[Pneumococcal vaccination].

Pneumococci are the most frequent bacterial agent of community-acquired pneumonia and are one of the most common vaccine-preventable causes of death worldwide. There is a polysaccharide vaccine that contains the capsular polysaccharides of 23 of the more than 90 known serotypes. PPV23 confers good protection against invasive pneumococcal infections but does not stimulate T cells and thus leaves no immunologic memory. It has limited efficacy in immunocompromised individuals. Initially for young children and later for adults, a 13 valent conjugate vaccine was licensed that covers fewer serotypes but leaves immunologic memory and mediates mucosal immunity, i.e. by eradicating healthy pneumococcal carriers, and thus has herd-protective effects. The German Standing Commission on Vaccination Practices (STIKO) currently recommends PPV23 for indication vaccination in various comorbidities and as standard vaccination for all above 60 years with repeat vaccination after 6 years at the earliest. Patients with immunosuppression, chronic renal failure or chronic liver failure should receive a sequential vaccination (first PCV13 followed by PPV23 after 6-12 months) due to the limited efficacy of PPV23 and their increased risk for infection.

Infektionen durch Pneumokokken

Krankheitslast

Pneumokokkeninfektionen gehören global zu den häufigsten, prinzipiell impfpräventablen Todesursachen. Sie betreffen vor allem Kleinkinder bis 2 Jahre aufgrund des noch unreifen Immunsystems und Ältere ab etwa der 6. Lebensdekade wegen der beginnenden Immunseneszenz. Unabhängig vom Alter sind Immunsuppression und bestimmte Komorbiditäten wichtige Risikofaktoren für schwere Pneumokokkeninfektionen. Wie auch bei Influenza, kann diese Infektion durch direkte Invasion des Myokards und starke Inflammation unmittelbar oder auch noch Monate später zu kardiovaskulären Komplikationen führen [2, 3]. Das 5‑Jahres-Mortalitätsrisiko nach überlebter schwerer Pneumokokkeninfektion war gegenüber einer nichterkrankten alters- und geschlechtsgematchten Kohorte mehr als doppelt so hoch [4].

Einteilung

Pneumokokkeninfektionen werden in invasive (Nachweis aus normalerweise sterilen Körperarealen wie Blut, Liquor, Pleurapunktat, Aszites) oder nichtinvasive Infektionen (alleiniger Nachweis aus respiratorischem Material) unterschieden (Abb. 1).

Invasive Pneumokokkeninfektionen (z. B. Bakteriämie, Meningitis, Pleuraempyem, spontan bakterielle Peritonitis) sind relativ selten, gehen aber mit einer hohen Sterblichkeit einher. Nichtinvasive Pneumokokkeninfektionen (Sinusitis, Otitis media) sind häufig, aber selten letal. Pneumokokken sind auch der häufigste bakterielle Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP). Die CAP geht zwar nur in 10–15 % der Fälle mit einer Bakteriämie einher (invasive Infektion), reflektiert aber bezüglich Inzidenz und Letalität die Hauptkrankheitslast der Pneumokokkenerkrankungen [5]: Nach Daten des Instituts für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen (IQTIG) wurden 2019 ca. 255.000 Patienten mit CAP in Deutschland hospitalisiert, von denen durchschnittlich 12,9 % verstarben [6]. Pneumokokkeninfektionen treten oft gemeinsam mit oder in Folge einer Influenza auf. Die Letalität einer solchen bakteriellen Super- oder Mischinfektion ist deutlich höher als die einer Monoinfektion mit Influenza oder Pneumokokken [7]. Bei COVID-19 sind bakterielle Mischinfektionen – auch Pneumokokken – deutlich seltener als bei Influenza, gehen aber mit einer besonders hohen Letalität einher [8].

Pneumokokkenimpfstoffe – Polysaccharidvakzine und Konjugatvakzine

Pneumokokken werden durch eine Polysaccharidkapsel vor Phagozytose geschützt. Polysaccharide werden auch durch T‑Zellen, die v. a. auf Protein-Epitope reagieren, nicht erkannt. Es gibt über 90 verschiedene Kapseltypen (Serotypen). Ziel der Impfung sind Antikörper gegen diese Kapsel, da die Antikörperbindung an den Erreger die Phagozytose der Wirtsabwehr erleichtert (Opsonophagozytose). Es gibt zwei zugelassene Impfstoffe: Seit 1983 ist eine 23-valente Polysaccharidvakzine (PPV23) zugelassen, die Polysaccharide von 23 der über 90 Pneumokokkenserotypen beinhaltet und nur B‑Zellen stimuliert. Für Kleinkinder unter 2 Jahren, deren unreifes Immunsystem nur unzureichend auf PPV23 reagierte, wurde zunächst eine 7‑valente Konjugatvakzine (PCV7) entwickelt, die bereits 2000 in den USA zugelassen wurde. Diese wurde ab 2007 für Kinder unter 2 Jahren in Deutschland eingesetzt. 2009 wurde PCV7 von Seiten des Herstellers durch eine erweiterte 10-valente Vakzine (seit April 2009) bzw. durch eine 13-valente Vakzine (seit Dezember 2009) ersetzt. Die Konjugatvakzine enthalten weniger Polysaccharide als PPV23. Die inkludierten Impfserotypen der unterschiedlichen Pneumokokkenimpfstoffe sind in Abb. 2 dargestellt. Die Polysaccharide sind bei den Konjugatvakzinen an ein hochimmunogenes Trägerprotein gebunden, das auch T‑Zellen stimuliert und dadurch die Bildung von Gedächtniszellen und eine verbesserte Schleimhautimmunität vermittelt [9]. Diese immunologischen Vorteile zeigen sich in verschiedenen klinischen Studien, die eine bessere Wirkung von Konjugatvakzinen v. a. bei Immunsupprimierten und eine generell bessere und langanhaltendere Schutzwirkung gegen Pneumonien nahelegen. Die technische Evolution und der Wechsel von Polysaccharidvakzinen zu den besser wirkenden Konjugatvakzinen gegen bekapselte bakterielle Erreger ist nicht auf Pneumokokken beschränkt, sondern wurde bereits bei Meningokokken und Haemophilus influenzae Typ b vollzogen.

Schutzwirkung bei invasiven Pneumokokkeninfektionen und (nichtbakteriämischer) Pneumokokkenpneumonie

PPV23 hat nach einer Metaanalyse aus randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) eine Schutzwirkung von ca. 73 % gegen invasive Pneumokokkeninfektionen [10]. Die Effektivität bei nichtbakteriämischer Pneumonie ist nicht eindeutig [11]: Nur 1 RCT mit 1006 japanischen Altenheimbewohnern fand eine signifikante Schutzwirkung, 3 weitere RCTs zeigten keinen signifikanten Effekt. Für die 13-valenten Konjugatvakzine (PCV13) wurde in einer niederländischen Studie mit ca. 85.000 Teilnehmern über 65 Jahre eine Schutzwirkung von 45 % auch für nichtbakteriämische Pneumokokkenpneumonie gesichert [12]. Entgegen den bundesweiten Empfehlungen der STIKO (s. unten) wurde in Sachsen durch die Sächsische Impfkommission 2011 die 13-valente Konjugatvakzine anstelle PPV23 als Standardvakzine bei allen Erwachsenen ab 60 Jahre empfohlen. Der Effekt dieses Wechsels auf die Prävention von „all cause“ CAP, d. h. ambulant und hospitalisiert behandelte Patienten mit CAP unabhängig vom zugrundeliegenden Erreger, wurde basierend auf Abrechnungsdaten der AOK durch Kolditz et al. in 2 Fall-Kontroll-Studien analysiert [13, 14]. Dabei wurden über 213.000 mit PPV23 Geimpfte (2005–2011) bzw. über 11.000 mit PCV13 Geimpfte (2012–2016) jeweils 1:3 mit nach Alter, Geschlecht und Komorbidität gematchten Ungeimpften verglichen. So reduzierte die Impfung mit PPV23 die Pneumonierate nicht signifikant von 3,6 auf 3,5 % (absolute Differenz −0,11 [−0,22 bis −0,002]), lediglich für Frauen zeigte sich im Gegensatz zu Männern eine signifikante Schutzwirkung. Dies erklärt sich am ehesten mit einer auch in anderen Studien beobachteten besseren Immunantwort von Frauen, die sich auch in einer gegenüber Männern reduzierten Inzidenz und Letalität bei Pneumonie widerspiegelt [15]. Trotz Impfung mit PPV23 zeigten an Pneumonie erkrankte Patienten eine signifikant reduzierte Letalität. Die Impfung mit PCV13 reduzierte die Pneumonierate signifikant von 5,3 auf 4,7 % (absolute Differenz −0,63 [−1,20 bis −0,07]; [14]).

Herdenprotektion, Replacement und Abdeckungsrate der Impfstoffe

Herdenprotektion durch PCV7

Nach der Einführung von PCV7 als Standardimpfung für Kleinkinder konnte in vielen Ländern die Inzidenz von invasiven Pneumokokkenerkrankungen (IPD) signifikant nicht nur bei den Kleinkindern, die das Hauptreservoir der Pneumokokken darstellen, sondern durch Herdenprotektionseffekte in allen Altersgruppen reduziert werden [16, 17], da die 7 Serotypen durch die Impfung der Kinder nahezu eradiziert wurden.

Replacement und Einführung von PCV13

Der Erfolg von PCV7 wurde jedoch rasch durch das sog. Serotypen-Replacement, das verstärkte Auftreten von Pneumokokkenserotypen, die nicht in PCV7 enthalten waren, limitiert [18, 19]. Daher war eine Weiterentwicklung der Konjugatvakzine notwendig, und es konnten 3 weitere Serotypen in einer 10-valenten Vakzine (PCV10 wurde in Deutschland allerdings kaum verimpft) bzw. 6 zusätzliche Serotypen in einer 13-valenten Vakzine (PCV13) inkludiert werden [20].

Die hohen Erwartungen an weitere Herdenprotektionseffekte nach Ersatz von PCV7 durch PCV13, in der die dominanten Replacement-Serotypen enthalten waren, wurden allerdings enttäuscht: Nach einem initialen Rückgang stagniert seit ca. 2014 der Anteil der PCV13 enthaltenen Serotypen bei invasiven Pneumokokkeninfektionen bei den über 60-Jährigen bei 30–35 % (Abb. 3).

Ausbreitung von Serotyp 3 bei Erwachsenen

Die deutlich geringeren Herdenprotektionseffekte nach Einführung der PCV13-Kinderimpfung gegenüber den Erfahrungen nach PCV7 erklären sich durch die zunehmende Dominanz des Serotyps 3. Dieser in PCV13 enthaltene Serotyp scheint sich den Herdenprotektionseffekten aus nicht ganz geklärten Gründen zu entziehen. Es scheint allerdings ein Zusammenhang mit der Kapselstruktur zu bestehen. Serotyp 3 zeigt auf Blutagarplatten im Vergleich zu anderen Serotypen einen mukoiden Phänotyp. Die im Vergleich zu anderen Serotypen sehr dicke Kapsel besteht nur aus 2 statt 4–6 verschiedenen Monosacchariden [21]. Serotyp 3 scheint in der Lage zu sein, die Kapselbestandteile abzuwerfen, nachdem Antikörper gebunden haben, und produziert sogar überschüssige Kapselanteile, um Antikörper zu neutralisieren. Dies schützt Serotyp 3 zwar bei invasiven Infektionen vor dem Immunsystem, stört aber andererseits die effektive Kolonisation des Nasopharynx.

Die o. g. Daten zum Serotypen-Replacement stammen v. a. von invasiven Infektionen. Der Hauptanteil der Pneumokokkenpneumonien wird allerdings über den Urin-Antigen-Test diagnostiziert, der keine Auskunft über den zugrundeliegenden Serotyp gibt [5]. Die umfangreichsten Daten zur Entwicklung der Serotypenverteilung bei Pneumokokkenpneumonie in Deutschland liefert die multizentrische CAPNETZ Studie: Die Autoren dieses Beitrags haben daher in einer ersten Untersuchung (2002–2011) Urinproben von erwachsenen Patienten mit Pneumokokkenpneumonie mit einem neuen serotypenspezifischen Urin-Antigen-Detektionsassay (SSUAD) untersucht [22]. Dieser kann alle PCV13-Impfserotypen detektieren [23]. In der entsprechenden CAPNETZ-Studie zeigte sich ein deutlicher Rückgang der PCV7-Impfserotypen von 31 % vor Einführung der PCV7-Kinderimpfung (2002–2006) auf 13 % in den ersten 5 Jahren nach Einführung von PCV7 (2007-–2011; p < 0,001). Bis Ende 2011 blieb allerdings die Rate von Pneumokokkenpneumonien durch PCV13-Impfserotypen unverändert hoch (Abb. 4; [22]): mit 60 % bei nichtbakteriämischer Pneumonie und 79 % bei bakteriämischer Pneumonie.

In einer zweiten CAPNETZ-Folgestudie 3–6 Jahre nach Einführung von PCV13 als Standardimpfung bei Kleinkindern konnte mittels SSUAD kein weiterer signifikanter Rückgang von PCV13-Serotypen in den Jahren 2013 bis 2016 bei Erwachsenen mit „all-cause“ CAP in Deutschland festgestellt werden [24]. Dies beruhte vor allem auf einem persistierend hohen Anteil von Serotyp 3 (51 % aller Patienten mit CAP und positivem SSUAD Befund; Abb. 5). Bemerkenswert war auch, dass der klassische Urin-Antigen-Test (BinaxNOW Pneumokokken Urin-Antigennachweis) Serotyp 3 in etwa 9 von 10 Fällen nicht erkannte – auch dies könnte mit der speziellen Struktur der Kapsel von Serotyp 3 zusammenhängen.

Aktuelle Impfempfehlung der STIKO und SIKO

Der Nachteil von PCV13 gegenüber PPV23 ist die geringere Coverage, der Vorteil ist die Ausbildung von Gedächtniszellen und damit eine bessere und länger andauernde Impfantwort.

Den besten Schutz bietet die Impfung von PCV13 gefolgt von PPV23

Die optimale Impfstrategie bei Erwachsenen – PPV23 oder PCV13? – ist Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion [25]. Den besten Schutz bietet theoretisch die sequenzielle Impfung: PCV13 gefolgt von PPV23. Dabei ist die Reihenfolge wichtig, denn wird eine zweite Pneumokokkenimpfung – PCV13 oder PPV23 – kurz nach einer Erstimpfung mit PPV23 gegeben, fällt die Impfantwort aufgrund der fehlenden Gedächtniszellen und dem Verbrauch serotypspezifischer naiver B‑Zellen schwächer aus („hyporesponsiveness“). Dieses Phänomen spielt nach neuen Daten bei ausreichend großem Impfabstand allerdings keine Rolle [26]. Daher wird seit 2016 erneut die Wiederimpfung mit PPV23 alle 6 Jahre zumindest für alle Indikationsimpfungen (und die berufliche Indikation) empfohlen (s. unten). PCV13 wird nach STIKO-Empfehlung bei Erwachsenen nur einmalig appliziert.

Die STIKO klassifiziert die Indikation zur Pneumokokkenimpfung als Standardimpfung aufgrund des Alters (Personen ab 60 Jahre und Kleinkinder) sowie als Indikationsimpfung aufgrund erhöhter Vulnerabilität. 2016 hat die STIKO die Empfehlung zur Indikationsimpfung überarbeitet (Abb. 6 und Tab. 1).

Kategorie	Zielgruppe	Empfehlung der STIKO		Empfehlung der SIKO
		Polysaccharidvakzine	Konjugatvakzine	Polysaccharidvakzine	Konjugatvakzine
Standardimpfung	Personen ab 60 Jahren	X (ggf. Wiederholungsimpfung nach ≥6 Jahren)	–	X (im Abstand ≥1 Jahr nach Konjugatvakzine, Wiederholung nach 5 Jahren)	X (1×)
Indikationsimpfung	1. Angeborene oder erworbene Immundefekte bzw. Immunsuppression inklusive chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom oder chronische Leberinsuffizienz	X (6–12 Monate nach Konjugatvakzine, bei Asplenie, Mindestabstand von 2 Monaten; Wiederholungsimpfung nach ≥6 Jahren)	X (1×)	X (im Abstand ≥8 Wochen nach Konjugatvakzine, Wiederholung nach 5 Jahren)	X (1×)
	2. Sonstige chronische Grunderkrankungen wie Erkrankungen des Herzens, der Atmungsorgane, Diabetes mellitus oder neurologische Krankheiten	X (Wiederholungsimpfung nach ≥6 Jahren)	–	X (im Abstand ≥8 Wochen nach Konjugatvakzine, Wiederholung nach 5 Jahren)	X (1×)
	3. Anatomische und fremdkörperassoziierte Risiken für Pneumokokken-Meningitis (Liquorfistel, Cochlea-Implantat)	X (6–12 Monate nach Konjugatvakzine, Wiederholungsimpfung nach ≥6 Jahren)	X (1×)	X (im Abstand ≥8 Wochen nach Konjugatvakzine, Wiederholung nach 5 Jahren)	X (1×)
Berufliche Indikation	z. B. Schweißen und Trennen von Metallen	X (Wiederholungsimpfung nach ≥6 Jahren solange Exposition andauert)	–	X (im Abstand ≥8 Wochen nach Konjugatvakzine, Wiederholung nach 5 Jahren)	X (1×)

Die Indikationen werden in 3 Gruppen eingeteilt:

Immunsuppression (einschließlich chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom und chronische Leberinsuffizienz),

chronische Komorbiditäten,

anatomische Besonderheiten (Liquorfistel und Cochlea-Implantat mit dem Risiko einer Pneumokokkenmeningitis).

Neu seit 2017 ist außerdem eine berufliche Indikation, da Menschen mit Metallrauchexposition ein erhöhtes Risiko für Pneumokokkenpneumonien haben [27]. Für die Gruppen 1 und 3, die das höchste Risiko für Pneumokokkeninfektionen haben, wird seit 2016 eine sequenzielle Impfung (PCV13 gefolgt von PPV23) empfohlen (Abb. 4). Für die Standardimpfung im Erwachsenenalter, die berufliche Indikation und für Gruppe 2 wird die Impfung mit PPV23 empfohlen. Allerdings sollten Komorbiditäten beachtet werden, denn z. B. Dialysepflichtigkeit und Leberzirrhose (Gruppe 1) bedingen durch die damit einhergehende Phagozytoseschwäche ein Risiko, das einer Immunsuppression gleichzusetzen ist. Die STIKO-Risikostratifikation geht allerdings nicht auf das sog. „risk stacking“ ein, ein höheres Gesamtrisiko bei Vorliegen mehrere Risikofaktoren (z. B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung [COPD] und Diabetes mellitus). Eine aktuelle Studie zeigte allerdings, dass dies für das Risiko von Pneumokokkeninfektionen eine wesentliche Rolle spielt [28]. Im Gegensatz zur STIKO empfiehlt die Sächsische Impfkommission (SIKO) die sequenzielle Impfung für alle Risikogruppen und als Standardimpfung für alle über 60 Jahre. Ein weiterer Unterschied: Die SIKO empfiehlt eine generelle PPV23-Wiederimpfung im Regelabstand von 5 Jahren [29]. Die unterschiedlichen aktuellen Empfehlungen zur Pneumokokkenimpfung im Erwachsenenalter sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Ausblick

Derzeit werden ein 15-valenter (PCV15) und ein 20-valenter Konjugatimpfstoff (PCV20) entwickelt. PCV20 wurde am 09.06.2021 durch die FDA zunächst für Erwachsene zugelassen. Eine Untersuchung mit dem bekannten SSUAD [23] und einem neu etablierten SSUAD [30] an 1130 erwachsenen Patienten mit „all cause“ CAP, die nach Einführung der PCV13-Impfung bei Kindern in Deutschland eingeschlossen wurden (2013–2018), zeigt, dass 8,3 % aller Fälle durch PCV13-Serotypen, 13,0 % durch PCV20-Serotypen und 13,9 % durch PPV23-Serotypen hervorgerufen wurden [31]. Der Unterschied in der Serotypenerfassung zwischen PPV23 und PCV20 ist also relativ gering. Die Positionierung der STIKO zu diesem Impfstoff wird im Laufe des Jahres 2022 erwartet.

Inwieweit die zu erwartende Reduktion der Pneumokokkeninfektionen durch PCV20 von Dauer ist, bleibt abzuwarten. Grundlagenwissenschaftler arbeiten außerdem an verschiedenen serotypunabhängigen Pneumokokkenproteinimpfstoffen, die das Stadium der klinischen Prüfung allerdings noch nicht erreicht haben.

Fazit für die Praxis

Die ambulant erworbene Pneumonie (CAP) wird am häufigsten durch Pneumokokken hervorgerufen und stellt hinsichtlich Inzidenz und Krankheitsschwere die Hauptlast der Pneumokokkenerkrankungen im Erwachsenenalter dar.

Es stehen sowohl Polysaccharid- als auch Konjugatimpfstoffe zur Verfügung, wobei Konjugatvakzine Gedächtniszellen induzieren können und eine verbesserte Wirksamkeit insbesondere bei Immunsuppression aufweisen.

PPV23 bietet eine Schutzwirkung von ca. 73 % gegen invasive Pneumokokkeninfektionen.

Die Impfung mit PPV23 wird von der STIKO als Standardimpfung für Personen ab 60 Jahren, bei beruflicher Indikation sowie bei chronischen Komorbiditäten empfohlen.

Die beste Wirksamkeit hat die sequenzielle Impfung mit PCV13, gefolgt von PPV23, weswegen diese für alle immunsupprimierten Patienten und Patienten mit Cochleaimplantat oder Liquorfistel empfohlen wird.

Die Konjugatimpfstoffe werden stetig weiterentwickelt. Jedoch bleibt abzuwarten, wie rasch und in welchem Ausmaß es zum Serotypen-Replacement, d. h. zum Auftreten von Pneumokokkeninfektion durch Serotypen, die nicht in den neuen Konjugatimpfstoffen inkludiert sind, kommen wird.