[How I treat multiple myeloma with renal impairment].

多发性骨髓瘤（MM）合并肾功能不全的患者在传统药物治疗时代的中位生存期仅为29个月，临床中需要快速起效的药物控制MM，抑制轻链的分泌，逆转损伤的肾功能，改善患者的预后[1]。因此，对于肾功能不全MM患者化疗药物的选择非常重要，这一类型患者的支持治疗也非常关键。尽管国内外多个MM诊疗指南提供了新诊断及复发难治性MM的治疗方案，但是对于伴肾功能不全MM患者的治疗尚无系统性建议，本文就该类患者的治疗经验作一分享。

一、典型病例

男，55岁，因“乏力1年，恶心、呕吐6 d”入院。患者尿量正常，查体：贫血貌，全身骨无明显压痛，双下肢无水肿。血常规：WBC 3.4×109/L，HGB 78 g/L，PLT 334×109/L；生化常规：白蛋白35 g/L，β2-微球蛋白6.4 mg/L，肌酐348 µmol/L；IgG 43.56 g/L（M蛋白39.48 g/L），IgA 2.24 g/L，IgM 0.34 g/L，λ 46.23 g/L，κ 4.12 g/L；免疫固定电泳：IgG λ阳性；24 h尿λ轻链2.1 g，24 h尿球蛋白阴性，24 h尿白蛋白3.2 g。心电图及心脏超声正常，肾脏超声：大小及皮质厚度均正常。影像学检查：全身骨无明显破坏。骨髓浆细胞占52％，免疫分型为CD45−CD38+CD138+，cλ+。FISH：17p− 52％。诊断为：MM（IgG λ型）ISS Ⅲ期、R-ISS Ⅲ期，肾功能不全，肾脏淀粉样变性。入院后给予BCD（硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；环磷酰胺500 mg，第1～4天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天）方案化疗，21 d为1个疗程。予患者4个疗程治疗后，血IgG 13.56 g/L（M蛋白8.56 g/L），免疫固定电泳：IgG λ阳性，血肌酐200 µmol/L左右，24 h尿白蛋白1.2 g左右。予美法仑140 mg/m2预处理后行auto-HSCT，移植后3个月继续予BCD方案巩固治疗4个疗程，血免疫固定电泳阴性，但血肌酐维持在170 µmol/L左右，24 h尿轻链阴性，24 h尿白蛋白0.6 g左右，予硼替佐米维持治疗，目前维持缓解已超过2年。

二、治疗思路

现就典型MM合并肾功能不全患者的治疗谈谈我的观点。

病例为年轻新诊断伴有17p−和肾功能不全的MM患者，使用BCD方案治疗，缓解后接受auto-HSCT及BCD方案巩固治疗，硼替佐米维持治疗。

1. 以硼替佐米为基础的治疗方案是伴肾功能不全的MM患者一线首选治疗方案。多个指南中均明确指出：合并肾功能不全的MM患者可选用以硼替佐米、地塞米松为基础的方案作为一线推荐治疗，可在此基础上增加第三个药物，包括沙利度胺、环磷酰胺、阿霉素或达雷妥尤单抗。

2. 硼替佐米具有快速起效，缓解程度高的特点。中位起效时间为1.1个月，能快速抑制MM细胞增殖，达到快速深度缓解，减少浆细胞产生的轻链对肾脏的进一步损害[2]。与其他方案相比，接受含硼替佐米的方案治疗后患者完全缓解（CR）率提高3.69倍，肾功能缓解率提高1.49倍[3]。一项荟萃分析显示：使用含硼替佐米方案化疗后肾功能不全逆转患者比例为16％～85％[4]。真实世界回顾性分析显示，133例肾功能不全的初诊MM（NDMM）患者采用含硼替佐米的方案治疗后肾脏CR率达到67％，肾脏≥部分缓解（PR）率达到77％，与含来那度胺或沙利度胺方案相比差异有统计学意义[5]。

患者为伴有17p−的MM患者。既往研究显示，对于此类患者，使用含蛋白酶体抑制剂诱导治疗及硼替佐米维持治疗可以克服17p−导致的不良预后[6]。故本例患者选择BCD方案联合化疗，并用硼替佐米维持治疗。

本例患者4个疗程诱导缓解后肾功能并未获得完全逆转，可能是由于该患者同时合并肾脏淀粉样变性。抗MM治疗后肾功能能否逆转除了与诱导治疗药物的选择相关外，肾功能受损时限也影响肾功能的恢复，一般情况下，肾功能受损6个月内恢复较快，而超过6个月时，肾功能恢复慢或不能完全逆转。

由于病例为年轻患者，尽管诱导治疗后肾功能没有完全逆转，但是伴有高危因素17p−，故对该患者行auto-HSCT。需要强调的是：①肾功能不全不是auto-HSCT的禁忌证，适当调整预处理美法仑剂量即可；②该患者在4个疗程诱导治疗后仅获得PR，也接受了auto-HSCT。移植前缓解状态并不一定要获得CR，诱导治疗后疗效≥PR就可以接受auto-HSCT。

研究显示，轻至中度肾功能不全MM患者接受auto-HSCT可有临床获益，而重度肾功能不全（血肌酐>300 µmol/L）的MM患者不建议接受auto-HSCT[7]。一项回顾性研究发现，肾功能不全MM患者auto-HSCT治疗后，29％～41％患者的肾功能进一步改善[8]。需要血液透析的MM患者进行auto-HSCT后，不良反应非常明显，移植相关死亡率达到15％。

3. 针对合并肾功能不全的MM患者，除了使用以硼替佐米为基础的化疗外，另一个可供选择的治疗方案就是以达雷妥尤单抗为基础的联合化疗如DVd、D-VTd、D-VMP方案等。随机对照Ⅲ期临床试验的亚组分析显示，含达雷妥尤单抗的联合化疗可以使新诊断伴肾功能不全的MM患者获得更深的缓解和更长的生存。

ALCYONE研究为一项随机对照Ⅲ期临床试验，比较DVMP与VMP方案治疗不适合移植的NDMM患者的疗效，DVMP组200例患者肌酐清除率>60 ml/min，150例患者肌酐清除率≤60 ml/min，总反应率（ORR）分别为92％和89.3％，18个月无进展生存（PFS）率分别为66％和78％，两组间的差异无统计学意义，与对照组VMP方案组相比差异均有统计学意义[9]。CASSIOPEIA研究为一项随机对照Ⅲ期临床研究，纳入适合移植的NDMM患者，D-VTd方案组中，331例患者肌酐清除率>60 ml/min，212例患者肌酐清除率≤60 ml/min，与VTd方案组相比，中位疾病进展的风险比（HR）分别为0.56（0.35～0.89）和0.37（0.21～0.66）[10]。MAIA研究为一项随机对照Ⅲ期临床研究，纳入适合移植的NDMM患者，DRd方案组中，206例患者肌酐清除率>60 ml/min，162例患者肌酐清除率≤60 ml/min，与对照组Rd方案组相比，中位疾病进展的HR分别为0.52（0.36～0.74）和0.60（0.41～0.87）[11]。

以上研究表明，针对新诊断伴肾功能不全的MM患者，无论是否可以接受auto-HSCT，以含达雷妥尤单抗为基础的联合化疗均明显提高了缓解率并延长了患者的PFS时间。

此外，MM伴肾功能不全的原因除最常见的管型肾病外，伴肾脏淀粉样变及轻链沉积病也不少见。因此在治疗MM的同时也需要尽可能兼顾淀粉样变和轻链沉积病的治疗。目前已有硼替佐米联合地塞米松或达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松治疗轻链沉积病的临床报道，能够有效预防或治疗肾功能恶化，但还需未来更多临床研究证实[12]。

三、MM伴肾功能不全的诊断和鉴别诊断

肾功能不全是MM最常见的并发症之一，约30％的NDMM患者伴有肾功能不全，13％的患者需要血液透析治疗。肾功能不全可以是MM患者的首发临床表现，表现为双下肢或颜面部水肿、尿中泡沫增多、夜尿增多、少尿或蛋白尿等症状。MM伴肾功能不全的实验室表现为：尿常规中尿蛋白高或不高，镜检可有形态学异常的红细胞（提示可能有轻链沉积病），24 h尿总蛋白、白蛋白（尿白蛋白升高提示有肾脏淀粉样变性）及尿轻链升高，血肌酐升高及肌酐清除率下降，B超显示肾脏大小正常、皮质正常或稍厚等。血肌酐>176.8 µmol/L（0.02 g/L），或内生肌酐清除率<40 ml/min定义为肾功能不全[13]。MM所致肾损害主要是由于MM细胞分泌的游离轻链产生蛋白管型阻塞远端肾小管，导致肾小管性肾功能不全；也可能是游离的轻链导致肾脏淀粉样变性，临床表现为白蛋白尿，无高血压；或游离轻链导致肾脏轻链沉积病，表现为镜下血尿、混合型蛋白尿、高血压等。另外，轻链可致近端肾小管功能损害，导致肾小管重吸收功能障碍，出现范可尼综合征。

MM患者出现肾功能不全首先需要确定是肾前性、肾性还是肾后性因素所致。在MM患者中，由于高钙血症等因素导致患者恶心、呕吐、纳差、食欲减退等症状，患者入量不足，继发血容量不足，发生肾前性肾功能不全，临床上通过补液、利尿，肾功能就会及时纠正。极少部分患者由于泌尿系统结石、尿路畸形、浆细胞瘤压迫等因素诱发肾后性肾功能不全，及时解除这些因素，肾功能也可能恢复。但在MM患者中，肾性因素（包括肾小管、肾间质及肾小球等）所致肾功能不全最常见。最常见的MM肾病是管型肾病，其次为淀粉样变性及轻链沉积病[14]–[15]。与单克隆相关的肾病，无论何种机制均统称为单克隆球蛋白相关肾病（MGRS）。

MM多为老年患者，常合并高血压和（或）糖尿病，因此出现肾功能不全时需与高血压肾病及糖尿病肾病等相鉴别。无论是高血压肾病还是糖尿病肾病，患者不仅有高血压，尿蛋白为混合型蛋白尿，肾脏缩小，皮质变薄；而骨髓瘤肾病表现为尿轻链升高或白蛋白尿，无高血压，肾脏大小正常或稍大，皮质厚度正常。临床鉴别往往并不困难。

四、治疗MM伴肾功能不全的注意事项

目前治疗MM的药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞毒类药物及糖皮质激素，其中肾功能不全患者使用硼替佐米、沙利度胺、达雷妥尤单抗、阿霉素及地塞米松时不需要调整剂量；而伊沙佐米、来那度胺、美法仑、苯达莫司汀等需要根据肾功能不全程度调整药物剂量；环磷酰胺在尿量正常的情况下使用是安全的，但是在少尿或无尿时使用并不安全，有诱发出血性膀胱炎的风险；蒽环类药物如阿霉素具有心脏毒性，使用这类药物应评估患者心功能情况，尤其是否合并心肌淀粉样变。在开展的CAR-T临床试验中，肾功能不全患者并未纳入研究，因为肾功能不全可能有加重细胞因子释放综合征（CRS）的风险。

肾功能不全MM患者治疗过程中的注意事项：①水化利尿，尽量保持每日尿量在2000 ml左右；如果尿量减少或无尿，应该口服或者持续静脉输注利尿药物。合适的补液量以双下肢或面部轻度水肿为宜。②透析患者不宜限制入量，应每日监测患者体重，两次透析间体重增加2～3 kg是安全的。需要行血液透析的患者应该尽早透析，有助于肾功能恢复；血游离轻链较高患者建议使用高通量透析，有助于清除游离轻链，减少轻链对肾脏的进一步损害。③营养方面：不要过度限制蛋白摄入量，不限制钠的摄入（除非伴有高血压）[16]。

五、总结

针对肾功能不全的MM患者，应积极补液利尿，保证每天有足够尿量；如果尿少或者无尿，也应该适当补液，静脉输注利尿剂；对于行血液透析患者，两次透析间适当补液；建议使用含硼替佐米、达雷妥尤单抗的联合化疗，尽快控制疾病，达到更长时间、更深程度的缓解，减少由于疾病进展导致的肾脏进一步损害，从而提高患者的生活质量，延长患者的生存期。伴淀粉样变性或免疫球蛋白沉积病的肾功能不全患者，使用含硼替佐米、达雷妥尤单抗的联合化疗可快速有效控制疾病，有助于器官功能改善。