Hereditary angioedema: how to approach it at the emergency department?

Angioedema attacks are common causes of emergency care, and due to the potential for severity, it is important that professionals who work in these services know their causes and management. The mechanisms involved in angioedema without urticaria may be histamine- or bradykinin-mediated. The most common causes of histamine-mediated angioedema are foods, medications, insect sting and idiopathic. When the mediator is bradykinin, the triggers are angiotensin-converting enzyme inhibitors and factors related to acquired angioedema with deficiency of C1-inhibitor or hereditary angioedema, which are less common, but very important because of the possibility of fatal outcome. Hereditary angioedema is a rare disease characterized by attacks of edema that affect the subcutaneous tissue and mucous membranes of various organs, manifesting mainly by angioedema and abdominal pain. This type of angioedema does not respond to the usual treatment with epinephrine, antihistamines and corticosteroids. Thus, if not identified and treated appropriately, these patients have an estimated risk of mortality from laryngeal edema of 25% to 40%. Hereditary angioedema treatment has changed dramatically in recent years with the development of new and efficient drugs for attack management: plasma-derived C1 inhibitor, recombinant human C1-inhibitor, bradykinin B2 receptor antagonist (icatibant), and the kallikrein inhibitor (ecallantide). In Brazil, plasma-derived C1 inhibitor and icatibant have already been approved for use. Proper management of these patients in the emergency department avoids unnecessary surgery and, especially, fatal outcomes.

INTRODUCTION

Angioedema is characterized by non-inflammatory, localized, asymmetric, disfiguring, and self-limited swelling of the deep dermis, subcutaneous, and/or submucosal tissue, resulting from vasodilation and an increase in vascular permeability.(

Due to potential severity, especially when angioedema affects the airways, the therapeutic approach in emergency department is often initiated soon after admission, before taking the medical history and possible identification of the etiology. However, the recognition and differentiation of the different etiologies and pathogenesis of angioedema are important for an efficacious treatment in the emergency department.(

The mechanism involved in angioedema without urticaria can be mediated by histamine or bradykinin. The most common causes of histaminergic angioedema are food, medication, insect bites, and idiopathic. In bradykinin-mediated angioedema, the most frequent triggers are angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and factors related to hereditary angioedema (HAE) or acquired angioedema (AAE). Although less common, AAE and HAE are relevant because of the possibility of a fatal outcome, if not properly treated.(

Hereditary angioedema is a rare, potentially fatal, and still underdiagnosed disease. Its attacks can affect both the dermis and subcutaneous, as well as internal organs - predominantly the gastrointestinal tract and upper airways - the most feared outcome being laryngeal angioedema. It is estimated that 25% to 40% of HAE attacks lead to death by asphyxia, when untreated.( Intestinal wall edema is frequent and disabling, and abdominal pain may be the only manifestation during an attack. Abdominal angioedema attack may be misdiagnosis of acute abdomen leading to unnecessary surgery.(

In the emergency department, HAE attacks can be mistaken with other types of angioedema, mainly histaminergic. A Brazilian study showed that 29% of patients with HAE reported deaths in family members due to asphyxia.( In the cases studied by Bork et al.,(the cause of death in one third of patients was asphyxia, those with no confirmed diagnosis being most at risk.

Data from the United States show that approximately 110 thousand emergency department visits per year are due to HAE or AAE. These patients have a higher hospital admission rate than those treated for allergy-caused angioedema.(In an Italian study, 0.37% of patients admitted to the emergency department during a six month period presented with angioedema of varyng causes.( In Canada, 0.1% of emergency care was due to angioedema of different etiologies, and more than one third of patients reported previous visits for the same cause.( No data is avaiable in Brazil on the number of visits to emergency department caused by angioedema attacks.

There is an urgent need to inform health professionals, especially those working in emergency department about HAE as well as relevant aspects for the care of angioedema attacks. The authors aim to address these questions.

METHODS

We evaluated publications that addressed the topic HAE through revision of MEDLINE® (PubMed®), Cochrane, and Scientific Electronic Library Online (SciELO) databases, and considered the consensus and guidelines previously published, with the purpose of using practices already approved by experts on the subject, including Brazil, over the last 10 years. The Health Sciences Descriptors (DeCS) “hereditary angioedema”, “emergency” and “bradykinin,” the Boolean operator “AND” and their correspondents in Portuguese were used.

Classification of angioedema without urticaria

Angioedema can be classified in relation to the vasoactive mediator causing the edema, i.e., histamine, or bradykinin. This classification allows the identification of the type of angioedema and its appropriate treatment( (Figure 1).

Figure 1

Classification of angioedema in terms of associated mechanisms and defects

Histaminergic angioedema is the most common. It progresses rapidly,(is generally associated with urticaria, and occurs due to mast cell degranulation, mediated or not by immunoglobulin E (IgE), or by alteration in arachidonic acid metabolism, typified by cases induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).(

Bradykinin-mediated cases are clinically characterized by the absence of urticaria and include HAE, C1-inhibitor AAE (C1-INH), and drug-induced: ACEi, angiotensin II receptor blocker, and glyptins.

There are two subtypes of HAE: due to deficiency of C1-inhibitor (HAE-C1-INH) and with normal C1-INH (HAE with normal C1-INH).(The genetic inheritance of HAE-C1-INH is autosomal dominant, resulting from mutations in the SERPING1 gene, which encodes a serinoprotease, C1-INH, with several sites of action. Such mutations result in quantitative and/or functional deficiency of C1-INH, which causes the exaggerated production of bradykinin, with a consequent increase in vascular permeability and the onset of angioedema. Hereditary angioedema with normal C1-INH is associated with other mutations, and also lead to bradykinin overproduction.( Cases of coagulation factor XII (FXII) mutation are the most common.(Other recently described mutations occur in plasminogen (HAE-PLG),(angiopoietin-1 (HAE-ANGPT1),( and kininogen-1 (KNG1) genes.(

AAE-C1-INH results from C1-INH consumption, and the most common causes being lymphoproliferative and autoimmune diseases.(The clinical picture is similar to HAE, but the onset of symptoms is later, and the family history is negative.(

Antihypertensive agents in the ACEi group represent 0.1% to 0.5% of angioedema cases seen in emergency department .( Attacks can occur regardless of the length of use, and the ACEi most frequently related to the occurrence of angioedema are captopril, enalapril, and lisinopril.( Medications of the group of gliptins, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, and linagliptin, used to treat type 2 diabetes mellitus, are also potential triggers of angioedema. These drugs inhibit the enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4i), which is important in the degradation of bradykinin and substance P.(

Data on the prevalence of bradykinin-mediated angioedema are scarce, and studies show that ACEi angioedema is more common than HAE, and the latter being more common than AAE-C1-INH.(

Some clinical characteristics, such as age of onset of symptoms, positive family history, the association of urticaria, location of the attack, and speed of onset and progression, permit differentiating five main phenotypes of angioedema (Table 1).

Table 1

Clinical characteristics of the main phenotypes of angioedema

Clinical characteristics	Main phenotypes of angioedema
	Histaminergic or allergic angioedema	HAE with C1-INH deficiency	HAE with normal C1-INH	AAE-C1-INH	ACEi	Idiopathic
Age of onset	Variable	Childhood	Adolescent/adult	Adult	Adult	Variable
Family history	Atopy (?)	75% cases	Variable	No	No	No
Sex predilection	No	No	Female	No	No	No
Associated urticaria	Yes/no	No	No	No	No	Yes/no
Attack site	Lips, eyes, tongue, and larynx	Face, tongue, larynx, genitals, limbs, and abdomen	Face, tongue, larynx, genitals, limbs, and abdomen	Face, tongue, larynx, genitals, limbs, and abdomen	Face, tongue, and larynx	Lips, eyes, tongue, and larynx
Onset of attack	Rapid (up to 1 hour)	Slow and gradual (hours)	Slow and gradual (hours)	Slow and gradual (hours)	Slow and gradual (hours)	Variable

Pathophysiology of bradykinin-mediated angioedema

Bradykinin is the primary mediator in AAE and HAE with quantitative or functional deficiency of C1-INH. C1-INH regulates several proteins of the complement, contact, coagulation, and fibrinolysis systems. The activation of the contact system begins with the activated FXII that converts pre-kallikrein into kallikrein; this, in turn, cleaves the high molecular weight kininogen (HK), leading to the release of bradykinin. This kinin binds to its B2 receptor, constitutively expressed in endothelial cells, and interferes with endothelial junctions, increasing vascular permeability and causing angioedema. In C1-INH deficiency, the lack of control of the contact system activation is more relevant to the release of bradykinin. On the other hand, by activation of the complement system, the plasma C4 levels decrease due to lack of C1-INH, and the dosage of C4 is used as a screening test for HAE( (Figure 2).

Figure 2

Pathophysiology of (A) histamine-mediated and (B) bradykinin-mediated angioedema, without urticaria

In HAE with normal C1-INH, the mutations in FXII result in greater activation of FXII by plasmin, generating the activated factor XII, which acts on pre-kallikrein.( Thus, FXII mutant activates rapidly after cleavage by plasmin and escapes from C1-INH inhibition. In cases of HAE with mutations in PLG,( ANGPT1,( or KNG1 genes,( other mechanisms are involved. The PLG, eg., is a circulating zymogen, which is converted into the active plasmin enzyme by cleavage of a peptide bond. Plasmin, the main enzyme of fibrinolysis seems to be involved in the pathogenesis of HAE with normal C1-INH, but the role of the fibrinolytic system in HAE has yet to be fully clarified.( In case of mutations in the ANGPT1 gene, the loss of protein function is described, with consequent reduction in the angiopoietin-1 receptor activation capacity, expressed in endothelial cells. This, in turn, would influence vascular permeability.( In KNG1 gene mutation, an aberrant bradykinin formation occurs, with a longer half-life and, consequently, more active.(

Clinical and laboratory diagnosis

When treating patients with angioedema, a detailed medical history, physical examination, and response to conventional treatment with antihistamines (anti-H1), corticosteroids (EC), and epinephrine may indicate the possible etiology.

The presence of urticaria associated with angioedema, both in the current episode and in previous attacks, strongly suggests histaminergic angioedema.( This type of angioedema evolves rapidly,( and the most common triggers being medication, food, insect venom, physical (heat, cold, and pressure), and even idiopathic factors. In these situations, the removal of the trigger and conventional treatment are effective.(

When other organs or systems are involved, configuring anaphylaxis, the serum tryptase dosage may corroborate this hypothesis. This test is generally not available in the Brazilian emergency departments, and the delay for the result does not help assistance in the emergency setting. High level of tryptase during the attack will confirm degranulation of mast cells. On the other hand, the normal dosage of tryptase during the attack does not exclude anaphylaxis.( High tryptase does not occur in bradykinin-induced angioedema, such as HAE, AAE-C1-INH, or ACEi-induced.

Although angioedema attacks induced by ACEi, AAE-C1-INH, and HAE, all mediated by bradykinin, usually take hours to become full blown, there are reports of sudden events.( In addition, they do not present associated urticaria and do not respond to conventional treatment.(

The diagnosis of HAE is generally not made in emergency department. Diagnosis requires clinical data such as family history of angioedema, edema persisting for 3 to 5 days, no response to conventional treatment, recurrent airway edema, and abdominal pain episodes with no apparent cause, sometimes with a history of unnecessary abdominal surgeries.( In some cases, prodrome signs and symptoms may occur, such as erythema marginatum, characterized by serpinginous erythematous and non-pruritic lesions, which may be confuses with urticaria.( A family history of HAE is an important warning sign, but is absent in approximately 25% of cases.(

Another relevant aspect of women with HAE is the higher frequency and/or severity of attacks in periods of a higher estrogen level, either endogenous (menstrual cycle, pregnancy), or under exogenous administration (contraceptives or hormone replacement) among women.( Hereditary angioedema with normal C1-INH levels is more associated with estrogen, being even more frequent in women.(

In patients with no other cause of angioedema, but who present any of these indicators, a diagnosis of HAE should be presumed, especially if there is no clinical response to conventional treatment with epinephrin, anti-H1, and CE.(

The diagnosis of HAE C1-INH is confirmed by quantitative and/or functional evaluation of C1-INH. Laboratory tests are often not available for diagnosis in the emergency department. Nevertheless, the dosage of C4 during the attack may contribute to the diagnosis. It is estimated that almost 100% of these patients have reduced C4 levels during the attack, so, if the level of C4 is normal HAE C1-INH can be ruled out.(

AAE-C1-INH can be differentiated from HAE-C1-INH as the former, in most cases has low levels of C1q concentration, in addition to the reduction of C4, and quantitative and functional C1-INH.

Warning signs for hereditary angioedema

Grumach et al.,( elected the main warning signs for HAE, based on pathophysiology, signs, and symptoms, laboratory tests, and response to specific therapies. To facilitate memorization, the signs were listed in alphabetical order and are called the ABC of angioedema.(

With the same objective, the Brazilian Group for the Study of Hereditary Angioedema (Gebraeh) created a mnemonic rule with the warning signs for diagnosis of HAE: HAAAAE.( All these signs are listed in table 2.(

Table 2

Warning signs of hereditary angioedema

HAAAAE(1)	ABC of angioedema(23)
Hereditary	Angioedema
Angioedema [recurrent]	Bradykinin
Abdominal pain	C1 inhibitor
Absence of urticaria	Triggers
Antihistamines with no effect	Epinephrine with no response
Estrogen association	Affected family members
	Gastrointestinal and/or edema of the glottis

Triggers for hereditary angioedema attacks

Hereditary angioedema attacks can be spontaneous or triggered by factors identified by means of a detailed medical history. The following have been described as triggers: trauma, stress, infection, surgical and dental procedures, menses, gestation, alcohol consumption, extreme change in temperature, physical exercise, use of ACEi, exposure to estrogen, among others.( Identification of the triggering factor may contribute towards the diagnosis and future follow-up.

Treatment of a hereditary angioedema attack

The first step when approaching a patient with a HAE attack affecting the airways, tongue, and/or uvula is to keep the airway patent. In unstable patients, with imminent risk of asphyxia, orotracheal intubation (OTI) should not be delayed( (Figure 3). It is important to emphasize that in the initial phase of airway obstruction, no drop in oxygen saturation is observed. Emergency room monitoring is indicated and, if cases of hypotension or dehydration, fluid replacement must be initiated.(

Figure 3

Algorithm for addressing acute angioedema in the emergency department

Treatment of an attack in a patient diagnosed with HAE may vary according to the severity and location of the attack, and requires the use of drugs that act by preventing the action of bradykinin in endothelial cells, or increasing levels of C1-INH, and, consequently, reducing bradykinin levels( (Figure 4).

Figure 4

Recommendations for treatment of hereditary angioedema attack, according to the affected area

Pharmacological treatment has drastically changed in recent years, with the introduction of new and efficient drugs for management of attacks. There are four groups of drugs available: plasma-derived C1-inhibitor concentrate (pd C1-INH), recombinant human C1-inhibitor (Rh C1-INH), bradykinin B2 receptor antagonist (icatibant), and kallikrein inhibitor (ecalantide).( In Brazil, so far, there are two products approved by the National Health Surveillance Agency (ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária) pdC1-INH (Berinert®) and icatibant (Firazyr®)( (Table 3).

Table 3

Characteristics and guidelines for the drugs available in Brazil for attacks

Characteristics/guidelines	Drug
	Icatibant (Firazyr®)	C1-INH concentrate (Berinert®)
Age range	>2 years	No age limit
Formulation	10mg/mL of icatibant (syringe with 3mL of the solution)	500IU of C1-INH in freeze-dried powder
Dose	0.4mg/kg up to 18 years 30mg over 18 years	20IU/kg
Administration route	Subcutaneous, slowly Preferentially in the abdominal region	Slow intravenous or infusion (4mL/minute)
Aspect of the solution	Colorless and clear	Colorless and limpid
Storage temperature	2°C to 8°C	2°C to 8°C
Storage after use of fractionated dose or reconstitution	Not recommended Under 18 years and weight of 65kg; the unused volume should be discarded	After reconstitution, exclusively in the ampoule flask
Time of storage	Not recommended	Maximum of 8 hours at room temperature

C1-INH concentrates for intravenous use have been shown to be efficacious and safe in the treatment, both of children and adults, of all forms of HAE attacks due to C1-INH deficiency.( Berinert®, approved in Brazil, is indicated for intravenous administration at a dose of 20IU/kg, regardless of the severity of the attack.( Another concentrate of nano-filtrated pdC1-INH (Cinryze®), has been used in fixed doses (500IU or 1,000IU), in lower severity attacks, such as angioedema of limbs and abdominal pain episodes.( However, there is evidence that fixed doses may not be sufficient to control the attacks, and that the 20IU/kg dose is more effective. Bork et al.,( observed that more than 60% of patients with a laryngeal edema who received fixed doses of C1-INH concentrate required another dose of the drug.

The recombinant human C1-INH (Ruconest®) is obtained from the purification of transgenic rabbit milk. Studies have demonstrated its efficacy and safety, with no adverse thrombotic events, though it should be used with care in those with allergy to rabbits.( It is not available in Brazil, and the established dose is from 60IU to 100IU per kg of body weight, per dose.

Icatibant (Firazyr®) is a synthetic molecule, similar to bradykinin, and acts as a competitive and selective antagonist to the bradykinin B2 receptor. The safety and efficacy of icatibant have been demonstrated in three clinical trials - phases I, II, and III.( Hereditary angioedema attacks are resolved more quickly with the early, rather than later use of icatibant, therefore, administration is recommended in the first 6 hours after onset of symptoms.(It is licensed in Brazil, including for administration at home. Home use is safe, and patients report only erythema and pain at the injection site, with spontaneous resolution.( The recommended dose is 30mg for adults and 0.4mg/kg in the age range of 2 to 17 years, subcutaneously, exclusively in the abdominal region. Additional injections may be administered every 6 hours, up to a maximum of three injections in 24 hours.(

The fourth class of drugs to treat attacks is kallikrein inhibitors, such as Ecallantide (Kalbitor®), approved for use in the United States and not available in Brazil. The recommended dose is 30mg subcutaneously, but it is not approved for home administration, since anaphylaxis has been observed in approximately 3% of patients.(To date, there are no studies comparing the efficacy of these drugs in randomized clinical trials. We therefore suggest, for greater efficacy, using the available option, as soon as possible after the onset of the attack.

Another alternative, in use for many years, for C1-INH replacement is the infusion of fresh frozen plasma, two to four units for adults, and 10 mL per kg, for children. However, this strategy has not yet been tested for efficacy and safety in in HAE in clinical trials and should be reserved for situations in which no other drug for attacks is available.(In addition, plasma administration offers not only C1-INH replacement, but also the substrates on which this inhibitor acts, and may not have adequate efficacy and even aggravate the condition.

Treatment of hereditary angioedema attack in special situations

Children and adolescents

To date, few strategies have been licensed for use in the pediatric population. In Brazil, Berinert® is approved, without age restriction, at a dose of 20IU/kg, and icatibant has been recently approved for use as of 2 years of age.(

Pregnancy, childbirth, postpartum and lactation

There are few studies on the safety and efficacy of drugs for treating attacks during pregnancy, puerperium, and lactation. The treatment of choice during pregnancy, childbirth, postpartum, and breastfeeding is the pdC1-INH concentrate.( When pdC1-INH concentrate is not available, fresh frozen plasma can be administered.(

Icatibant (Firazyr®) and pdC1-INH concentrate (Berinert®) are classified as Category C by the Food and Drug Administration (FDA) for use in pregnancy and lactation. However, these drugs have been used during pregnancy in situations of neccessity, proving to be effective and safe, with no adverse effect for pregnant women and neonates.(

Patients seen in the emergency department with suspected HAE should be referred to a specialist for investigation. Cases with confirmed diagnosis should be guided as to the need for regular specialized follow-up to identify possible triggers of attacks. They should also be evaluated as to the need for long-term and short-term prophylactic treatment (invasive diagnostic procedures, surgeries, and dental treatments). Some drugs used for treatment of attacks can also be used in prophylaxis, such as pdC1-INH concentrate. Recently, an immunobiological agent has been approved that blocks kallikrein, and consequent bradykinin formation, indicated for long-term prophylaxis.((Table 4).

Table 4

Drugs for short- and long-term prophylaxis used in the treatment of hereditary angioedema

Drug	Brand name	Mechanism of action	Indication	Dosage (prophylaxis)	Administration route	Side effects
Tranexamic acid	Generic, Hemoblock® and Transamin®	Antifibrinolytic action	Long-term prophylaxis Short-term prophylaxis	20-50mg/kg/day (2-3 times/day) up to 4-6g/day; pills=250mg 25mg/kg/day (maximum dose 3-6g/day), 5 days before and 2-5 days after the procedure	Oral	Muscle pain, weakness, elevated CPK, nausea, diarrhea, vertigo, postural hypotension, severe fatigue and thrombosis
Danazol	Ladogal®	Attenuated androgen; increases levels of C1-INH	Long-term prophylaxis Short-term prophylaxis	Up to 200mg/day 10mg/kg/day (maximum dose of 600mg/day), for 5-7 days before 2 days after the procedure	Oral	Weight gain, headache, menstrual abnormalities, acne, libido modification, anxiety, mood disorders, hypertension, myopathy, changes in lipid profile, hematuria, hepatoma and hepatocarcinoma
Oxandrolone	Compounded	Attenuated androgen; increases the levels of C1-INH	Long-term prophylaxis	Up to 2.5mg, every 8-12 hours, up to 20mg/day Child: 0.25mg/kg/day	Oral
pdC1-INH* concentrate	Cinryze®†	C1-INH replacement	Long-term prophylaxis Short-term prophylaxis	1,000IU, every 3-4 days 500-1,000IU before the procedure	Intravenous	Thrombotic events were observed in some patients
pdC1-INH* concentrate	Berinert®‡	C1-INH replacement	Long-term prophylaxis Short-term prophylaxis	20IU/kg, every 3-4 days 20IU/kg or 500-1,000IU before the procedure	Intravenous
Lanadelumab§	Thakzyro®	Kallikrein inhibitor	Long-term prophylaxis	300mg every 4 weeks	Subcutaneous	Injection site reactions, hypersensitivity, dizziness, maculopapular eruption, myalgia and hepatic enzyme modifications

CONCLUSION

Hereditary angioedema attacks are unusual causes of angioedema in the emergency department. Restricted knowledge of hereditary angioedema by healthcare professionals can lead to incorrect diagnoses, especially when these attacks manifest in internal organs. Although rare, due to its potential for fatality, physicians acting in the emergency department should be aware of the warning signs of hereditary angioedema, especially when there is no response to treatment with usual drugs, such as antihistamines and corticosteroids. The correct and immediate management of these patients prevents unnecessary surgeries and, above all, fatal outcomes.

INTRODUÇÃO

O angioedema caracteriza-se por edema localizado, não inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado da derme profunda, tecidos subcutâneo e/ou submucoso, decorrente da vasodilatação e do aumento da permeabilidade vascular.(

Devido a potencial gravidade, principalmente quando o angioedema acomete as vias aéreas, a abordagem terapêutica na emergência é, muitas vezes, realizada logo após a admissão, antes da anamnese e da possível identificação da etiologia. Entretanto, o reconhecimento e a diferenciação das diversas etiologias e patogênese do angioedema são importantes para um tratamento eficaz na emergência.(

O mecanismo envolvido no angioedema sem urticas pode ser mediado por histamina ou bradicinina. As causas mais comuns de angioedema histaminérgico são alimentos, medicamentos, ferroada de insetos e idiopática. No angioedema mediado por bradicinina, os desencadeantes mais frequentes são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) e fatores relacionados ao angioedema hereditário (AEH) ou angioedema adquirido por deficiência do inibidor de C1 (AEA). Embora menos comuns, o AEA e o AEH são relevantes, pela possibilidade de desfecho fatal, caso uma terapêutica inapropriada seja adotada.(

O AEH é uma doença rara, potencialmente fatal e ainda subdiagnosticada, cujas crises podem acometer tanto a derme e o subcutâneo, quanto órgãos internos – predominantemente o trato gastrintestinal e as vias aéreas superiores –, sendo o desfecho mais temido o angioedema laríngeo. Estima-se que 25% a 40% das crises de AEH evoluem para óbito por asfixia, quando não tratadas.( O edema de alças intestinais é frequente e incapacitante, e a dor abdominal pode ser a única manifestação durante a crise. Pode ocorrer o diagnóstico equivocado de abdome agudo ocasionando cirurgia desnecessária.(

Na emergência, as crises de AEH podem ser confundidas com outros tipos de angioedema, principalmente o histaminérgico. Estudo brasileiro mostrou que 29% dos pacientes com AEH relataram óbitos em familiares por asfixia.( Na casuística de Bork et al.,( em um terço dos pacientes que foram a óbito, a causa foi asfixia, sendo o risco maior naqueles sem diagnóstico confirmado.

Dados dos Estados Unidos mostram que, anualmente, ocorrem aproximadamente 110 mil visitas às emergências por AEH ou AEA, e esses pacientes apresentam taxa de admissão hospitalar maior em relação aos atendidos por angioedema de causa alérgica.(Em estudo italiano, 0,37% dos pacientes admitidos nas emergências durante 6 meses foram diagnosticados com angioedema por causas diversas.(No Canadá, 0,1% dos atendimentos nas emergências foram por angioedema de diferentes etiologias, e mais de um terço dos pacientes relataram visitas prévias pela mesma causa.( No Brasil, não há dados disponíveis sobre o número de atendimentos por crises de angioedema nas emergências.

Considerando-se a necessidade de melhorar o conhecimento sobre o AEH por parte dos profissionais de saúde, especialmente os que atuam em emergências, os autores abordam os aspectos relevantes para o atendimento das crises de angioedema.

MÉTODOS

Foram avaliadas publicações que abordassem o tema AEH por meio de revisão em bases de dados MEDLINE® (PubMed®), Cochrane e Scientific Electronic Library Online (SciELO), e considerados os consensos e diretrizes previamente publicados, com a finalidade de utilizar práticas já aprovadas por experts no assunto, inclusive em nosso país, nos últimos 10 anos. Foram utilizados os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) “hereditary angioedema”, “emergency” e “bradykinin”, o operador booleano AND e suas correspondentes em português.

Classificação do angioedema sem urticas

O angioedema pode ser classificado em relação ao mediador vasoativo causador do edema, histamina ou bradicinina. Essa classificação permite identificar o tipo de angioedema e orienta quanto ao tratamento adequado( (Figura 1).

Figura 1

Classificação do angioedema quanto aos mecanismos e defeitos associados

O angioedema histaminérgico é o mais frequente. Tem evolução rápida,( é geralmente associado com urticas e ocorre por desgranulação de mastócitos, mediada ou não por imunoglobulina E (IgE), ou por alteração no metabolismo do ácido araquidônico, como nos casos induzidos por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).(

Os casos mediados por bradicinina caracterizam-se clinicamente pela ausência de urticas e incluem o AEH, o AEA-inibidor de C1 (C1-INH) e o induzido por iECA, bloqueador do receptor de angiotensina II e gliptinas.

O AEH tem dois subtipos: por deficiência do inibidor de C1 (AEH C1-INH) e com C1-INH normal (AEH com C1-INH normal).( A herança genética do AEH C1-INH é autossômica dominante, decorrente de mutações no gene SERPING1, que codifica uma serinoprotease, o C1-INH, com vários locais de atuação. Tais mutações resultam em deficiência quantitativa e/ou funcional de C1-INH, o que ocasiona a produção exagerada de bradicinina, com consequente aumento da permeabilidade vascular e surgimento de angioedema. O AEH com C1-INH normal está associado a outras mutações, e também resulta da produção exagerada de bradicinina.( O maior número de casos descritos é de mutação no fator XII da coagulação (FXII).( Outras mutações recentemente descritas são nos genes do plasminogênio (AEH-PLG),( da angiopoietina-1 (AEH-ANGPT1),( e do cininogênio 1 (KNG1).(

O AEA-C1-INH ocorre devido ao consumo de C1-INH, e as causas mais comuns são as doenças linfoproliferativas e autoimunes.(O quadro clínico é semelhante ao AEH, mas o início dos sintomas é tardio, e a história familiar é negativa.(

Os anti-hipertensivos do grupo de iECA são causa frequente de atendimentos por angioedema nas emergências e representam 0,1% a 0,5% desses casos.( As crises podem ocorrer independentemente do tempo de uso, e os iECA mais relacionados à ocorrência de angioedema são o captopril, o enalapril e o lisinopril.( Os medicamentos do grupo das gliptinas, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina e linagliptina, utilizados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, também são potenciais desencadeantes de angioedema. Esses fármacos inibem a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que é importante na degradação da bradicinina e da substância P.(

Dados sobre a prevalência de angioedema mediado por bradicinina são escassos, e estudos mostram que o angioedema por iECA é mais comum que o AEH, e, por sua vez, este é mais comum que o AEA-C1-INH.(

Algumas características clínicas, como, por exemplo, idade de início dos sintomas, história familiar positiva, urticas associadas, localização da crise e velocidade de instalação, permitem diferenciar os cinco principais fenótipos de angioedema (Tabela 1).

Tabela 1

Características clínicas dos principais fenótipos de angioedema

Características clínicas	Principais fenótipos de angioedema
	Angioedema histaminérgico ou alérgico	AEH com deficiência de C1-INH	AEH com C1-INH normal	AEA-C1-INH	iECA	Idiopático
Idade de início	Variável	Infância	Adolescente/adulto	Adulto	Adulto	Variável
História familiar	Atopia (?)	75% casos	Variável	Não	Não	Não
Predileção por sexo	Não	Não	Feminino	Não	Não	Não
Urticas associadas	Sim/não	Não	Não	Não	Não	Sim/não
Local da crise	Lábios, olhos, língua e laringe	Face, língua, laringe, genital, extremidades e abdome	Face, língua, laringe, genital, extremidades e abdome	Face, língua, laringe, genital, extremidades e abdome	Face, língua e laringe	Lábios, olhos, língua e laringe
Velocidade de instalação da crise	Rápida (até 1 hora)	Lenta e gradual (horas)	Lenta e gradual (horas)	Lenta e gradual (horas)	Lenta e gradual (horas)	Variável

Fisiopatologia do angioedema mediado por bradicinina

A bradicinina é o principal mediador no AEA e no AEH com deficiência do C1-INH quantitativa e/ou funcional. O C1-INH regula várias proteínas dos sistemas do complemento, de contato, coagulação e fibrinolítico. A ativação do sistema de contato inicia-se com o FXII ativado, que converte a pré-calicreína em calicreína; esta cliva o cininogênio de alto peso molecular (HK), levando à liberação da bradicinina. Essa cinina liga-se ao seu receptor B2, que é constitutivamente expresso em células endoteliais e interfere nas junções endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular e provocando angioedema. Na deficiência do C1-INH, a falta de controle da ativação do sistema de contato é mais relevante para a liberação da bradicinina. Por outro lado, por ativação do sistema complemento, o nível plasmático de C4 diminui por falta do C1-INH, sendo a dosagem de C4 utilizada como exame de triagem para o AEH( (Figura 2).

Figura 2

Fisiopatologia do angioedema sem urticas mediado por histamina (A) e por bradicinina (B)

Em relação ao AEH com C1-INH normal, as mutações no FXII resultam em ativação maior do FXII pela plasmina, gerando o fator XII ativado, que atua na pré-calicreína.( Dessa forma, o FXII mutante ativa-se rapidamente após clivagem pela plasmina e escapa da inibição de C1-INH. Nos casos de AEH com mutações nos genes PLG,( ANGPT1(ou KNG1,( outros mecanismos estão envolvidos. O PLG, por exemplo, é um zimogênio circulante, que é convertido na enzima ativa plasmina por clivagem de uma ligação peptídica. A plasmina é a principal enzima da fibrinólise, que parece estar envolvida na patogênese do AEH com C1-INH normal, mas o papel do sistema fibrinolítico no AEH ainda não está totalmente esclarecido.( No caso das mutações no gene da ANGPT1, é descrita a perda da função da proteína, com consequente redução da capacidade da ativação do receptor tirosina-quinase 2 (TIE2), expresso em células endotelais. Este, por sua vez, atuaria na menor permeabilidade vascular.( Na mutação no gene do KNG1, ocorre formação de uma bradicinina aberrante, com meia-vida mais prolongada e, consequentemente, mais ativa.(

Diagnóstico clínico-laboratorial

Na abordagem do paciente com angioedema, a história clínica detalhada, os aspectos do exame físico e a resposta ao tratamento convencional com anti-histamínicos (anti-H1), corticosteroides (CE) e adrenalina podem indicar a possível etiologia.

A presença de urticas associadas ao angioedema, tanto no episódio atual como em crises prévias, sugere fortemente angioedema histaminérgico.( Esse tipo de angioedema evolui rapidamente,( e os desencadeantes mais comuns são medicamentos, alimentos, veneno de insetos, fatores físicos (calor, frio e pressão) ou, ainda, idiopáticos. Nessas situações, a remoção do fator desencadeante e o tratamento convencional são eficazes.(

Quando houver acometimento de outros órgãos ou sistemas, configurando anafilaxia, a dosagem da triptase sérica pode corroborar essa hipótese. Esse exame geralmente não está disponível nos serviços de emergência brasileiros, e a demora para o resultado não permite auxiliar a abordagem na emergência, porém, um nível elevado de triptase durante a crise confirma desgranulação dos mastócitos. Por outro lado, a dosagem normal de triptase na crise não exclui anafilaxia.( A triptase elevada não ocorre no angioedema induzido por bradicinina, como AEH, AEA-C1-INH ou induzido por iECA.

As crises de angioedema induzidas por iECA, AEA-C1-INH e AEH, todas mediadas por bradicinina, costumam levar horas até a instalação completa, mas existe descrição de quadros súbitos.( Além disso, não apresentam urticas associadas e não respondem ao tratamento convencional.(

Quanto ao AEH, o diagnóstico geralmente não é feito no atendimento da emergência. Alguns dados clínicos contribuem para o diagnóstico, como antecedente familiar de angioedema, edemas que persistem por 3 a 5 dias, não resposta ao tratamento convencional, edema de via aérea recorrente, crises de dor abdominal sem causa aparente, por vezes, com história de cirurgias abdominais não terapêuticas (“laparotomias brancas”).( Em alguns casos, podem ocorrer sinais e sintomas prodrômicos, como o eritema marginado, caracterizado por lesões eritematosas, serpinginosas e não pruriginosas, que podem ser confundidas com urticas.( A história familiar de AEH é um sinal de alerta importante, mas está ausente em aproximadamente 25% dos casos.(

Outro dado que chama a atenção nos portadores de AEH é que as mulheres costumam ter maior frequência e/ou gravidade de crises em fases de maior nível estrogênico, seja endógeno (ciclo menstrual, gestação), seja sob administração exógena (contraceptivos ou reposição hormonal).( O AEH com níveis normais de C1-INH está mais associado ao estrógeno, sendo ainda mais frequente em mulheres.(

Pacientes sem outra causa de angioedema, com algum desses achados, devem ser abordados como possíveis portadores de AEH, principalmente se não houver resposta clínica ao tratamento convencional com adrenalina, anti-H1 e CE.(

O diagnóstico do AEH C1-INH é confirmado por avaliação quantitativa e/ou funcional do C1-INH. Exames laboratoriais não são indispensáveis para o diagnóstico na emergência. Entretanto, a dosagem de C4 durante a crise pode contribuir para o diagnóstico. Estima-se que quase 100% desses pacientes tenham redução dos níveis de C4 durante a crise, ou seja, o C4 normal na crise permite excluir AEH C1-INH.(

O AEA-C1-INH pode ser diferenciado do AEH C1-INH por meio da dosagem de C1q, que se encontra em níveis baixos, além da redução de C4, C1-INH quantitativo e funcional.

Sinais de alerta para angioedema hereditário

Grumach et al.,( elegeram os principais sinais de alerta para o AEH, baseados na fisiopatologia, sinais e sintomas, exames laboratoriais e resposta a terapias específicas. Para facilitar a memorização, os sinais foram listados em ordem alfabética e chamados de ABC do angioedema.(

Ainda, com o mesmo objetivo, o Grupo de Estudos Brasileiro em Angioedema Hereditário (Gebraeh) criou uma regra mnemônica com os sinais de alerta para o diagnóstico do AEH: HAAAAE.( Todos esses sinais estão listados na tabela 2.(

Tabela 2

Sinais de alerta para o angioedema hereditário

HAAAAE(1)	ABC do angioedema(23)
Hereditariedade	Angioedema
Angioedema recorrente	Bradicinina
Dor abdominal	C1 inibidor
Ausência de urticas	Desencadeantes
Anti-histamínicos sem efeito	Epinefrina sem resposta
Associação com estrógeno	Familiares afetados
	Gastrintestinal e/ou edema de glote

Desencadeantes das crises de angioedema hereditário

As crises de AEH podem ser espontâneas ou desencadeadas por fatores identificados por meio de história clínica detalhada. São descritos como desencadeantes: trauma, estresse, infecção, procedimento cirúrgico e dentário, menstruação, gestação, consumo de bebida alcoólica, mudança extrema de temperatura, exercício físico, uso de iECA, exposição ao estrógeno, entre outros.( A identificação do fator desencadeante pode contribuir para o diagnóstico e seguimento futuro.

Tratamento da crise de angiodema hereditário

O primeiro passo da abordagem ao paciente em crise de AEH acometendo as vias aéreas, lingua e/ou úvula é manter a via aérea pérvia. Em pacientes instáveis, com risco iminente de asfixia, não se deve postergar a intubação orotraqueal (IOT)( (Figura 3). É importante ressaltar que, na fase inicial de obstrução das vias aéreas, não se observa queda da saturação de oxigênio. A monitorização em sala de emergência está indicada e, em casos de hipotensão ou desidratação, a reposição de fluidos deve ser aplicada.(

Figura 3

Algoritmo para abordagem do angioedema agudo no serviço de emergência

O tratamento da crise no paciente com diagnóstico de AEH pode variar com a gravidade e a localização da crise e envolve o uso de medicamentos que atuam impedindo a ação da bradicinina nas células endoteliais ou aumentando os níveis do C1-INH, e, consequentemente, reduzindo os níveis de bradicinina((Figura 4).

Figura 4

Recomendações para tratamento da crise de angioedema hereditário, de acordo com a área afetada

O tratamento medicamentoso mudou drasticamente nos últimos anos, com novos e eficientes fármacos para o manejo das crises. Há quatro grupos de drogas disponíveis: concentrado do inibidor de C1 derivado de plasma (pd C1-INH), inibidor de C1 recombinante humano, (Rh C1-INH), antagonista do receptor B2 da bradicinina (icatibanto) e inibidor da calicreína (ecalantide).( No Brasil, até o momento, há dois produtos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA): o pdC1-INH (Berinert®) e o icatibanto (Firazyr®)( (Tabela 3).

Tabela 3

Características e orientações para os medicamentos disponíveis para crise no Brasil

Características/orientações	Medicamento
	Icatibanto (Firazyr®)	Concentrado C1-INH (Berinert®)
Faixa etária	>2 anos	Sem limite de idade
Apresentação	10mg/mL de icatibanto (seringa com 3mL da solução)	500UI de C1-INH em pó liofilizado
Dose	0,4mg/kg até 18 anos 30mg acima de 18 anos	20UI/kg
Via de administração	Subcutânea, lentamente Preferencialmente na região abdominal	Intravenosa lenta ou infusão (4mL/minuto)
Aspecto da solução	Incolor e clara	Incolor e límpida
Temperatura de armazenamento	2°C a 8°C	2°C a 8°C
Armazenamento após uso de dose fracionada ou reconstituição	Não recomendado Abaixo 18 anos e de 65kg, o volume não utilizado deverá ser desprezado	Após reconstituição, exclusivamente no frasco ampola
Tempo de armazenamento	Não recomendado	Máximo 8 horas em temperatura ambiente

Os concentrados de C1-INH para uso intravenoso demonstraram ser eficazes e seguros no tratamento de todas as formas de crises de AEH por deficiência do C1-INH em crianças e adultos.( O Berinert®, aprovado no Brasil, é indicado para administração por via intravenosa na dose de 20UI/kg, independente da gravidade da crise.( Outro concentrado de pdC1-INH nanofiltrado (Cinryze®), foi utilizado em doses fixas (500UI ou 1.000UI), em crises de menor gravidade, como no angioedema de extremidades e nas crises abdominais.( Entretanto, existem evidências de que doses fixas podem não ser suficientes para controlar as crises, e a dose de 20UI/kg é mais eficaz. Bork et al.,( observaram que mais de 60% dos pacientes com crise de edema de laringe que receberam doses fixas de concentrado de C1-INH necessitaram de nova dose do medicamento.

O C1-INH recombinante humano (Ruconest®) é obtido a partir da purificação de leite de coelhas transgênicas. Estudos demonstraram sua eficácia e segurança, sem eventos adversos trombóticos, com recomendação de cuidado para seu uso em alérgicos a coelhos.( Não está disponível no Brasil, e a dose estabelecida é de 60UI a 100UI por kg de peso corporal, por dose.

O icatibanto (Firazyr®) é uma molécula sintética, semelhante à bradicinina, e age como antagonista competitivo e seletivo do receptor B2 da bradicinina. A segurança e a eficácia do icatibanto foram demonstradas em três ensaios clínicos de fases I, II e III.( As crises de AEH são resolvidas mais rapidamente com o uso precoce do icatibanto em comparação com o uso tardio. Por isso, recomenda-se a administração nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas.( No Brasil, está licenciado, inclusive para autoadministração domiciliar. O uso domiciliar é seguro, e os pacientes relatam apenas eritema e dor no local da injeção, com resolução espontânea.( A dose preconizada é de 30 mg para adultos e de 0,4mg/kg na faixa etária de 2 a 17 anos, por via subcutânea, exclusivamente na região abdominal, podendo ser administradas injeções adicionais, a cada 6 horas, até o máximo de três injeções em 24 horas.(

A quarta classe de drogas para tratamento das crises é a dos inibidores da calicreína, cujo representante é o Ecallantide (Kalbitor®), aprovado para utilização nos Estados Unidos e indisponível no Brasil. A dose recomendada é de 30mg por via subcutânea, e não está aprovado para autoadministração domiciliar, pois a anafilaxia foi observada em aproximadamente 3% dos pacientes.( Até o momento, não existem estudos comparando a eficácia desses fármacos em ensaios clínicos randômicos. Portanto, sugerimos usar a opção disponível, e com menor tempo possível entre o início da crise e sua aplicação, para melhor eficácia.

Outra alternativa de reposição de C1-INH que é usada há muitos é a infusão de plasma fresco congelado, na dose de duas a quatro unidades, para adultos, e de 10mL/kg, para crianças. Contudo, essa estratégia não foi testada em ensaios clínicos quanto à eficácia e à segurança no AEH e, portanto, deve ficar reservada para situações nas quais nenhuma outra droga para crises esteja disponível.( Além disso, a administração do plasma oferece não somente a reposição do C1-INH, mas também os substratos nos quais essa protease atua, podendo não ter eficácia adequada e, inclusive, agravar o quadro.

Tratamento da crise de angioedema hereditário em situações especiais

Crianças e adolescentes

Até o momento, poucas estratégias foram licenciadas para uso em população pediátrica. No Brasil, o Berinert® está aprovado, sem restrição de faixa etária, na dose de 20UI/kg, e o icatibanto foi aprovado recentemente para uso a partir dos 2 anos de idade.(

Gravidez, parto, pós-parto e lactação

Há poucos estudos sobre segurança e eficácia das drogas para tratamento das crises durante gestação, puerpério e lactação. O tratamento de escolha durante gravidez, parto, pós-parto e amamentação é o concentrado de pdC1-INH.( Quando o concentrado de pdC1-INH não estiver disponível, o plasma fresco congelado pode ser administrado.(

O concentrado do C1-INH (Berinert®) e o icatibanto (Firazyr®) são classificados como categoria C do Food and Drug Administration (FDA) para uso na gravidez e na lactação. Entretanto, esses medicamentos têm sido usados durante a gestação em situações nas quais se fazem necessários, mostrando-se eficazes e seguros, sem qualquer consequência para as gestantes e os neonatos.(

Os pacientes atendidos na emergência com suspeita de AEH devem ser encaminhados ao especialista para investigação. Os casos com diagnóstico confirmado devem ser orientados quanto à necessidade de acompanhamento especializado regular, para identificação de possíveis desencadeantes de crises. Os mesmos também devem ser avaliados quanto à necessidade de tratamento profilático de longo e curto prazo (procedimentos diagnósticos invasivos, cirurgias e tratamentos dentários). Alguns medicamentos utilizados para o tratamento das crises também podem ser usados na profilaxia, como, por exemplo, o concentrado do pdC1-INH. Recentemente, foi aprovado um imunobiológico que bloqueia a calicreína e, consequentemente, a formação de bradicinina, indicado para profilaxia de longo prazo((Tabela 4).

Tabela 4

Medicamentos para profilaxia de curto e longo prazo utilizados no tratamento do angioedema hereditário

Medicamento	Nome de marca	Mecanismo de ação	Indicação	Dosagem (profilaxia)	Via de administração	Efeitos colaterais
Ácido tranexâmico	Genérico, Hemoblock® e Transamin®	Ação antifibrinolítica	Profilaxia de longo prazo Profilaxia de curto prazo	20-50mg/kg/dia (em 2-3 vezes/dia) até 4-6g/dia; pílulas=250mg 25mg/kg/dia (dose máxima 3-6g/dia), 5 dias antes e 2-5 dias após o procedimento	Oral	Dor muscular, fraqueza, CPK elevada, náuseas, diarreia, vertigem, hipotensão postural, fadiga grave e trombose
Danazol	Ladogal®	Andrógeno atenuado; aumenta os níveis de C1-INH	Profilaxia de longo prazo Profilaxia de curto prazo	Até 200mg/dia 10mg/kg/dia (dose máxima de 600mg/dia), por 5-7 dias antes e 2 após o procedimento	Oral	Ganho de peso, cefaleia, alterações menstruais, acne, alterações na libido, ansiedade, transtornos de humor, hipertensão, miopatia, alterações no perfil lipídico, hematúria, hepatoma e hepatocarcinoma
Oxandrolona	Formulado	Andrógeno atenuado; aumenta os níveis de C1-INH	Profilaxia de longo prazo	Até 2,5mg, a cada 8-12 horas, até 20mg/dia Criança: 0,25mg/kg/dia	Oral
Concentrado de pdC1-INH*	Cinryze®†	Reposição de C1-INH	Profilaxia de longo prazo Profilaxia de curto prazo	1.000UI, a cada 3-4 dias 500-1.000UI antes do procedimento	Intravenoso	Eventos trombóticos foram observados em alguns pacientes
Concentrado de pdC1-INH*	Berinert®‡	Reposição de C1-INH	Profilaxia de longo prazo Profilaxia de curto prazo	20UI/kg, a cada 3-4 dias 20UI/kg ou 500-1.000UI antes do procedimento	Intravenoso
Lanadelumab§	Thakzyro®	Inibidor da calicreína	Profilaxia de longo prazo	300mg a cada 4 semanas	Subcutânea	Reações no local de injeção, hipersensibilidade, tontura, errupção maculopapular, mialgia e alteração de enzimas hepáticas

CONCLUSÃO

As crises de angioedema hereditário são causas pouco comuns de angioedema na emergência. O conhecimento restrito sobre o angioedema hereditário por parte dos profissionais de saúde pode levar ao diagnóstico incorreto, principalmente quando essas crises se manifestam em órgãos internos. Apesar de raro, devido ao seu potencial de gravidade, os médicos que atuam na emergência devem estar atentos aos sinais de alerta do angioedema hereditário, principalmente quando não há resposta ao tratamento com drogas usuais, como anti-histamínicos e corticosteroides. O manejo correto e imediato desses pacientes evita cirurgias desnecessárias e, principalmente, desfechos fatais.