.7% of patients with bioprosthesis had atrial fibrillation, only 12.1% were receiving anticoagulation treatment. Despite recommendations and the risk of thrombosis, two patients with mechanical valve prosthesis were using anticoagulants; one had stroke and the other died. These findings reflect the difficulty of performing anticoagulation in less privileged groups. No statistically significant difference was found in the preoperative echocardiographic parameters between patients with biological and mechanical valve prostheses. Most patients had preserved left ventricular function and did not have severe pulmonary hypertension.

Mean age of patients was 50 years. The risk of reoperation was significantly higher in patients with bioprosthesis, mainly in those younger than 30 years. The distance between the curves becomes larger in the fourth year of valve prosthesis implantation, more evidently after eight years of surgery, when 50% of patients younger than 30 years already had indication for reoperation. In a mean of 10 years, only one patient with mechanical prosthesis required reoperation. In accordance with these findings, Hammermeister et al.[5]reported a greater number of interventions in patients with a bioprosthesis compared with a mechanical prosthesis for aortic valve replacement (29% versus 10%; p = 0.004).[5]It is worth mentioning that reoperation rates do not accurately reflect the likelihood of structural valve degeneration, since some patients with significant structural deterioration are not candidates for reoperation due to high surgical risk.

Late mortality was similar between the two groups, with similar adjusted rates – 6.11% in patients with bioprosthesis and 7.93% in patients with mechanical prosthesis (p=0.68). However, more recent studies have reported mixed results, with a trend of lower mortality rates in patients with mechanical prosthesis, younger than 55 years.[6]

Bleeding occurred in patients of both groups; however, although the use of anticoagulation therapy was more frequent in patients with mechanical prosthesis than bioprosthesis (97.1% vs. 12,1%), bleeding was more frequent in the former group (p=0.0064). No case of fatal bleeding or hemorrhagic stroke was reported. Likewise, in the Veterans Affairs Cooperative Study, 575 patients were randomly assigned to receive either a mechanical valve or a biological one. The risk of bleeding in 11 years was significantly higher in patients with mechanical valves (42% versus 26%).[7]

In our cohort, there was no significant difference in the risk of endocarditis between biological and mechanical valve prostheses. The frequency of infections is usually similar between patients with the two types of valve prosthesis during the first postoperative year. In long-term follow-up, the incidence rates of endocarditis in patients with bioprosthesis is comparable to or slightly higher than mechanical prosthesis, although available data are scarce.[8]

The literature has shown a higher incidence of valve prosthesis thrombosis among patients with mechanical than biological prosthesis and highlighted the need for continuous anticoagulation in these patients.[9]This is in accordance with our results, as no statistically significant difference was found in the rate of thrombosis, with an adjusted rate of 5.06% for biological prosthesis and no case recorded for mechanical prosthesis. This may be explained by the fact that our patients were treated in a center specialized in anticoagulation. Chiquette et al.[10]compared treatment with usual medical care and treatment at an anticoagulation center, and reported lower rates of thromboembolic events (minor, major and fatal events).[10]

There was no difference in the risk of ischemic stroke between the two groups (adjusted rate of 14.1% for the biological prosthesis versu s 11.5% for mechanical prosthesis at 10 years; p = 0.47). Data in the literature suggested that the risk of thromboembolic complications is usually similar or lower in patients with biological prosthesis compared with patients with mechanical prosthesis and anticoagulation therapy. In an observational study, the cumulative risk of stroke in patients aged between 45 and 54 years undergoing aortic valve replacement was significantly lower (approximately 10% versus 16% at 15 years; HR = 0.64; 95%CI 0.46-0.86; p < 0.05).[6]The increased risk of stroke in our population may be explained by the high prevalence of comorbidities associated, absence of anticoagulation therapy among patients with atrial fibrillation, and lack of prothrombin time control of patients.

In addition, no difference was found in the risk of paravalvular leak between the aortic valves (biological and mechanical). The 10-year rate of paravalvular leak, adjusted for the censored data was 3.38% for the patients with mechanical prosthesis, which is corroborated by the literature, which reports an incidence of 2-10% in patients with aortic valve prostheses. As an example, studies using transesophageal echocardiography after heart valve replacement surgery, the incidence of paravalvular leak varied from 3% to 6%, with a statistical trend for a higher prevalence in patients with mechanical valve prostheses.[11]

In our study, prosthesis-patient mismatch (PPM) was present in 3.76% of patients with bioprosthesis and in no patient with mechanical prosthesis and, for this reason, a simple descriptive analysis was performed. Data in the literature have reported higher incidence of PPM, ranging from 20% to 70%.[12]According to the meta-analysis by the European Heart Journal of 34 studies and a total of 27,186 patients, the presence of PPM was associated with a reduced long term survival (HR = 1.34, 95% CI = 1.18-1.51).[13]IN the comparison between biological and mechanical prostheses, it is probable that bioprosthesis is more prone to PPM, since the effective orifice area of mechanical prostheses is relatively larger due to the area occupied by the suture ring. In patients with a small aortic annulus, the effective orifice area is crucial to improve the hemodynamic performance of the prosthesis, and thereby prevent the occurrence of PPM. In some cases, patients with a small aortic annulus may benefit from a mechanical posthesis.[1]

In the present study, the mean waiting time for surgery was 202 days, with a wide range of distribution, which may be explained by the different indications for surgery and different characteristics of patients.

Study limitations

One limitation of the present study was its nonrandomized design, which limits the external validity of the results. However, the findings may serve as a basis for further analytical and prospective studies to obtain more consistent conclusions. Other caveats include the fact that this was a single center study, the insufficient sample size for rare events, and loss to follow-up.

In addition, we did not assess reoperation-related mortality, which may have underestimated mortality rates in the bioprosthesis group. Also, prothrombin time data were not evaluated, which makes it difficult to understand the high incidence of ischemic stroke in both groups.

Conclusion

The probability of overall mortality- and reoperation-free survival in patients with a mean age of 50 years undergoing heart valve replacement surgery in a public tertiary hospital in Sao Paulo State was significantly higher in patients with mechanical valve prosthesis at the expense of a greater durability of this type of prosthesis. No difference was seen in 10-year mortality or in combined adverse events between the groups. A greater need for reoperation was found in patients with bioprosthesis younger than 30 years old. Although no case of fatal bleeding was reported, bleeding was more frequent in patients with mechanical prosthesis than bioprosthesis.