Association between Serum Uric Acid and Pre-hypertension and Hypertension among Chinese Adults.

BACKGROUND: Uric acid (UA), the end product of purine nucleotide metabolism, participates in the processes of metabolic and cardiovascular diseases. Experimental evidence suggests it is an important mediator in the physiological response to blood pressure increase.
OBJECTIVE: To evaluate the association between serum UA levels and pre-hypertension and hypertension in a Chinese population.
METHODS: A cross-sectional study was conducted from March to September 2017, and 1,138 participants aged 35 to 75 were enrolled in this study, where 223 normotensive, 316 pre-hypertensive, and 599 hypertensive subjects were selected to evaluate the association between serum UA levels and hypertension. A p-value <0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: Serum UA levels were significantly higher in the pre-hypertension and hypertension group compared to the control group in the entire population (p<0.05 for all). Quantitative trait analysis indicated that serum UA levels were (2.92±0.81, 3.06±0.85, 3.22±0.98 mg/d) linearly increased in normotensive, pre-hypertensive and hypertensive females, with a p value of 0.008. Serum UA levels in the quartiles were positively correlated with DBP (p<0.05), particularly in females. After adjusting for age, gender, body mass index (BMI), glucose (GLU), total cholesterol (TC), triglycerides (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), the odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) of pre-hypertension from the lowest (referent) to the highest levels of serum UA were 1.718 (1.028-2.872), 1.018 (0.627-1.654) and 1.738 (1.003-3.010). Additionally, the second quartile of serum UA levels were significantly associated with hypertension, with an OR (95% CI) of 2.036 (1.256-3.298).
CONCLUSIONS: This study suggests that higher serum UA levels are positively associated with pre-hypertension and hypertension among Chinese adults.

Introdução

A prevalência de doenças cardiovasculares (DCV) vem aumentando rapidamente nas comunidades mundiais. A taxa geral de prevalência padronizada por idade de doenças cardiovasculares aumentou significativamente de 1990 a 2016 — 14,7% — e o número anual de óbitos por DCV aumentou de 2,51 milhões para 3,97 milhões na China. [1] A hipertensão arterial representa uma grande carga para a saúde pública mundial devido à sua alta prevalência, sendo um importante fator de risco para uma série de DCVs, incluindo acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e insuficiência renal. [2] De acordo com o documento “Summary of report on cardiovascular diseases in China (2018)”, o número de pacientes hipertensos na China é de cerca de 245 milhões, e a taxa de prevalência de homens é maior do que de mulheres. [3] A hipertensão, um distúrbio altamente heterogêneo, é influenciada pela interação entre diversos fatores, como ingestão de sódio, álcool, tabagismo, excesso de peso e fatores genéticos. [4] Nos últimos anos, muitos estudos mostraram que níveis elevados de ácido úrico (AU) sérico estão associados ao aumento da incidência de hipertensão. [5 , 6]

O AU é o produto final do metabolismo do nucleotídeo da purina, e o distúrbio do metabolismo da purina ou a excreção anormal do AU pode levar ao aumento dos níveis séricos de AU. Além disso, o aumento da concentração sérica de AU no corpo resulta em hiperuricemia, levando à ocorrência de gota. [7] Um estudo de coorte mostrou que a hiperuricemia é preditor de hipertensão em homens e mulheres. [8] Pesquisas com animais revelaram que a hiperuricemia leve causa hipertensão e lesão renal em ratos por meio da estimulação do sistema renina-angiotensina e inibição da óxido nítrico-sintase neuronal (nNOS). [9] Como fator de relaxamento derivado do endotélio, o óxido nítrico é crucial para a manutenção da pressão arterial (PA). [10] Uma revisão sistemática e uma meta-análise verificaram que para um aumento de 60 umol/L nos níveis séricos de AU, o risco relativo de hipertensão aumentou em 13%, e esse risco parece mais pronunciado em indivíduos mais jovens e em mulheres. [11]

A hiperuricemia está comumente associada à pré-hipertensão em adultos. [12] O AU sérico também se mostrou um fator de risco independente para um padrão circadiano de hipertensão non-dipper. [13] Quanto mais alto o nível de AU sérico, mais difícil é controlar a pressão arterial ambulatorial noturna, a pressão arterial diastólica noturna e o pico de pressão arterial matinal. [14] Em um estudo inicial, não se observou hiperuricemia em 25–40% dos hipertensos não tratados e 75% dos indivíduos com hipertensão maligna. [15] No entanto, não se encontrou nenhuma associação independente entre os níveis séricos de AU ou risco de hipertensão incidente entre homens mais velhos. [16]

Quando a hipertensão se complica com hiperuricemia, ambas causam e afetam uma à outra, o que agrava o desenvolvimento da doença. Portanto, apesar da associação entre AU sérico e hipertensão, seu mecanismo permanece obscuro. Assim, em nosso estudo, exploramos a associação entre altos níveis séricos de AU e hipertensão entre adultos chineses na província de Anhui, no norte da China.

Métodos

Desenho do estudo

Este estudo foi realizado de março a setembro de 2017 no Centro de Exame Físico de um Hospital Popular na Província de Anhui, no norte da China. Um total de 1.191 participantes com idades entre 35 e 75 foram incluídos neste estudo, incluindo 643 casos de hipertensão e 548 indivíduos normotensos. Indivíduos sem valor sérico de AU (n=53) foram excluídos. Por fim, 1.138 adultos, incluindo 223 normotensos, 316 pré-hipertensos e 599 hipertensos, foram selecionados para avaliar a associação entre os níveis séricos de AU e hipertensão. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Wannan Medical College.

Coleta dos dados e medições

Cada participante passou por entrevista presencial e preencheu um questionário padrão incluindo características demográficas, histórico clínico e características de estilo de vida. Todas as informações foram coletadas por uma equipe de pesquisa treinada. No exame físico, todos os indivíduos tiveram sua altura, peso e pressão arterial (PA) medidos. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como o peso corporal (kg) dividido pela altura ao quadrado (m 2 ). Uma equipe de pesquisa bem treinada mediu a PA uma vez usando esfigmomanômetro eletrônico com o participante na posição sentada após pelo menos 5 minutos de repouso. Todos os indivíduos jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas antes da coleta de sangue. Amostras de sangue venoso de 5 ml foram coletadas para medir os níveis de colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), colesterol HDL, colesterol LDL, glicose (GLI) e níveis séricos de AU. Os fumantes foram definidos como consumidores de cigarros que fumavam ao menos 20 cigarros por semana ou ao menos 3 meses por ano. Beber álcool no mínimo 2 vezes por semana ou no mínimo 6 meses por ano foi considerado consumo de álcool.

Definição

A hipertensão foi definida como PAS≥140 mmHg e/ou PAD≥90 mmHg, ou uso de anti-hipertensivos, e a pré-hipertensão foi considerada PAS de 120–139 mmHg e/ou PAD 80–89 mmHg. [17] A hiperuricemia foi definida como níveis séricos de AU >4,75 mg/dL em homens e >4,04 mg/dL em mulheres. [18] Os níveis séricos de AU foram categorizados por quartis como ≤2,65, 2,66–3,24, 3,25–3,98 e ≥3,99 mg/dL.

Análise de dados

A normalidade dos dados foi determinada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Os dados quantitativos são resumidos como média e desvio padrão (média±DP) com distribuição normal; os dados qualitativos, como proporções. As diferenças de sexo nas características gerais foram analisadas usando o teste t pareado de Student para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado (χ2) para variáveis categóricas. As diferenças para as variáveis entre os grupos foram determinadas por análise de variância (ANOVA) de um fator ou teste χ2, e as correções de Bonferroni foram usadas para comparações múltiplas. Além disso, aplicou-se a análise de regressão logística múltipla não condicional para estimar a relação entre AU e hipertensão. Realizou-se o teste do coeficiente de correlação de Pearson para avaliar as inter-relações entre as variáveis basais e os níveis séricos de AU. Utilizou-se o equipamento Epidata 3.1 (The Epidata Association, Odense, Dinamarca) para estabelecer bases de dados. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Um p<0,05 bicaudal foi definido como estatisticamente significativo.

Resultados

Características dos participantes

Este estudo incluiu 1.138 indivíduos (223 controles, 316 pré-hipertensos e 599 hipertensos) com idades entre 35 e 75 anos. A Tabela 1 apresenta os dados demográficos e as características clínicas dos participantes. As características de colesterol LDL, creatinina, tabagismo e consumo de álcool não foram significativamente diferentes entre os grupos, enquanto idade, índice de massa corporal (IMC), glicose (GLI), colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), colesterol HDL e AU apresentaram diferenças significativas. Os níveis séricos de AU (mg/dL) foram significativamente maiores no grupo pré-hipertensão (3,5±1,1) e hipertensão (3,4±1,1) em comparação com o grupo controle (3,2±1,0) em toda a população (p<0,05 para todos). Além disso, a prevalência de hiperuricemia foi de 10,3%, 17,1% e 17,0% em normotensos, pré-hipertensos e hipertensos, respectivamente.

Tabela 1

– Características demográficas de normotensão, pré-hipertensão e hipertensão

Característica	Normotensão (n=223)	Pré-hipertensão (n=316)	Hipertensão (n=599)	p
Idade (anos)	56,1±11,3	58,2±11,2	61,2±9,8 #*	0,000
IMC (kg/m 2 )	22,3±2,8	23,3±2,9 #	24,1±2,9 #*	0,000
PAS (mmHg)	108,3±7,8	126,2±7,4 #	148,2±19,2 #*	0,000
PAD (mmHg)	69,7±5,9	79,5±6,5 #	89,1±13,0 #*	0,000
GLI (mmol / L)	5,6±1,6	5,6±1,6	6,0±2,2 #*	0,002
CT (mmol/L)	4,4±0,9	4,5±0,9	4,7±1,1 #	0,003
TG (mmol/L)	1,2±0,8	1,3±0,8	1,7±1,2 #*	0,000
Colesterol HDL (mmol/L)	1,4±0,4	1,3±0,4	1,2±0,4 #*	0,000
Colesterol LDL (mmol/L)	2,6±0,8	2,7±0,8	2,6±0,8	0,235
Creatinina (umol/L)	82,5±61,8	80,4±13,5	86,1±39,2	0,110
AU (mg/dL)	3,2±1,0	3,5±1,1 #	3,4±1,1 #	0,013
Tabagismo atual (n=362)	65 (29,1%)	95 (30,1)	202 (33,7%)	0,336
Etilismo atual (n=415)	68 (30,5%)	118 (37,3%)	229 (38,2%)	0,114
Prevalência de hiperuricemia (n=179)	23(10,3%)	54(17,1%)	102(17,0%)	0,046

PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; GLI: Glicose; CT: Colesterol total; TG: Triglicerídeos; HDL: Lipoproteína de alta densidade; LDL: Lipoproteína de baixa densidade; AU: Ácido úrico. p: Todos os participantes dos grupos de normotensão, pré-hipertensão e hipertensão tiveram as variáveis analisadas por ANOVA de um fator ou teste do qui-quadrado. #: p<0,05 vs. Normotensão. *: p<0,05 vs. Pré-hipertensão.

Por subgrupo dividido por sexo, dos 1,138 indivíduos, 568 eram do sexo masculino e 570 eram do sexo feminino. O nível médio de AU sérico foi de 3,67 mg/dL em homens e 3,11 mg/dL em mulheres (p<0,05). Os níveis séricos de AU não mostraram diferença entre os grupos no sexo masculino. Outras análises quantitativas de características do AU sérico (mg/dL) indicaram que os níveis séricos de AU (2,92±0,81, 3,06±0,85, 3,22±0,98) aumentaram linearmente em normotensão, pré-hipertensão e hipertensão em mulheres, com valor de p de 0,008 ( Figura 1 ).

Figura 1

– Comparação dos níveis séricos de AU em normotensão, pré-hipertensão e hipertensão no sexo feminino.

Níveis de variáveis demográficas e clínicas nos quartis de AU sérico

A Tabela 2 apresenta as informações basais dos indivíduos em cada quartil de AU sérico. Os níveis médios de IMC, PAD, TG, colesterol LDL e creatinina mostraram-se aumentados com níveis elevados de AU sérico nos quartis (p<0,01 para tendência).

Tabela 2

– Características basais dos participantes do estudo de acordo com os quartis de AU sérico

Característica	AU sérico (mg/dL)				valor de p para tendência
	Q1(≤ 2,65)	Q2(2.66-3.24)	Q3(3,25-3,98)	Q4(≥3,99)
Idade (anos)	60,2±10,5	59,2±10,5	58,7±10,7	59,4±11,1	0,305
IMC (kg/m 2 )	23,1±2,8	23,1±2,8	23,5±2,9	24,3±3,2	0,000
PAS (mmHg)	133,2±23,0	136,9±21,4	132,7±22,4	134,4±20,0	0,914
PAD(mmHg)	80,5±13,2	83,4±12,3	83,0±12,7	83,7±12,8	0,005
GLI (mmol / L)	6,0±2,4	5,8±2,2	5,6±1,5	5,8±1,5	0,120
CT (mmol/L)	4,5±1,0	4,5±1,0	4,5±0,9	4,7±1,00	0,098
TG (mmol/L)	1,2±0,7	1,3±0,9	1,5±1,1	1,8±1,3	0,000
Colesterol HDL (mmol/L)	1,3±0,4	1,3±0,5	1,2±0,4	1,2±0,4	0,266
Colesterol LDL (mmol/L)	2,5±0,8	2,6±0,8	2,7±0,9	2,9±0,8	0,000
Creatinina (umol/L)	73,7±14,3	81,9±53,5	83,1±14,1	96,6±54,4	0,000

PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; GLI: Glicose; CT: Colesterol total; GT: Triglicerídeos; HDL: Lipoproteína de alta densidade; LDL: Lipoproteína de baixa densidade; AU: Ácido úrico. p: Todos os participantes dos grupos de normotensão, pré-hipertensão e hipertensão tiveram as variáveis analisadas por ANOVA de um fator para tendência linear.

Correlação dos níveis séricos de AU e características clínicas por sexo

Os níveis séricos de AU estiveram positivamente correlacionados com IMC, pressão arterial diastólica (PAD), CT, TG, colesterol LDL e creatinina em ambos os sexos. Os níveis séricos de AU estiveram negativamente correlacionados com a idade e positivamente correlacionados com IMC, CT, TG, colesterol LDL e creatinina em homens. No sexo feminino, os níveis séricos de AU estiveram positivamente associados com IMC, PAD, TG, colesterol LDL e creatinina ( Tabela 3 ).

Tabela 3

– Correlação dos níveis séricos de AU e características clínicas dos participantes do estudo por sexo

Características	Homens		Mulheres		Total
	r	p	r	p	r	p
Idade (anos)	-0,091	0,030	-0,042	0,314	-0,012	0,679
IMC (kg/m 2 )	0,167	<0,001	0,138	0,001	0,177	<0,001
PAS (mmHg)	-0,063	0,133	0.0.63	0,133	0,007	0,821
PAD (mmHg)	0,055	0,187	0,116	0,006	0,099	0,001
GLI (mmol / L)	-0,069	0,101	0,022	0,593	-0,017	0,570
CT (mmol/L)	0,152	<0,001	0,065	0,123	0,080	0,007
TG (mmol/L)	0,230	<0,001	0,205	<0,001	0,22	<0,001
Colesterol HDL (mmol/L)	0,011	0,786	0,001	0,998	-0,041	0,163
Colesterol LDL (mmol/L)	0,250	<0,001	0,148	<0,001	0,187	<0,001
Creatinina	0,143	0,001	0,443	<0,001	0,230	<0,001

PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; GLI: Glicose; CT: Colesterol total; TG: Triglicerídeos; HDL: Lipoproteína de alta densidade; LDL: Lipoproteína de baixa densidade; AU: Ácido úrico.

Associação entre quartis de AU sérico e pré-hipertensão e hipertensão

Na análise de regressão logística, a Tabela 4 apresenta as razões de chances de pré-hipertensão e hipertensão pelo aumento dos quartis de AU sérico. Após o ajuste para idade e sexo na pré-hipertensão, as razões de chances (ORs) (IC 95%) foram 1,686 (1,024–2,775) e 2,064 (1,220–3,492), respectivamente, no 2º e 4º quartil em comparação com o 1º quartil. Após ajustar novamente o IMC, GLI, CT, TG, colesterol HDL, a associação ainda se apresentava estatisticamente significativa. O segundo quartil dos níveis séricos de AU esteve significativamente associado à hipertensão, com um OR (IC 95%) de 2,061 (1,313–3,235) e 2,036 (1,256–3,298), para os modelos 1 e 2, respectivamente.

Tabela 4

– Associação entre quartis de AU sérico e pré-hipertensão e hipertensão

AU sérico (mg/dL)	Pré-hipertensão		Hipertensão
	Idade ajustada para sexo	Multivariada	Idade ajustada para sexo	Multivariada
Q1(≤ 2,65)	1	1	1	1
Q2(2,66–3,24)	1,686 (1,024–2,775)*	1,718 (1,028–2,872)*	2,061 (1,313–3,235)*	2,036 (1,256–3,298)*
Q3(3,25–3,98)	1,091 (0,683–1,742)	1,018 (0,627–1,654)	1,105 (0,723–1,689)	0,912 (0,576–1,444)
Q4(≥3,99)	2,064 (1,220–3,492)*	1,738 (1,003–3,010)*	2,236 (1,387–3,606)	1,613 (0,967–2,690)

Multivariada ajustada para idade, sexo, IMC, GLI, CT, TG, Colesterol HDL; * Comparado com Q1, p<0,05.

Discussão

Alterações nos níveis de AU estão envolvidas na remodelação vascular e na disfunção endotelial, que pode ser a causa de distúrbios cardiovasculares. [19 , 20] O AU pode ser considerado um importante antioxidante, que não só estabiliza a atividade da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), mas também aumenta o armazenamento de gordura e triglicerídeos. [21] Estudos epidemiológicos têm demonstrado forte associação entre o AU e a doença arterial coronariana, aterosclerose e hipertensão. [22] Em nosso estudo, relatamos que níveis séricos de AU mais elevados estiveram positivamente associados com pré-hipertensão e hipertensão na população de meia-idade e idosos, e níveis elevados de AU sérico podem indicar um aumento correspondente na PAD. O risco geral de pré-hipertensão aumentou 73,8% para o quartil mais elevado vs. mais baixo dos níveis séricos de AU, mesmo após o ajuste para possíveis variáveis de confusão. Além disso, verificamos que uma associação mais robusta nas mulheres participantes.

Estudos anteriores examinaram a associação entre os níveis séricos de AU e hipertensão, e os resultados estavam de acordo com nossos achados. Sundstrom et al., [23] revelaram que o aumento dos níveis séricos de AU foi preditor independente de desenvolvimento de hipertensão após um seguimento de curto prazo. Níveis elevados de colesterol LDL e AU sérico são fatores de risco para disfunção endotelial e envelhecimento vascular. A presença concomitante de valores subótimos de colesterol LDL e AU sérico está associada a risco aumentado de hipertensão em uma amostra populacional saudável. [24] Um estudo de coorte retrospectivo de 5 anos descobriu que o aumento de AU é um forte marcador de risco para hipertensão desenvolvida a partir da pré-hipertensão em adultos japoneses. [25] Além disso, estudos clínicos piloto sugerem que a redução dos níveis séricos de AU pode reduzir a pressão arterial em adolescentes pré-hipertensos. [26] Atualmente, a pré-hipertensão é comum na China. Aproximadamente 20–50% dos adultos são acometidos por pré-hipertensão em todo o mundo, e isso aumenta o risco de hipertensão incidente. [27] A prevalência de pré-hipertensão está aumentando rapidamente na China, mas suas causas e fatores associados não foram bem estudados.

Observamos que os níveis séricos de AU aumentaram linearmente na normotensão, pré-hipertensão e hipertensão em mulheres, e essa associação entre AU sérico e pressão arterial se mostrou mais forte entre as mulheres do que entre os homens. Além disso, os níveis séricos de AU estiveram associados positivamente à PAD, principalmente em mulheres. Alguns estudos anteriores demonstraram uma associação entre níveis séricos de AU e a hipertensão mais pronunciada em mulheres. Peng et al., [28] também verificaram que a hiperuricemia estava associada à pré-hipertensão entre 1.773 mulheres chinesas com idade ≥30. Resultados semelhantes foram apresentados em um estudo de seguimento, no qual Strasak et al., [29] demonstraram que o AU sérico é um preditor independente de todas as principais formas de morte cardiovascular em mulheres idosas. A variação dos níveis de AU sérico em mulheres na menopausa sugere uma interação com os hormônios sexuais. [30] Pesquisas mostram que a diferença de sexo na pressão arterial começa a aparecer na adolescência e o surto de crescimento puberal ocorre mais cedo nas meninas do que nos meninos. [31] Há aumento mais significativo da PAS em meninos do que em meninas, enquanto há maior aumento da PAD em meninas do que em meninos. [32] Outras alterações fisiológicas e hormonais complexas podem contribuir para a hipertensão.

Diversas limitações devem ser consideradas. Em primeiro lugar, o desenho transversal usado para avaliar a relação entre AU sérico e pré-hipertensão e hipertensão limita nossa capacidade de estabelecer uma relação causal. Este problema pode ser resolvido por estudos longitudinais no futuro. Em segundo lugar, o mecanismo de interação entre hipertensão e aumento de ácido úrico não foi explorado. Mais estudos ainda são necessários para examinar a possível diferença de sexo na associação entre os níveis séricos de AU e hipertensão em diferentes populações.

Conclusões

Nossos achados sugerem que o AU sérico está significativamente associado à pré-hipertensão e hipertensão, e a associação se mostrou mais robusta nas participantes do sexo feminino. Portanto, o manejo precoce adequado dos níveis de AU em adultos pode ser importante para prevenir o desenvolvimento de hipertensão.

Introduction

The prevalence of cardiovascular diseases (CVD) is increasing rapidly in the world communities. The overall age-standardized prevalence rate of cardiovascular diseases increased significantly from 1990 to 2016 — by 14.7% — and the annual number of deaths from CVD increased from 2.51 million to 3.97 million in China.[1] High blood pressure (BP) has a major public health burden worldwide due to its high prevalence and it is a major risk factor for a series of CVD including stroke, myocardial infarction, heart failure and renal failure.[2] According to the “Summary of report on cardiovascular diseases in China (2018)”, the number of hypertensive patients in China is about 245 million and the prevalence rate of males is higher than that of females.[3] Hypertension, a highly heterogeneous disorder, is influenced by the interaction between many factors such as sodium intake, alcohol, smoking, overweight, and genetic factors.[4] In recent years, many studies have shown that high serum uric acid (UA) levels are associated with increased incidence of hypertension.[5 , 6]

UA is the end product of purine nucleotide metabolism, and the disorder of purine metabolism or abnormal excretion of UA can lead to increased serum UA levels. Furthermore, increased serum UA concentration in the body results in hyperuricemia, ultimately leading to gout.[7] A screened cohort study has shown that hyperuricemia is a predictor of hypertension in both men and women.[8] Animal research has revealed that mild hyperuricemia causes hypertension and renal injury in rats via stimulation of the renin-angiotensin system and inhibition of neuronal nitric oxide (NO) synthase.[9] As an endothelial-derived relaxing factor, NO is crucial to the maintenance of blood pressure (BP).[10] A systematic review and meta-analysis reported that for a 60 umol/L increase in serum UA levels, the relative risk of hypertension increased by 13%, and this risk appears more pronounced in younger individuals and women.[11]

Hyperuricemia is commonly associated with pre-hypertension in adults.[12] Serum UA has also been shown to be an independent risk factor for a non-dipper circadian pattern of hypertension.[13] The higher the level of serum UA, the more difficult it is to control nighttime ambulatory blood pressure, nighttime diastolic blood pressure and morning blood pressure peak.[14] In an early study, hyperuricemia was reported in 25–40% of untreated hypertensive and 75% of malignant hypertensive subjects.[15] However, no independent association between serum UA levels and risk of incident hypertension was found among older men.[16]

When hypertension is complicated with hyperuricemia, both of them cause and affect each other, which aggravates the development of the disease. Therefore, despite an association between serum UA and hypertension, its mechanism remains unclear. Thus, in our study, we explored the association between high serum UA levels and hypertension among Chinese adults in Northern Anhui Province.

Methods

Study design

This study was conducted from March to September 2017 at the Physical Examination Center of a People’s Hospital in Northern Anhui Province. A total of 1,191 participants aged 35 to 75 were enrolled in this study, including 643 hypertension cases and 548 normotensive subjects. Individuals with missing serum UA (n=53) value were excluded. Ultimately, 1,138 adults, including 223 normotensive, 316 pre-hypertensive, and 599 hypertensive subjects, were selected to evaluate the association between serum UA levels and hypertension. The study protocol was approved by the Ethics Committee of Wannan Medical College.

Data collection and measurement

Each participant completed a face-to-face interview and a standard questionnaire including demographic characteristics, medical history, and lifestyle characteristics. All information was collected by trained research staff. On physical examinations, all subjects were measured for height, weight, and blood pressure (BP). Body mass index (BMI) was calculated as body weight (kg) divided by height squared (m2). A well-trained research staff measured BP once using electronic sphygmomanometer with the participant in the sitting position after at least 5 minutes of rest. All the subjects fasted overnight for at least 10 hours before blood sampling. Venous blood samples of 5 ml were taken for measuring plasma total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels, glucose (GLU), and serum UA levels. Smokers were defined as cigarette consumers who had smoked at least 20 cigarettes per week or at least 3 months per year. Drinking alcohol at least 2 times per week or at least 6 months per year was considered as alcohol consumption.

Definition

Hypertension was defined as SBP≥140 mmHg and/or DBP≥90 mmHg, or use of antihypertensive drugs, and pre-hypertension was considered SBP 120–139 mmHg and/or DBP 80–89 mmHg.[17] Hyperuricemia was defined as serum UA levels >4.75 mg/dL in males and >4.04 mg/dL in females.[18] Serum UA levels were categorized by quartiles as ≤2.65, 2.66–3.24, 3.25–3.98, and ≥3.99 mg/dL.

Data analyses

Data normality was determined using the Kolmogorov-Smirnov test. Quantitative data are summarized as mean and standard deviation (mean±SD) with normal distribution; qualitative data as proportions. Gender differences in general characteristics were analyzed using Student’s unpaired t-test for continuous variables and the Chi-square (χ2) test for categorical variables. The differences for variables among the groups were determined by one-way analysis of variance (ANOVA) or χ2 test, and Bonferroni corrections were used for multiple comparisons. Additionally, multiple unconditional logistic regression analysis was applied to estimate the relationship between UA and hypertension. Pearson’s correlation coefficient test was performed to assess the interrelationships between baseline variables and serum UA levels. Epidata 3.1 (The Epidata Association, Odense, Denmark) was used to establish databases. All statistical analyses were performed with SPSS version 18.0 (SPSS, Chicago, IL). A 2-tailed p<0.05 was defined as statistically significant.

Results

Participant characteristics

This study included 1,138 individuals (223 controls, 316 pre-hypertensives, and 599 hypertensive subjects) aged 35 to 75. The demographic and clinical characteristics of the participants are presented in Table 1 . The characteristics of LDL-C, creatinine, smoking, and drinking were not significantly different between the groups, whereas age, body mass index (BMI), glucose (GLU), total cholesterol (TC), triglycerides (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and UA did exhibit significantly differences. Serum UA levels (mg/dL) were significantly higher in the prehypertension (3.5±1.1) and hypertension (3.4±1.1) group compared to the control group (3.2±1.0) in the entire population (p<0.05 for all). Moreover, the prevalence of hyperuricemia was 10.3%, 17.1% and 17.0% in normotensives, pre-hypertensives and hypertensives, respectively.

Table 1

– Demographic characteristics of normotension, pre-hypertension and hypertension

Characteristic	Normotension (n =223)	Pre-hypertension (n=316)	Hypertension (n=599)	p
Age (year)	56.1±11.3	58.2±11.2	61.2±9.8#*	0.000
BMI(kg/m2)	22.3±2.8	23.3±2.9#	24.1±2.9#*	0.000
SBP (mmHg)	108.3±7.8	126.2±7.4#	148.2±19.2#*	0.000
DBP (mmHg)	69.7±5.9	79.5±6.5#	89.1±13.0#*	0.000
GLU (mmol/L)	5.6±1.6	5.6±1.6	6.0±2.2#*	0.002
TC (mmol/L)	4.4±0.9	4.5±0.9	4.7±1.1#	0.003
TG (mmol/L)	1.2±0.8	1.3±0.8	1.7±1.2#*	0.000
HDL-C (mmol/L)	1.4±0.4	1.3±0.4	1.2±0.4#*	0.000
LDL-C (mmol/L)	2.6±0.8	2.7±0.8	2.6±0.8	0.235
Creatinine (umol/L)	82.5±61.8	80.4±13.5	86.1±39.2	0.110
UA (mg/dL)	3.2±1.0	3.5±1.1#	3.4±1.1#	0.013
Current smoker (n=362)	65 (29.1%)	95 (30.1)	202 (33.7%)	0.336
Current drinker (n=415)	68 (30.5%)	118 (37.3%)	229 (38.2%)	0.114
Prevalence of hyperuricemia (n=179)	23(10.3%)	54(17.1%)	102(17.0%)	0.046

SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; GLU: Glucose; TC: Total cholesterol; TG: Triglycerides; HDL-C: High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol; UA: Uric acid. p: All participants from the normotension, pre-hypertension and hypertension groups had the variables analyzed by one-way ANOVA or Chi- square test.

By gender subgroup, of the 1,138 subjects, 568 were males, and 570 were females. The mean level of serum UA was 3.67 mg/dL in males and 3.11 mg/dL in females (p<0.05). Serum UA levels showed no difference between the groups in males. Further quantitative trait analysis of the serum UA (mg/dL) indicated that those for serum UA (2.92±0.81, 3.06±0.85, 3.22±0.98) increased linearly in normotension, pre-hypertension and hypertension in females, with a p value of 0.008 ( Figure 1 ).

Figure 1

– Comparison of serum UA levels in normotension, pre-hypertension and hypertension in females.

Levels of demographic and clinical variables in the serum UA quartiles

Baseline information of the subjects in each serum UA quartile is presented in Table 2 . Mean BMI, DBP, TG, LDL-C, and creatinine were found to be increased with high levels of serum UA in the quartiles (p< 0.01 for trend).

Table 2

– Baseline characteristics of the study participants according to serum UA quartiles

Characteristic	Serum UA (mg/dL)				p-values for trend
	Q1(≤2.65)	Q2 (2.66-3.24)	Q3(3.25-3.98)	Q4(≥3.99)
Age (year)	60.2±10.5	59.2±10.5	58.7±10.7	59.4±11.1	0.305
BMI (kg/m2)	23.1±2.8	23.1±2.8	23.5±2.9	24.3±3.2	0.000
SBP (mmHg)	133.2±23.0	136.9±21.4	132.7±22.4	134.4±20.0	0.914
DBP (mmHg)	80.5±13.2	83.4±12.3	83.0±12.7	83.7±12.8	0.005
GLU (mmol/L)	6.0±2.4	5.8±2.2	5.6±1.5	5.8±1.5	0.120
TC (mmol/L)	4.5±1.0	4.5±1.0	4.5±0.9	4.7±1.00	0.098
TG (mmol/L)	1.2±0.7	1.3±0.9	1.5±1.1	1.8±1.3	0.000
HDL-C (mmol/L)	1.3±0.4	1.3±0.5	1.2±0.4	1.2±0.4	0.266
LDL-C (mmol/L)	2.5±0.8	2.6±0.8	2.7±0.9	2.9±0.8	0.000
Creatinine (umol/L)	73.7±14.3	81.9±53.5	83.1±14.1	96.6±54.4	0.000

SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; GLU: Glucose; TC: Total cholesterol; TG: Triglycerides; HDL-C: High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol; UA: Uric acid. p: All participants from the normotension, pre-hypertension and hypertension groups had the variables analyzed by one-way ANOVA for linear trend.

Correlation of serum UA levels and clinical characteristics by gender

Serum UA levels were positively correlated with BMI, diastolic blood pressure (DBP), TC, TG, LDL-C, and creatinine in both genders. Serum UA levels were negatively correlated with age, and were positively correlated with BMI, TC, TG, LDL-C, and creatinine in males. In females, serum UA levels were positively associated with BMI, DBP, TG, LDL-C, and creatinine ( Table 3 ).

Table 3

– Correlation of serum UA levels and clinical characteristics of the study participants by gender

Characteristics	Male		Female		Total
	r	p	r	p	r	p
Age (year)	-0.091	0.030	-0.042	0.314	-0.012	0.679
BMI (kg/m2)	0.167	<0.001	0.138	0.001	0.177	<0.001
SBP (mmHg)	-0.063	0.133	0.0.63	0.133	0.007	0.821
DBP (mmHg)	0.055	0.187	0.116	0.006	0.099	0.001
GLU (mmol/L)	-0.069	0.101	0.022	0.593	-0.017	0.570
TC (mmol/L)	0.152	<0.001	0.065	0.123	0.080	0.007
TG (mmol/L)	0.230	<0.001	0.205	<0.001	0.22	<0.001
HDL-C (mmol/L)	0.011	0.786	0.001	0.998	-0.041	0.163
LDL-C (mmol/L)	0.250	<0.001	0.148	<0.001	0.187	<0.001
Creatinine	0.143	0.001	0.443	<0.001	0.230	<0.001

SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; GLU: Glucose; TC: Total cholesterol; TG: Triglycerides; HDL-C; High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol; UA: Uric acid.

Association between serum UA quartiles and pre-hypertension and hypertension

In logistic regression analysis, Table 4 presents the odd ratios of pre-hypertension and hypertension by increasing serum UA quartiles. After adjusting for age and sex in pre-hypertension, the odd ratios (ORs) (95% CI) were 1.686 (1.024–2.775), and 2.064 (1.220–3.492), respectively in Q2 and Q4 compared to Q1. After additionally adjusting BMI, GLU, TC, TG, HDL-C, the association was still statistically significant. The second quartile of serum UA levels was significantly associated with hypertension, with an OR (95% CI) of 2.061 (1.313–3.235), and 2.036 (1.256–3.298), for models 1 and 2, respectively.

Table 4

– Association between serum UA quartiles and pre-hypertension and hypertension

Serum UA (mg/dL)	Pre-hypertension		Hypertension
	Age, sex-adjusted	Multivariate	Age, sex-adjusted	Multivariate
Q1 (≤2,65)	1	1	1	1
Q2 (2.66–3.24)	1.686 (1.024–2.775)*	1.718 (1.028–2.872)*	2.061 (1.313–3.235)*	2.036 (1.256–3.298)*
Q3 (3.25–3.98)	1.091 (0.683–1.742)	1.018 (0.627–1.654)	1.105 (0.723–1.689)	0.912 (0.576–1.444)
Q4 (≥3.99)	2.064 (1.220–3.492)*	1.738 (1.003–3.010)*	2.236 (1.387–3.606)	1.613 (0.967–2.690)

Multivariate was adjusted for age, gender, BMI, GLU, TC, TG, HDL-C; * Compared to Q1, p<0.05.

Discussion

Abnormal UA levels have been involved in vascular remodeling and endothelial dysfunction, which may be the cause of cardiovascular disorders.[19 , 20] UA can be regarded as an important antioxidant, which doe not only stabilize endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity but also increases fat storage and triglycerides.[21] Epidemiological studies have demonstrated a strong association between UA and coronary artery disease, atherosclerosis and hypertension.[22] In our study, we report that higher serum UA levels were found to be positively associated with pre-hypertension and hypertension in middle-aged and old-age population, and high serum UA levels causes a corresponding increase in DBP. The overall risk for pre-hypertension has increased by 73.8% for the highest vs. lowest quartile of serum UA levels, even after adjusting for potential confounding variables. Furthermore, we found that the association was more robust in the female participants.

Previous studies have examined the association between serum UA levels and hypertension, and the results were in agreement with our findings. Sundstrom et al.[23] revealed that increased serum UA levels were an independent predictor of hypertension development after a short-term follow-up. High LDL-c and serum UA levels are risk factors for endothelial dysfunction and vascular ageing. The contemporary presence of suboptimal LDL-c and serum UA values is associated with an increased risk of hypertension in an overall healthy population sample.[24] A 5-year retrospective cohort study found that increased UA is a strong risk marker for hypertension developed from pre-hypertension in Japanese adults.[25] Moreover, pilot clinical studies suggest lowering serum UA levels has been reported to lower blood pressure in pre-hypertensive adolescents.[26] Currently, pre-hypertension is common in China. Approximately 20–50% of adults were affected by pre-hypertension worldwide, and this increases the risk of incident hypertension.[27] The prevalence of pre-hypertension is rapidly increasing in China, but its causes and associated factors have not been well studied.

We observed that serum UA levels were increased linearly in normotension, pre-hypertension and hypertension in females, and this association between serum UA and blood pressure was stronger among females than in males. Besides, serum UA levels were positively associated with DBP, particularly in females. Some previous studies have demonstrated that the association between serum UA levels and hypertension was more pronounced in women. Peng et al.[28] also found that hyperuricemia was associated with pre-hypertension among 1,773 Chinese women aged ≥30. Similar results were presented in a follow-up study, in which Strasak et al.[29] demonstrated that serum UA is an independent predictor of all major forms of cardiovascular death in elderly women. The changing levels of serum UA in women at menopause suggests an interaction with sex hormones.[30] Research has reported that the gender difference of blood pressure began to appear in adolescence, and pubertal growth spurt occurs earlier for girls than for boys.[31] SBP increased significantly more in boys than in girls, while DBP increased more in girls than in boys.[32] Other complex physiological and hormonal changes may contribute to hypertension.

Several limitations must be considered. First, the cross-sectional design used to evaluate the relationship between serum UA and pre-hypertension and hypertension limits our ability to establish a causal relationship. This problem may be solved by longitudinal studies in the future. Secondly, the interaction mechanism between hypertension and increased uric acid has not been explored. Further studies are still needed to examine the potential gender difference of the association between serum UA levels and hypertension in different populations.

Conclusions

Our findings suggest that serum UA is significantly associated with pre-hypertension and hypertension, and the association was more robust in the female participants. Therefore, proper early management of UA levels in adults may be important to prevent the development of hypertension.