The Impact of Education on All-cause Mortality Following St-Segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI): Results from the Brazilian Heart Study.

BACKGROUND: Low schooling has been considered an important modifiable risk factor for the development of cardiovascular disease for a long time. Despite that, whether this factor impacts the outcomes following ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is poorly understood.
OBJECTIVE: To investigate whether schooling stands as an independent risk factor for mortality in STEMI patients.
METHODS: STEMI-diagnosed patients were consecutively enrolled from a prospective cohort (Brasilia Heart Study) and categorized according to years of study quartiles (0-3, 4-5, 6-10 and >10 years). Groups were compared by student's t test for continuous variables and qui-square for categorical. Incidence of all-cause mortality was compared with Kaplan-Meyer with Cox regression adjusted by age, gender, and GRACE score. Values of p < 0.05 were considered significant. SPSS21.0 was used for all analysis.
RESULTS: The mean schooling duration was 6.63±4.94 years. During the follow-up period (mean: 21 months; up to 6.8 years), 83 patients died (cumulative mortality of 15%). Mortality rate was higher among the lowest quartile compared to those in the highest quartile [18.5 vs 6.8%; HR 2.725 (95% CI: 1.27-5.83; p=0.01)]. In multivariate analysis, low schooling has lost statistical significance for all-cause mortality after adjustment for age and gender, with HR of 1.305 (95% CI: 0.538-3.16; p=0.556), and after adjustment by GRACE score with an HR of 1.767 (95% CI: .797-3.91; p=0.161).
CONCLUSION: Low schooling was not an independent risk factor for mortality in STEMI patients.

Introdução

Nas últimas décadas, um grande esforço tem sido feito para prevenir fatores de risco modificáveis para doenças cardiovasculares. Entre outros, o baixo nível socioeconômico, avaliado por anos de estudo é destacado como um fator multifacetado que impacta as taxas de incidência e mortalidade de infarto do miocárdio (IM).[1] Um motivo plausível é o vínculo entre educação e alfabetização em saúde, que compreende a capacidade de reconhecer informações sobre saúde e realizar práticas de autocuidado com eficiência.[2] De acordo com essa hipótese, aqueles com maior nível de instrução são, provavelmente, mais aderentes às instruções terapêuticas após o evento causador, o que pode, em última instância, favorecer o prognóstico.[3] Por outro lado, pessoas com menor nível de instrução podem apresentar maior prevalência de comorbidades,[3] e, com frequência, apresentam acesso tardio aos serviços de saúde,[2] o que leva ao acesso limitado a estratégias de reperfusão e a um aumento das taxas de mortalidade.

Em cuidados cardiovasculares, a hipótese mencionada é apoiada por um crescente número de evidências, sugerindo que a mortalidade em longo prazo é muito maior entre os pacientes com menor escolaridade. Embora essa relação seja atualmente bem fundamentada, a maioria dos dados foi coletada em países de alta renda, como a Noruega,[4,5] os Estados Unidos[6] e a Alemanha.[7] Nesses países, como resultado de um excelente serviço educacional geral, a escolaridade pode desempenhar um papel mais amplo na alfabetização em saúde do que nos países em desenvolvimento, nos quais a educação continua enfrentando desafios devido à falta de recursos e taxas de abandono implacáveis nos estágios iniciais de escolaridade.[8,9] Portanto, saber se a escolaridade permanece como um fator de risco modificável significativo para doença cardiovascular em países de baixa e média renda permanece uma questão sem resposta.

Até o momento, resultados anteriores sugerem que aqueles com menor escolaridade têm uma incidência maior de IM no Brasil. No entanto, se a sobrevida global também é determinada por esses fatores, não se sabe ao certo.[10] Como as doenças das artérias coronárias continuam sendo a principal causa de morte no país, deve-se destacar o papel da escolaridade como um marcador substituto plausível de risco de mortalidade.[11] Nesse cenário, o presente estudo investigou se a menor escolaridade é um fator de risco independente para mortalidade e estimou seu impacto na saúde cardiovascular em uma coorte brasileira de pacientes com IM.

Métodos

População de estudo

Pacientes do Brasília Heart Study foram admitidos prospectivamente no estudo (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02062554), um estudo de coorte em andamento cujos detalhes foram publicados em outro local.[12] Dos 662 pacientes incluídos entre junho de 2006 e novembro de 2016, 542 foram incluídos nesta análise e 120 foram excluídos devido à falta de dados. Resumidamente, o presente estudo envolveu pacientes de qualquer idade, internados por IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) em um hospital público de alta complexidade (terciário) (Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, Distrito Federal, Brasil). Os critérios de admissão incluíram: (i) menos de 24 horas do início dos sintomas de IM; (ii) desnivelamento do segmento ST de pelo menos 1 mm (plano frontal) ou 2 mm (horizontal) em derivações contíguas; e (iii) necrose do miocárdio, tal como evidenciado por um aumento de, pelo menos, um valor acima do percentil 99 acima do limite de referência de CQ-MB (25 U/L) e troponina I (0,04 ng/mL), seguido por um declínio de ambos.

Em 24h após admissão hospitalar, amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12h e análises bioquímicas foram realizadas para as seguintes medidas: creatina quinase-MB, colesterol total e frações, proteína C reativa (PCR), glicemia de jejum, hemoglobina glicada, creatinina e triglicerídeos. As fórmulas de Cockcroft-Gault e Friedewald foram utilizadas para estimar a depuração e o LDL-c, respectivamente. Todas as análises bioquímicas foram realizadas no mesmo laboratório clínico, certificado pelo Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica.

Definição dos grupos

Na admissão hospitalar, os pacientes foram interrogados sobre sua escolaridade. O número relatado de anos de estudo foi então registrado quando viável ou presumido de acordo com o nível de escolaridade mais alto atingido pelo paciente. Nesse ponto, os anos de escolaridade considerados segundo o sistema educacional brasileiro, como apresentado a seguir, foram: analfabetos (<4º ano), ensino fundamental (8º ano), ensino médio (11º ano) e educação superior (>15º ano). Finalmente, os participantes foram divididos em anos de quartis de estudo, da seguinte forma: 0-3, 4-5, 6-10 e >10 anos de estudo (Figura 1).

Figura 1

– Fluxograma para os participantes do presente estudo.

Acompanhamento e estágios finais

Os pacientes foram acompanhados por meio de consulta ambulatorial mensal ou contato telefônico. O tempo mediano de seguimento foi de 611 (IIQ:724) dias, variando de 1 a 2.504 dias. O desfecho primário do estudo foi a mortalidade por todas as causas. O desfecho composto secundário foram eventos cardíacos adversos maiores (MACE), definidos como IM fatal ou não fatal, morte cardiovascular hospitalar e morte cardíaca súbita. Outros desfechos registrados foram acidente vascular cerebral não fatal, trombose intra-stent e angina. Para todos os desfechos, as informações foram obtidas de registros médicos e atestados de óbito.

Análise estatística

Os dados são média ± desvio padrão para dados normalmente distribuídos, e as variáveis categóricas são apresentadas como porcentagens (%). A normalidade das variáveis quantitativas foi avaliada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. As comparações entre 0-3 e >10 grupos de escolaridade foram realizadas com o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas e o teste t de Student pareado para variáveis contínuas. As curvas de sobrevivência foram analisadas com o método de Kaplan-Meier e comparadas com o teste Log Rank Mantel-Cox. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi adotado para examinar a associação entre escolaridade e tempo para MACE, no qual três modelos predefinidos foram utilizados [modelo 1: não ajustado; modelo 2: ajustado para sexo e idade; modelo 3: ajustado para escore GRACE]. Um valor de p bilateral de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS para Mac, versão 20.0.

Resultados

A média de escolaridade foi de 6,63±4,94 anos. As características da linha de base de acordo com os anos do quartil de estudo estão detalhadas na Tabela 1. Um fator de maior importância é que aqueles com menos escolaridade eram mais velhos e mostraram taxas ligeiramente mais baixas de tratamento com estatina após IAMCSST, índice de massa corporal (IMC) mais baixo, além de taxas mais altas de hipertensão. No entanto, as comorbidades [tabagismo, diabetes, dislipidemia], estratégia de reperfusão e atraso no início dos sintomas até a admissão hospitalar foram comparáveis entre os diferentes grupos de escolaridade. A comparação entre os quartis intermediários mostrou que aqueles com seis a 10 anos de escolaridade eram significativamente mais jovens e, em sua maioria, do sexo masculino, IAM prévio e histórico familiar de doença arterial coronariana (DAC) quando comparados a aqueles com quatro ou cinco anos de escolaridade (Tabela 1).

Tabela 1

– Características da amostra

	Escolaridade, anos
	0 - 3	4 - 5	6 - 10	> 10	valor de pt
N	144	133	112	153
Demografia
Idade, anos	67,31 ± 12	62,4 ± 12	59,4 ± 11	58,12 ± 10	0,001
Escolaridade, anos	2,4 ± 0,8	4,3 ± 0,5	7,5 ± 0,9	12,8 ± 3,1	0,001
Homem, %	69,4	74,4 ¶	84,8	77,1	0,037
IMC, kg/m2	26 ± 4,9	26,4 ± 4,3	27,2 ± 4	27,9 ± 4,3	0,003
Histórico médico
MI anterior, %	11,1	9¶	16,1	8,5	0,213
Tabagismo, %	37,1	31,6	39,3	37,3	0,613
Diabetes mellitus, %	34	29,3	29,5	32,7	0,794
Hipertensão, %	66,7	64,7	61,6	51,6	0,039
Dislipidemia, %	45	47	48	46	0,886
História familiar para DAC, %	33,3	43,6¶	57,1	52,3	0,001
Hemodinâmica
PAS, mmHg	132,3 ± 30	133,5 ± 29	138,3 ± 27	139,9 ± 32	0,091
PAD, mmHg	81,9 ± 17	83,8 ± 19	88,5 ± 18	87 ± 21	0,02
Frequência cardíaca, bpm	77,3 ± 18	76,2 ± 17	77,3 ± 16	78,6 ± 16	0,70
GRACE, unidades	150 ± 28	138,5 ± 27	131,9 ± 21	128,7 ± 26	0,001
Fração de ejeção do VE, %	51,5 ± 11	56,8 ± 11	50 ± 10	56 ± 11	0,007
Classificação Killip I, %	83	90	92	92	0,267
Análises bioquímicas
Glicemia de jejum, mg/dL	143,6 ± 65	152 ± 67	150 ± 57	155 ± 77	0,51
Hemoglobina glicosilada, %	6,5 ± 1,7	6,6 ± 1,9	6,3 ± 1,5	6,5 ± 2,1	0,644
CrCl, ml/min/1,73m2	65,6 ± 24	72,1 ± 23	71,6 ± 20	71,9 ± 24	0,052
HDL-C, mg/dL	40,2 ± 11,1	37 ± 9,9	37,3 ± 10,5	37,2 ± 11	0,045
LDL-C, mg/dL	125 ± 151	124,6 ± 66	119,1 ± 40	128,3 ± 44	0,894
TG, mg/dL	137,3 ± 88	154,4 ± 113	183,7 ± 148	208,8 ± 258	0,002
CRP, mg/L	1,6 ± 2,9	1,1 ± 1,5	1,4 ± 2,6	1,4 ± 2,5	0,390
Pico de CQ-MB, mg/dL	264 ± 213	290,9 ± 206	281 ± 193	240 ± 169	0,147
Massa do infarto (RMC), g	17,5 ± 9	15,9 ± 9	19,5 ± 13	14 ± 10	0,192
Tratamento
Tenecteplase, %	60,4	63,2	65,2	62,7	0,89
ICP primária, %	50	42,9	50	55,6	0,204
Tempo para reperfusão, min	160,9 ± 149,3	199,8 ± 194	167,5 ± 167	156,7 ± 164	0,139
Tempo até hospital, min	128 ± 111	134 ± 144	130 ± 129	119 ± 127	0,344
Sinvastatina, %	60,1	65,4	76,9	70,7	0,032
Resultados
Mortalidade por todas as causas, n (%)	20 (18,5)	22 (17,3)	16 (9,5)	10 (6,8)	0,016
MACE, n (%)	18 (16,7)	20 (15,7)	22 (13,1)	15 (10,2)	0,515

*US$ 1 = R$ 3,91.

Durante o período de acompanhamento (média: 21 meses; faixa: 0-6,8 anos), 83 pacientes faleceram (mortalidade cumulativa de 15%). No modelo linear, a escolaridade reduziu significativamente a chance de óbito, de acordo com nosso período de acompanhamento, com RR 0,927 (IC 95: 0,877-0,981; p=0,008). A taxa de mortalidade foi maior entre o quartil inferior em comparação com aqueles com >10 anos de estudo (18,5 vs 6,8%, p=0,016) (Figura 2). Na análise univariada, as seguintes variáveis estiveram relacionadas às maiores taxas de mortalidade: idade (p=0,001), tabagismo (p=0,046), classificação Killip (p=0,013) e escolaridade (p=0,021). Em comparação com indivíduos com >10 anos de escolaridade, ter <3 anos de estudo foi relacionado à mortalidade por todas as causas com RR 2,725 (IC 95%: 1,27-5,83; p=0,01). Na análise multivariada, apenas idade e Killip >I permaneceram significativamente associados à mortalidade. Na comparação dos grupos, ter menos de três anos de estudo perdeu significância estatística após ajuste por idade e sexo, com RR 1,305 (IC 95%: 0,538-3,16; p=0,556) e após ajuste pelo escore GRACE com RR 1,767 (IC 95%: 0,797-3,91; p=0,161) (Tabela 2). Da mesma forma, nenhum dos quartis intermediários foi significativamente relacionado aos resultados na análise multivariada.

Figura 2

– Kaplan-Meyer para mortalidade por todas as causas estratificada por anos de quartis de estudo.

Tabela 2

– Regressão de Cox para mortalidade por todas as causas

Variável	Modelo 1 (bruto)			Modelo 2a			Modelo 3b
	RR	IC 95%	Valor de p	RR	IC 95%	Valor de p	RR	IC 95%	Valor de p
Idade	1,081	1,06-1,11	0,001	1,071	1,05-1,10	0,001	1,079	1,05-1,11	0,001
Homem, %	1,063	0,65-1,75	0,810	1,054	0,61-1,85	0,854	1,012	0,575-1,78	0,967
Dislipidemia	1,218	0,75-1,99	0,428	1,314	0,756-2,28	0,333	1,356	0,779-2,36	0,282
Diabetes mellitus	1,146	0,67-1,96	0,620	0,957	0,531-1,72	0,957	1,055	0,581-1,91	0,860
Hipertensão	0,683	0,42-1,10	0,117	0,723	0,412-1,27	0,258	0,825	0,485-1,40	0,479
Tabagismo	1,685	1,01-2,81	0,046	1,102	0,611-1,99	0,747	1,068	0,607-1,87	0,686
Classificação Killip > I	1,912	1,15-3,18	0,013	1,932	1,13-3,31	0,017	1,985	1,12-3,50	0,018
Quartis de escolaridade			0,021			0,844			0,223
1o vs. 4o	2,725	1,27-5,83	0,010	1,305	0,538-3,16	0,556	1,767	0,797-3,91	0,161
2o vs. 4o	2,469	1,17-5,22	0,018	1,470	0,634-3,41	0,369	2,206	1,01-4,83	0,048
3o vs. 4o	1,386	0,63-3,05	0,419	1,324	0,579-3,024	0,506	1,018	1,01-1,03	0,497

Discussão

No presente estudo, a baixa escolaridade não teve relação independente com a mortalidade após IAMCSST. Apesar disso, uma taxa de mortalidade 2,7 vezes maior foi encontrada para aqueles com menor escolaridade em comparação ao quartil mais alto nos modelos brutos, resultado que foi neutralizado após o ajuste por idade ou escore GRACE. São muitas as razões possíveis para esse achado.

Não se pode deixar de considerar que os pacientes menos instruídos também eram significativamente mais velhos. Essa discrepância é recorrente em outros estudos, uma vez que um aumento geral nos anos de escolaridade esperados ocorreu globalmente nas últimas décadas. Aliás, relatórios do Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD) estimam que os anos de escolaridade esperados aumentaram de 13 para 16 anos em países de alta renda, e de cinco para nove anos em países de baixa e média renda nos últimos 30 anos.[13] No Brasil, no mesmo período, a média de anos de escolaridade passou de 2,6 para 7,8 anos, diminuindo as taxas de analfabetismo dos últimos 25% para os atuais 9,6%.[13,14] Visto que a idade é um fator de risco bem estabelecido para mortalidade por qualquer causa, sua relação com a escolaridade prejudica as tentativas de responder se a escolaridade é um marcador substituto independente de mortalidade em pacientes infartados. Portanto, resultados conflitantes são encontrados na literatura (Tabela 3).

Tabela 3

– Comparação com outros estudos

Estudo	Dados	Grupos	Resultados	Resultados
Este estudo	n=542, coorte prospectiva de pacientes com IAMCSST, Brasil	<3, 4-6, 7-10, >10 anos de estudo	Mortalidade por todas as causas	Não relacionado independentemente
Mehta et al., 2011	11.326 IAMCSST, retrospectivo, nove países desenvolvidos	< 8 vs. > 16 anos de estudo	Taxa de mortalidade de um ano	cinco vezes maior naqueles pacientes com menor nível de escolaridade; significativo após ajuste para características de linha de base e país em que foi realizado
Strand, Tverdal, 20044	n=44.684, prospectivo, Noruega	Escolaridade alta (nível médio/universidade/faculdade) vs. baixa (ensino fundamental ou sem escolaridade)	Mortalidade por IDH	O ajuste para fatores de risco reduziu o excesso de mortalidade por IDH nos grupos de baixa escolaridade em 91% para homens e 67% para mulheres.
J. Igland et al., 20145	N=111.993; IAM; Noruega	Educação básica vs. educação superior	Mortalidade de 28 dias e um ano	Aumento de 1,18 vezes em um ano e aumento de 1,04 vezes na taxa de mortalidade em 30 dias, para modelo totalmente ajustado para pacientes com idade entre 70-94 anos. Renda incluída no modelo de ajuste.
L. Consuegra-Sanchez et al., 201120	N=5.797; IAM; seguimento prospectivo de oito anos; Espanha;	Sem escolaridade ou educação básica vs. ensino médio ou ensino superior	Mortalidade por todas as causas	Risco 15% maior no grupo de menos escolaridade
Coady et al., 20146	N=15.972; Estados Unidos	Educação inferior ao ensino médio vs. diploma universitário	Mortalidade de longo prazo (1-5 anos)	Aumento de 1,6 e 1,37 vezes na mortalidade a longo prazo para homens e mulheres com menor escolaridade, respectivamente.
Kirchberger et al., 20147	N=3.419; IAM; Alemanha	Escolaridade baixa (sem treinamento vocacional formal completo) vs. escolaridade alta	Mortalidade no longo prazo	Nenhum efeito da educação sobre a mortalidade foi encontrado para a amostra total. Em pacientes com mais de 65 anos, aqueles com menor escolaridade tiveram taxa de mortalidade 1,4 vezes maior.

Dessa forma, Kirchberger et al.,[7] analisaram dados de 3.400 pacientes com IAM, que foram agrupados com níveis de escolaridade baixa ou alta, usando um corte de 13 anos de escolaridade. De acordo com nossos achados, embora a baixa escolaridade estivesse relacionada a um aumento de 1,46 vezes na taxa de mortalidade na análise bruta, o ajuste por idade a tornou estatisticamente não significativa.[7] Além disso, de acordo com os motivos anteriormente expostos, a escolaridade voltou a ter significância estatística quando os pacientes foram estratificados por faixas etárias.[7]

Em contraste, Mehta et al.,[15] relataram um aumento de cinco vezes na mortalidade entre os pacientes com menos escolaridade e IAMCSST, que permaneceu significativa após o ajuste por idade.[15] Além disso, ao passo que o grupo de menor escolaridade compreendia 2.249 indivíduos, aqueles com >16 anos de escolaridade foram somente 469 pacientes.[15] Essa diferença pode ter minado a importância do efeito das disparidades de idade nos resultados.[15] O estudo também analisou dados coletados em nove países de alta renda.[15] Portanto, os altos padrões de educação desses países podem ter impulsionado sua contribuição para os resultados de saúde a um nível suficiente para não ser excedido pelo efeito das discrepâncias de idade. Nesse sentido, Mehta et al.[15] incluíram dados incluídos da Noruega, atualmente o 1º país no ranking de educação, ao passo que o Brasil se destaca como o 87º país em termos de educação, portanto fornecendo explicações razoáveis para as discrepâncias relatadas.[13,14] Ademais, Mehta et al.,[15] compararam seus grupos com uma escolaridade superior (>16 anos) do que o que foi realizado em nosso estudo (>10 anos), o que pode ter alimentado significativamente o tamanho do efeito verificado.

Finalmente, é importante destacar que a renda é, de longe, o fator mais estreitamente relacionado aos resultados clínicos após IAMCSST entre os fatores socioeconômicos.[16,17] Nesse sentido, pode-se argumentar que o impacto da educação nos resultados clínicos resultaria em parte de sua relação com a renda, que é plausivelmente maior entre os países de alta renda, onde a riqueza é distribuída de forma mais justa. Aliás, a renda média anual dos brasileiros sem nenhum nível de instrução é de US$ 3.070,[18] cerca de 85% menor do que a renda daqueles com o mesmo nível de instrução nos Estados Unidos (US$ 20 mil).[19,20] Da mesma forma, a escolaridade foi apenas ligeiramente relacionada à renda (R=0,3) no presente estudo, o que se traduz plausivelmente em um impacto mais leve da escolaridade no acesso aos serviços de saúde e melhora geral dos resultados clínicos, fornecendo um mecanismo viável para as discrepâncias relatadas.

Limitações e pontos fortes do estudo

O presente estudo apresenta diversas limitações. Em primeiro lugar, o número de pacientes era menor do que em estudos anteriores. Em segundo lugar, nossos grupos tiveram prevalências divergentes de fatores de risco conhecidos, principalmente a idade. A coorte não incluiu pacientes com um suposto novo bloqueio de ramo esquerdo como IAMCSST na admissão hospitalar. Por fim, embora seja validada e amplamente utilizada, a divisão em grupos por anos de escolaridade subestima o papel do conteúdo sobre a quantidade de anos estudados, o que pode adicionar um viés indesejável à nossa análise, conforme discutido anteriormente.

Por outro lado, há diversos pontos fortes no presente estudo. Mais importante ainda, é um dos poucos estudos a avaliar prospectivamente o impacto da escolaridade nos resultados de IAMCSST em um país em desenvolvimento. Além disso, o estudo reforçou que os resultados obtidos em países de alto desenvolvimento não podem ser extrapolados para o cenário brasileiro.

Conclusão

A baixa escolaridade não foi um preditor independente de morte nem MACE após IAMCSST no presente estudo.

Introduction

Over the past decades, a great effort has been spared towards the prevention of modifiable risk factors for cardiovascular disease. Among others, low socioeconomic status, assessed by years of study, stands as a multifaceted factor that impacts both incidence and mortality rates of myocardial infarction (MI).[1] One plausible reason is the link between education and health literacy, which comprises the capacity to acknowledge health information and efficiently perform self-care practices.[2] According to this hypothesis, those with higher level of instruction are more likely adherent to therapeutical instructions following the index event, which may ultimately favor prognosis.[3] On the other hand, those least instructed may present a higher prevalence of comorbidities[3] and frequently show delayed access to healthcare facilities,[2] leading to limited access to reperfusion strategies and increased rates of death.

In cardiovascular care, the aforementioned hypothesis is supported by a growing body of evidence, suggesting that long-term mortality among the least educated patients is greatly increased. Though such link is now well-supported, most data were collected from high-income nations, such as Norway,[4,5] the United States,[6] and Germany.[7] In these countries, as a result of an overall excellent educational service, schooling may play a wider role on health literacy than it does in developing countries, in which education remains challenged by lack of resources and relentless drop-out rates in the earlier stages of instruction.[8,9] Therefore, whether schooling stands as a significant modifiable risk factor for cardiovascular disease in low-to-middle income countries remains unanswered.

To date, previous results suggest that those least educated have a higher incidence of MI in Brazil. Nonetheless, whether overall survival is also determined by this factors remains unknown.[10] As coronary artery diseases remain the main cause of death in this country, elucidating the role of schooling as a plausible surrogate marker of mortality risk is mandatory.[11] In this scenario, the present study investigated if lower schooling stands as an independent risk factor for mortality and estimated its impact on cardiovascular health in a Brazilian cohort of MI patients.

Methods

Study population

We prospectively enrolled patients from the Brasília Heart Study (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02062554), an ongoing cohort study of which details are published elsewhere.[12] Out of 662 consecutive patients included between June/2006 and November/2016, 542 were included in this analysis and 120 were excluded due to missing data. Briefly, this study enrolled patients of any age admitted for ST-segment elevation MI (STEMI) at a public high-complexity (tertiary) hospital (Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília City, Federal District, Brazil). The admission criteria included: (i) less than 24 hours from the onset of symptoms of MI; (ii) ST-segment elevation of at least 1 mm (frontal plane) or 2 mm (horizontal) in contiguous leads; and (iii) myocardial necrosis, as evidenced by an increase to at least one value above the 99th percentile above the reference limit of CK-MB (25 U/L) and troponin I (0.04 ng/mL), followed by a decline of both.

Within 24h of hospital admission, blood samples were collected after 12h fasting and biochemical analysis was performed for the following measurements: creatine kinase-MB, total cholesterol and fractions, C-reactive protein, fasting glucose, glycated haemoglobin, creatinine, and triglycerides. Cockcroft-Gault and Friedewald formulas were used to estimate clearance and LDL-c, respectively. All biochemical analyses were performed in the same clinical laboratory certified by the Accreditation Program of Clinical Laboratories of the Brazilian Society of Clinical Pathology.

Groups Definition

At hospital admission, patients were asked about their schooling. The informed number of schooling years was then registered when feasible or presumed according to the highest level of education achieved by the patient. In this matter, schooling years according to the Brazilian educational system, as follows, were considered: illiterate (<4th year), primary education (8th year), high school (11th year), and college education (>15th year). Finally, subjects were divided in years of study quartiles, as follows: 0-3, 4-5, 6-10, and >10 years of study (Figure 1).

Figure 1

– Flowchart for participants in the present study.

Follow up and endpoints

Patients were followed with monthly outpatient clinic visit or telephone contact. The median follow-up time was of 611 (IQR:724) days, ranging from 1 to 2,504 days. The primary endpoint of the study was all-cause mortality. The secondary composite outcome was major adverse cardiac events (MACE), defined as fatal or non-fatal MI, in-hospital cardiovascular death and sudden cardiac death. Other outcomes registered comprised: non-fatal stroke, intra-stent thrombosis, and angina. For all endpoints, information was obtained from medical records and death certificates.

Statistical analysis

Data are mean ± standard deviation for normally distributed data, and categorical variable are presented as percentages (%). The normality of the quantitative variables was assessed with the Kolmogorov-Smirnov test. Comparisons between 0-3 and >10 schooling groups were performed using the chi-square test for categorical variables, and paired student’s t-test, for continuous variables. Survival curves were analyzed with the Kaplan-Meier method and compared with the Log Rank Mantel-Cox test. Cox proportional hazards model was used to examine the association between schooling and time to MACE, in which three pre-defined models were used [model 1: unadjusted; model 2: adjusted for sex, age; model 3: adjusted for GRACE score]. A two-sided p-value of < 0.05 was considered statistically significant. Statistical analyses were performed using SPSS for Mac, version 20.0.

Results

The mean schooling duration was 6.63±4.94 years. Baseline characteristics according to years of study quartile are detailed in Table 1. Most importantly, those least educated were older and showed slightly lower rates of statin treatment following STEMI, lower body mass index (BMI) as well as higher rates of hypertension. However, comorbidities [smoking, diabetes, dyslipidaemia], reperfusion strategy, and delay from symptoms onset to hospital admission were all comparable across schooling groups. Comparison between intermediate quartiles showed that those with 6-10 years of schooling were significantly younger and were mostly male, prior MI, and family history of coronary artery disease (CAD) when compared to those with 4-5 years of schooling (Table 1).

Table 1

– Sample characteristics

	Schooling, years
	0 - 3	4 - 5	6 - 10	>10	p-valuet
N	144	133	112	153
Demographics
Age, years	67.31 ± 12	62.4 ± 12¶	59.4 ± 11	58.12 ± 10	.001
Schooling, years	2.4 ± 0.8	4.3 ± 0.5¶	7.5 ± 0.9	12.8 ± 3.1	.001
Male, %	69.4	74.4¶	84.8	77.1	.037
BMI, kg/m2	26 ± 4.9	26.4 ± 4.3	27.2 ± 4	27.9 ± 4.3	.003
Medical History
Prior MI, %	11.1	9¶	16.1	8.5	.213
Smoking, %	37.1	31.6	39.3	37.3	.613
Diabetes mellitus, %	34	29.3	29.5	32.7	.794
Hypertension, %	66.7	64.7	61.6	51.6	.039
Dyslipidemia, %	45	47	48	46	.886
Family history for CAD, %	33.3	43.6¶	57.1	52.3	.001
Hemodynamics
SBP, mmHg	132.3 ± 30	133.5 ± 29	138.3 ± 27	139.9 ± 32	0.091
DBP, mmHg	81.9 ± 17	83.8 ± 19	88.5 ± 18	87 ± 21	.02
Heart Rate, bpm	77.3 ± 18	76.2 ± 17	77.3 ± 16	78.6 ± 16	0.70
GRACE, units	150 ± 28	138.5 ± 27	131.9 ± 21	128.7 ± 26	.001
LV Ejection fraction, %	51.5 ± 11	56.8 ± 11	50 ± 10	56 ± 11	.007
Killip class I, %	83	90	92	92	.267
Biochemical Analyses
Fasting glucose, mg/dL	143.6 ± 65	152 ± 67	150 ± 57	155 ± 77	.51
Glycosylated hemoglobin, %	6.5 ± 1.7	6.6 ± 1.9	6.3 ± 1.5	6.5 ± 2.1	.644
CrCl, ml/min/1.73m2	65.6 ± 24	72.1 ± 23	71.6 ± 20	71.9 ± 24	.052
HDL-C, mg/dL	40.2 ± 11.1	37 ± 9.9¶	37.3 ± 10.5	37.2 ± 11	.045
LDL-C, mg/dL	125 ± 151	124.6 ± 66	119.1 ± 40	128.3 ± 44	.894
TG, mg/dL	137.3 ± 88	154.4 ± 113	183.7 ± 148	208.8 ± 258	.002
CRP, mg/L	1.6 ± 2.9	1.1 ± 1.5	1.4 ± 2.6	1.4 ± 2.5	.390
CK-MB peak, mg/dL	264 ± 213	290.9 ± 206	281 ± 193	240 ± 169	.147
Infarction mass (CMR), g	17.5 ± 9	15.9 ± 9	19.5 ± 13	14 ± 10	.192
Treatment
Tenecteplase, %	60.4	63.2	65.2	62.7	.89
Primary PCI, %	50	42.9	50	55.6	.204
Time to reperfusion, min	160.9 ± 149.3	199.8 ± 194	167.5 ± 167	156.7 ± 164	.139
Time to hospital, min	128 ± 111	134 ± 144	130 ± 129	119 ± 127	.344
Simvastatin, %	60.1	65.4	76.9	70.7	.032
Outcomes
All-cause death, n (%)	20 (18.5)	22 (17.3) ¶	16 (9.5)	10 (6.8)	.016
MACE, n (%)	18 (16.7)	20 (15.7)	22 (13.1)	15 (10.2)	.515

*US$ 1 = R$ 3.91. tP-value for comparison between lowest and highest quartile of schooling for categorical and continuous variables by qui square and paired student’s t-test, respectively. ¶P<0.05 for second (4-5) vs. third (6-10 years) quartiles. BMI: body mass index; MI: myocardial infarction; CAD: coronary artery disease; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; TG: triglycerides; CrCl: creatinine clearance; CRP: C-reactive protein; CK-MB: creatine kinase M class B; CMR: cardiac magnetic resonance; LV: left ventricular; PCI: percutaneous coronary intervention; MACE: major adverse cardiovascular events.

During the follow-up period (mean: 21 months; range: 0-6.8 years), 83 patients died (cumulative mortality of 15%). In linear model, schooling significantly reduced the chance of dying, according to our follow up period, with HR of 0.927 (95CI: 0.877-0.981; p=0.008). Mortality rate was higher among the lowest quartile compared to those with >10 years of study (18.5 vs 6.8%, p=0.016) (Figure 2). In univariate analysis, the following variables were related to higher mortality rates: age (p=0.001), smoking (p=0.046), Killip class (p=0.013), and schooling (p=0.021). Compared to individuals with >10 years of schooling, having mortality with an HR of 2.725 (95% CI: 1.27-5.83; p=0.01). In multivariate analysis, only age and Killip > I remained significantly associated to mortality. In group comparison, having less than three years of study has lost statistical significance after adjustment by age and gender, with HR of 1.305 (95% CI: 0.538-3.16; p=0.556), and after adjustment by GRACE score with HR of 1.767 (95% CI: .797-3.91; p=161) (Table 2). Similarly, neither of intermediate quartiles were significantly related to outcomes in multivariate analysis.

Figure 2

– Kaplan-Meyer of all-cause mortality stratified by years of study quartiles

Table 2

– Cox regression of all-cause mortality

Variable	Model 1 (Crude)			Model 2a			Model 3b
	HR	95%CI	p-value	HR	95%CI	p-value	HR	95%CI	p-value
Age	1.081	1.06-1.11	.001	1.071	1.05-1.10	.001	1.079	1.05-1.11	.001
Male	1.063	0.65-1.75	.810	1.054	0.61-1.85	.854	1.012	.575-1.78	.967
Dyslipidemia	1.218	0.75-1.99	.428	1.314	.756-2.28	.333	1.356	.779-2.36	.282
Diabetes mellitus	1.146	0.67-1.96	.620	.957	.531-1.72	.957	1.055	.581-1.91	.860
Hypertension	0.683	0.42-1.10	.117	.723	.412-1.27	.258	.825	.485-1.40	.479
Smoking	1.685	1.01-2.81	.046	1.102	.611-1.99	.747	1.068	.607-1.87	.686
Killip class > I	1.912	1.15-3.18	.013	1.932	1.13-3.31	.017	1.985	1.12-3.50	.018
Schooling Quartiles			.021			.844			.223
1st vs. 4th	2.725	1.27-5.83	.010	1.305	.538-3.16	.556	1.767	.797-3.91	.161
2nd vs. 4th	2.469	1.17-5.22	.018	1.470	.634-3.41	.369	2.206	1.01-4.83	.048
3rd vs. 4th	1.386	0.63-3.05	.419	1.324	.579-3.024	.506	1.018	1.01-1.03	.497

Discussion

In the present study, low schooling was not independently related to mortality after STEMI. Despite that, a 2.7-fold increased mortality rate was found for those least educated in comparison to the highest quartile in crude models, result which was neutralized after adjustment by age or GRACE score. Many are the possible reasons for this finding.

It may not be unconsidered that least educated patients were also significantly older. Such discrepancy is recurrent in other studies, as an overall increase in expected schooling years has occurred globally over the past decades. In fact, United Nations Development Programme (UNDP) reports estimate that the expected schooling years rose from 13 to 16 years in high-income countries, and from five to nine years in low and middle-income countries over the past 30 years.[13] In Brazil, in the same period, the mean schooling years rose from 2.6 to 7.8 years, decreasing illiteracy rates from past 25% to current 9.6%.[13,14] As age stands as a well-stablished risk factor for mortality from any cause, its link to schooling undermines the attempts to answer whether schooling is an independent surrogate marker of mortality in infarcted patients. Therefore, conflicting results are found in the literature (Table 3).

Table 3

– Comparison with other studies

Study	Data	Groups	Outcomes	Results
Present study	n=542, prospective cohort of STEMI patients, Brazil	<3, 4-6, 7-10, >10 years of study	All-cause mortality	Not independently related
Mehta et al., 2011	11,326 STEMI, retrospective, 9 developed countries	< 8 vs. > 16 years of study	One-year mortality rate	five-fold higher in those least educated patients; significant after adjustment for baseline characteristics and country of enrollment
Strand, Tverdal, 20044	n=44,684, prospective, Norway	High education (secondary level/ university/ college) vs. low (primary or no schooling)	IHD mortality	Adjustment for risk factors reduced excess IHD mortality in the low educational groups by 91% for men and 67% for women.
J. Igland et al., 20145	N=111,993; AMI; Norway	Basic vs. tertiary education	28-day and one-year mortality	1.18-fold increase in one year, and 1.04-fold increase in 30-day mortality rate, for fully adjusted model for patients aged 70-94 years old. Included income in adjustment model.
L. Consuegra-Sanchez et al., 201120	N=5797; AMI; eight years prospective follow-up; Spain;	No schooling or basic education vs. Secondary school or higher education	All-cause mortality	15% higher risk in the least educated group
Coady et al., 20146	N=15972; United States	Lower than high school education vs. college degree	Long-term mortality (1-5 years)	1.6- and 1.37-fold increased long-term mortality for the least educated men and women, respectively.
Kirchberger et al., 20147	N=3419; AMI; Germany	Low education (without completed formal vocational training) vs. High education	Long-term mortality	No effect of education on mortality was found for the total sample. In 65+ years old patients, those least educated had 1.4-fold increased mortality rate.

Accordingly, Kirchberger et al.[7] analyzed data from 3,400 MI patients, which were grouped as low or high educational backgrounds using a cut-off of 13 schooling years. In accordance to our findings, though low schooling was related to a 1.46-fold increased mortality rate in crude analysis, adjustment by age has rendered it statistically not significant.[7] Furthermore, in agreement with the previously exposed reasons, schooling regained statistical significance when patients were re-stratified in age groups.[7]

Contrastingly, Mehta et al.[15] reported a five-fold increased mortality among least educated STEMI patients, which remained significant after adjustment by age.[15] Of note, whereas least educated group comprised 2,249 subjects, those with >16 years of study were only 469 patients.[15] Such difference may have undermined the effect size of age disparities on outcomes.[15] Besides that, the study analyzed data collected from nine high-income countries.[15] Therefore, the high standards of education delivered in these countries may have powered its contribution to health outcomes to a sufficient level for it not to be exceeded by the effect of age discrepancies. In this matter, Mehta et al.[15] included data from Norway, currently the 1st in educational ranking, whereas Brazil stands as the 87th country in terms of education, hence providing reasonable explanations for the discrepancies reported.[13,14] Moreover, Mehta et al.[15] compared its groups to a higher schooling (>16 years) then our study did (>10 years), which may have significantly fuelled the verified effect size.

Finally, highlighting that income is by far the most narrowly related to clinical outcomes following STEMI among socioeconomic factors is important.[16,17] In this sense, one may argue that the impact of education on clinical outcomes would in part result from its relation to income, which is plausibly higher among high-income countries, where wealthiness is more fairly distributed. In fact, the median annual income of Brazilian citizens with no instruction level is US$3,070,[18] nearly 85% lower than the income for those with the same instruction level in the United States (US$20,000).[19] Correspondingly, schooling was only weakly related to income (R=0.3) in the present study, which plausibly translates into a slighter impact of schooling on access to health care services and overall improvement of clinical outcomes, providing a plausible mechanism for the reported discrepancies.

Study limitations and strengths

The present study has several limitations. Firstly, the number of patients was lower than in previous studies. Secondly, our groups had divergent prevalence of known risk factors, chiefly age. The cohort did not include patients with presumably new left branch block as a STEMI at hospital admission. Finally, though it is validated and widely used, the division in groups according to schooling years underestimate the role of content over quantity of years studied, which may add an undesired bias to our analysis, as previously discussed.

On the other hand, many are the strengths of this study. Most importantly, it stands as one of the few studies to prospectively evaluate the impact of schooling on STEMI outcomes in a developing country. Furthermore, it reinforced that results obtained from high-development countries may not be extrapolated to the Brazilian scenario.

Conclusion

Low schooling was not an independent predictor of death nor MACE following STEMI in the present study.