[Current approach in preterm prelabor rupture of membranes: new definitions? Is CRP determination useful? Are alternatives in sight?]

Around 3% of all pregnancies are complicated by preterm prelabor rupture of membranes (PPROM) before 37 + 0 weeks of gestation. Since PPROM is likely to be associated with microbial invasion of the amniotic cavity (MIAC)-either before or secondary to PPROM-the risk of developing intraamniotic inflammation (IAI) is high. IAI is associated with short latency to delivery and with adverse short- and long-term outcomes for the newborn, especially in cases of fetal inflammatory response syndrome (FIRS). Prediction of IAI based on maternal parameters is difficult or impossible. The recently established definition of triple I ("infection, inflammation, or both") is based on the parameter "maternal body temperature". If this is increased to ≥ 38.0 °C and there is no other reason to explain maternal fever, the finding is suspicious for triple I if at least one other of the following parameters can be found: fetal tachycardia > 160 bpm for at least 10 min, maternal leukocytes > 15,000/µl without administration of corticosteroids, or purulent fluid from the cervical os. Pregnancies suspicious for triple I should be terminated. The confirmation of triple I is only possible by placental histology (histologically confirmed chorioamnionitis, HCA). Confirmation based on amniocentesis (positive Gram stain, low glucose concentration [<14 mg/dl], elevated white blood cell count [>30 cells/mm3], positive culture) takes too long and is unreliable. Serial determinations of C‑reactive protein also do not allow reliable diagnosis of IAI. Studies using interleukin 6 measurements from the posterior fornix and/or cervical os are promising methods, the validation of which is awaited. © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021.

Eine der für das fetale Outcome entscheidendsten und gleichzeitig schwierigsten medizinischen Fragestellungen in der Geburtshilfe ist die rechtzeitige Erkennung einer intrauterinen bakteriellen Besiedelung („microbial invasion of the amniotic cavity“, MIAC) und/oder einer intraamnialen Inflammation (IAI) bei frühem vorzeitigem Blasensprung.

Zu frühes Intervenieren erhöht das Risiko frühgeburtsbedingter Komplikationen, zu spätes Intervenieren kann zu schwerwiegenden kindlichen und maternalen Komplikationen führen, beispielsweise zu einer Sepsis.

Schwangere mit IAI entbinden nach kurzer Latenz. Ihre frühgeborenen Kinder haben die ungünstigsten neonatalen und langfristigen Outcomes.

Das Problem besteht darin, eine klinisch zunächst inapparente IAI zu zeitnah zu erkennen

Das entscheidende Problem besteht darin, dass eine IAI – die Prävalenz beträgt bei Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit 30–50 % – ohne klinisch bei der Mutter erkennbare Zeichen einer Chorioamnionitis auftreten kann und somit in der Mehrzahl der Fälle nicht oder erst sehr spät zu erkennen ist [1-4]. Zehn bis 14 % der IAIs werden durch eine nachgewiesene MIAC ausgelöst [5-7].

Um die Begrifflichkeiten klarer fassen zu können, haben Romero et al. eine neue Nomenklatur vorgeschlagen [8]:

1. MIAC und IAI („microbial associated IAI“),

2. IAI ohne MIAC („sterile IAI“),

3. MIAC ohne IAI („colonisation“) und

4. weder MIAC noch IAI (Abb. 1).

Schon die Begrifflichkeiten sind immer wieder verwirrend: Chorioamnionitis ist definiert als Entzündung von Eihäuten – Amnion – und Chorion –Plazenta, typischerweise hervorgerufen durch eine MIAC [9]. Sie betrifft 1 % aller Geburten [11]. Bei frühem vorzeitigem Blasensprung beträgt die Inzidenz der Chorioamnionitis etwa 30 %. Naturgemäß ist die Chorioamnionitis aber eine Ex-post-Diagnose auf der Basis einer histologischen Untersuchung, weswegen sie im angelsächsischen Sprachraum inzwischen HCA („histologically confirmed chorioamnionitis“) abgekürzt wird.

Für die klinische Diagnostik ist deshalb inzwischen der Begriff Triple I („infection, inflammation, or both“) in Gebrauch.

Zudem kann eine akute, klinisch erkennbare Chorioamnionitis auch „steril“ auftreten (Typ 2 nach Romero), ohne dass Mikroorganismen nachgewiesen werden können. Diese Form der Chorioamnionitis wird vermutlich durch verschiedene „danger signals“ ausgelöst, ähnlich wie sie bei zellulärem Stress auftreten. Im Falle der sterilen Chorioamnionitis könnten Hypoxie, Trauma, Mekonium oder Allergene die Ursache sein [12-14].

Ein anderer Grund für die „sterile“ Chorioamnionitis (IAI ohne MIAC) könnte aber auch die geringe Sensitivität des Nachweises von genitalen Mykoplasmen in der Standardkultur sein, einem der häufigsten mit Chorioamnionitis assoziierten Erreger.

Auch vorangegangene Antibiotikatherapien können den Keimnachweis erschweren und den Anschein einer sterilen Entzündung erwecken.

Triple I? – Oder doch eine andere Definition und Nomenklatur?

Weil pränatal kein histologischer Befund vorliegen kann und weil ex ante unsicher ist, ob ein bakterielles Geschehen vorliegt oder nicht, müsste spätestens seit Veröffentlichung der AWMF(Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften)-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ der Begriff Chorioamnionitis auch im deutschsprachigen Raum durch den Terminus „Triple I“ (Tab. 1) abgelöst sein.

	Definition
Maternales Fieber	Liegt die oral gemessene Temperatur bei > 39 °C, besteht maternales Fieber Liegt die oral gemessene Temperatur zwischen 38,0 und 38,9 °C, erfolgt eine Wiederholungsmessung nach 30 min. Liegt die Temperatur erneut bei 38,0 °C oder höher, besteht maternales Fieber
V. a. Triple I	Maternales Fieber unklarer Herkunft und eines der folgenden Merkmale: 1. Fetale Tachykardie über 160/min für mindestens 10 min 2. Maternale Leukozyten > 15.000/µl ohne Gabe von Kortikosteroiden 3. Purulenter Fluor aus dem Muttermund
Bestätigtes Triple I	V. a. Triple I und objektive Befunde einer Infektion, z. B. 1. Amnionflüssigkeit (gewonnen mittels Amniozentese) mit positiver Gram-Färbung, niedriger Glukosekonzentration (<14 mg/dl), erhöhte Leukozytenzahl (>30 Zellen/mm3) positive Bakterienkultur oder 2. Histopathologischer Befund (postpartal) von einer Inflammation oder Infektion oder beidem der Plazenta, der Eihäute oder der Nabelschnur (Funisitis)

V. a. Verdacht auf

Der Begriff wurde auf einem internationalen Workshop 2016 eingeführt, um insbesondere das Leitsymptom „maternales Fieber“ besser einordnen und von einen tatsächlichen Bedrohungszustand des Feten – vor allem bei vorzeitigem Blasensprung – besser differenzieren zu können[15]. Wirklich durchgesetzt hat sich die neue Terminologie international noch nicht [16, 17].

Auch im deutschsprachigen Raum sollte der Begriff „Chorioamnionitis“ durch „Triple I“ ersetzt werden

Eigentlich wäre die Fruchtwasserkultur der Goldstandard und die spezifischste Untersuchung zum Nachweis einer MIAC. Allerdings dauert die Untersuchung meist mehrere Tage und ist deshalb klinisch nicht hilfreich.

Die anderen Testverfahren (Tab. 2), die großenteils zur Bestätigung eines Triple I (MIAC, IAI oder beides) herangezogen werden (s. oben), z. B. Gram-Färbung, Glukosekonzentration, Leukozytenzahl und Leukozytenesterasespiegel, liefern zwar wesentlich schneller Ergebnisse, besitzen aber überwiegend niedrige prädiktive Werte für eine positiven Fruchtwasserkultur und haben noch geringere prädiktive Werte für die Vorhersage einer neonatalen Sepsis [18, 19]. Die Daten stammen überwiegend aus der Zeit Anfang der 1990er-Jahre.

Test	Beschreibung	Studien	Literatur
Gram-Färbung	Unzentrifugierte Fruchtwasserprobe, Untersuchung von 20–30 HPF. Nachweis von Bakterien und von mindestens 6 Leukozyten pro HPF legen den Verdacht auf Infektion nahe	Metaanalyse („individual patient level“): 288 Schwangere mit vorzeitiger Wehentätigkeit und intakter Fruchtblase, davon 11,8 % mit durch Kultur bestätigter intraamnialer Infektion: Sensitivität 65 %, Spezifität 99 %	[20–23]
Glukosekonzentration	Abnormales Ergebnis: < 15 mg/dl	Metaanalyse: Sensitivität und Spezifität von Glukose ≤ 14 mg/dl bei 85 bzw. 87 %, in Kombination mit Gram-Färbung 88 bzw. 87 %	[24]
Leukozytenzahl	Abnormales Ergebnis: > 30 Zellen/mm3	Studie an 120 Schwangeren mit vorzeitiger Wehentätigkeit und intakter Fruchtblase: Sensitivität 64 %, Spezifität 95 %	[25]
Leukozytenesteraseaktivität	Abnormales Ergebnis: Spur oder mehr im Urinstreifentest	Sensitivität 85–91 %, Spezifität 95–100 %	[26, 27]

HPF „high power field“

Da die Prävalenz von IAI außerdem relativ niedrig ist (ca. 10 %), weist die Kombination der Testverfahren mit 67 % eine hohe Falsch-positiv-Rate auf. Aus diesem Grunde sollte die Indikation zur Amniozentese mit Zurückhaltung gestellt werden. Manche Kliniken führen die Amniozentese durch, um eine subklinische IAI auszuschließen, bevor schwangerschaftsverlängernde Maßnahmen eingeleitet werden. Daten dazu, ob ein solches Vorgehen zu einer reduzierten maternalen oder neonatalen Morbidität führt, liegen nicht vor.

Die derzeitige Realität und somit der Standard in deutschen Geburtskliniken stützt sich nach wie vor auf die inzwischen nicht mehr gültige, zuletzt im Jahr 2006 bearbeitete AWMF-Leitlinie „Empfehlungen zum Vorgehen beim vorzeitigen Blasensprung“. Sie definiert als Zeichen der manifesten Infektion eines Amnioninfektionssyndroms folgende Parameter:

Temperaturerhöhung (≥38 °C),

mütterliche Tachykardie (≥100 bpm [„beats per minute“]),

fetale Tachykardie (≥150 bpm),

druckschmerzhafter Uterus,

zunehmende Wehentätigkeit,

übel riechendes Fruchtwasser,

Leukozytose (≥15.000/μl) und

CRP(C-reaktives Protein)-Erhöhung (serieller Anstieg).

Aktuellere Leitlinien sowohl des NICE (National Institute for Health and Care Excellence) als auch des RCOG (Royal College of Obstetrics and Gynaecology) sind wesentlich unklarer in ihren Empfehlungen.

Das britische NICE beispielsweise empfiehlt die Kombination aus klinischer Untersuchung und weiteren Tests (CRP, Leukozyten, fetale Herzfrequenz), rät aber von einer isolierten Betrachtung der Einzelparameter explizit ab. Wenn die Ergebnisse der klinischen Untersuchung oder einer der Tests nicht miteinander in Einklang zu bringen sind, soll die Schwangere weiter überwacht und die Tests wiederholt werden (Tab. 3).

Verwende zur Diagnose einer intrauterinen Infektion bei Schwangeren mit PPROM eine Kombination aus klinischer Beurteilung und Testverfahren (CRP, Leukozytenzahl, Herzfrequenz durch CTG)
Verwende KEINEN der Tests als alleinigen Test zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss einer intrauterinen Infektion bei Schwangeren mit PPROM: Einzelbestimmung des CRP Leukozytenzahl Herzfrequenz durch CTG
Wenn die Ergebnisse der klinischen Untersuchung oder einer der Tests nicht zu einem konsistenten Ergebnis führen, setze die Überwachung der Schwangeren fort und wiederhole die Tests

NICE National Institute for Health and Care Excellence, CRP C-reaktives Protein, CTG Kardiotokogramm

Die Leitlinie des RCOG aus dem Jahr 2019 ([29]; Tab. 4) wiederum übernimmt die NICE-Empfehlungen und versieht sie mit dem Hinweis auf niedriges Evidenzniveau, geringe Stärke und der Begründung für die Empfehlung „Empfohlen von der NICE Guideline 25“. Anders als in der früheren deutschen Leitlinie kommen zu den klinischen Signalen noch allgemeines Unwohlsein („malaise“) und reduzierte Kindsbewegungen. Evidenzniveau und Stärke der Empfehlungen belegen das Nichtvorhandensein wissenschaftlicher Daten, obwohl es sich um ein tagtägliches klinisches Problem handelt.

Empfehlung	Evidenzniveau	Stärke der Empfehlung	Begründung der Empfehlung
Kombination von klinischer Untersuchung mit mütterlichen Laboruntersuchungen (CRP, Leukozyten) und fetaler Herzfrequenz; keine Verwendung als Einzelparameter	4 (Expertenmeinung)	D (basierend auf Expertenmeinung, Fallberichten oder Fallserien)	Empfohlen in der NICE-Guideline 25 (Tab. 3)
Schwangere sollten beraten werden, auf Symptome einer klinischen Chorioamnionitis zu achten oder diesbezüglich untersucht werden: Unterbauchschmerzen, abnormaler vaginaler Ausfluss, Fieber, Unwohlsein, verminderte Kindsbewegungen	4 (Expertenmeinung)	D (basierend auf Expertenmeinung, Fallberichten oder Fallserien)	Empfohlen in der NICE-Guideline 25 (Tab. 3)

CRP C-reaktives Protein

Die Mehrzahl der klinischen Parameter ist unspezifisch. Intrapartales Fieber kann auch im Rahmen einer Periduralanästhesie auftreten. Eine maternale Tachykardie kann bei Wehentätigkeit physiologisch sein und in Zusammenhang mit Schmerzen, Periduralanästhesie oder Medikamentenapplikation (z. B. β‑Mimetika) stehen. Eine maternale Leukozytose kann physiologisch auch unter Geburt oder nach Gabe von Kortikosteroiden auftreten oder durch Infektionen anderer Genese (z. B. Pyelonephritis, Pneumonie) verursacht sein. Fetale Tachykardien können bei fetaler Hypoxämie, maternalem Fieber oder bei Medikamentengabe mit transplazentarem Übertritt auf den Feten (z. B. β‑Mimetika) beobachtet werden.

Fieber in Kombination mit Bauchschmerzen mit und ohne Wehentätigkeit sind wiederum auch bei extrauterinen Infektionen zu beobachten, so bei Pyelonephritis, Influenza, Appendizitis, Pneumonie, oder COVID(„coronavirus disease“)-19. Diese Infektionen wiederum können zu maternaler Tachykardie, Leukozytose und fetaler Tachykardie führen. In einigen Fällen gelingt die Abgrenzung von einer intrauterinen Infektion durch klinische Untersuchung (z. B. Husten, Diarrhö) oder Labortests (z. B. Pyurie).

Allgemeines Unwohlsein und reduzierte Kindsbewegungen, wie in der RCOG-Leitlinie aus 2019 aufgeführt, sind beide ebenfalls unspezifische Warnzeichen. Allgemeines Unwohlsein kann auch im Zusammenhang mit einer extrauterinen Infektion auftreten, der Begriff „reduzierte Kindsbewegungen“ wiederum ist gar nicht standardisierbar. Abgesehen davon, dass auch kurz vor oder unter der Geburt Kindsbewegungen reduziert sind, soll es sich um von der Mutter weniger gespürte Kindsbewegungen handeln, weniger Kindsbewegungen im Kinetogramm des CTG oder um sonographisch verminderte Kindsbewegungen im Rahmen eines biophysikalischen Profils?

Wenn man ex post eine HCA bzw. gesicherte MIACs im Hinblick auf klinische Symptome und Laborbefunde untersucht [30, 31], so treten Fieber in 100 % der Fälle, maternale Leukozytose (unterschiedlich definiert als > 12.000/µl oder > 15.000/µl) in 70–90 %, maternale Tachykardie > 100/min in 50–80 %, fetale Tachykardie > 160/min in 40–70 %, uteriner Druckschmerz in 4–25 % und Bakteriämie in 5–10 % (häufiger bei Gruppe-B-Streptokokken [18 %] und E. coli [15 %]) der Fälle auf. Keine Häufigkeitsangaben finden sich zu purulentem oder übel riechendem Fruchtwasser/Ausfluss, obwohl dieser Parameter zu den Kriterien der früheren deutschen und der heutigen RCOG-Leitlinie gehört (Tab. 5).

Symptom/Befund	Häufigkeit (%)
Fieber	100
Leukozytose (unterschiedlich definiert: > 12.000/µl oder > 15.000/µl)	70–90
Maternale Tachykardie > 100/min	50–80
Fetale Tachykardie > 160/min	40–70
Uteriner Druckschmerz	4–25
Bakteriämie	5–10, GBS 18, E. coli 15
Purulentes oder übel riechendes Fruchtwasser	Keine Angaben

GBS Gruppe-B-Streptokokken

CRP-Bestimmung – Teuer, aber kein Zugewinn an Aussagekraft

Insbesondere die Bestimmung des CRP, die im Vergleich zur Leukozytenbestimmung hohe Kosten verursacht, ist praktisch wertlos, jedenfalls nicht aussagekräftiger als eine Blutbildbestimmung. Seit über 10 Jahren ist durch Metaanalysen nachgewiesen und durch seitdem durchgeführte weitere Studien belegt, dass der Parameter für die frühe Diagnose einer intrauterinen Infektion oder für die Prädiktion einer neonatalen Sepsis ungeeignet ist, während für die Vorhersage einer HCA eine geringe Vorhersagekraft besteht [32, 33]. Die verfügbaren Studien sind sehr heterogen mit großen Unterschieden hinsichtlich Sensitivität und Spezifität und unterschiedlichen CRP-Grenzwerten. Eine 2017 von Musilova et al. in PLoS publizierte Studie [34] an 287 Schwangeren mit PPROM macht das Problem der CRP-Bestimmung noch einmal anschaulich: Frauen mit MIAC oder IAI weisen höhere CRP-Konzentrationen im mütterlichen Serum auf als Frauen ohne MIAC oder IAI (mit MIAC: Median 6,9 mg/l vs. ohne MIAC: Median 4,9 mg/l; p = 0,02; mit IAI: Median 8,6 mg/l vs. ohne IAI: median 4,7 mg/l; p < 0,0001). Schwangere mit MIAC und IAI wiesen wiederum höhere CRP-Werte auf als solche, bei denen nur MIAC oder nur IAI nachgewiesen werden konnte bzw. die weder MIAC noch IAI hatten (MIAC und IAI: Median: 13,1 mg/l; nur IAI: 6,0 mg/l; nur MIAC: 3,9 mg/l; ohne MIAC und IAI: Median 4,8 mg/l; p < 0,0001). Der Cut-off-Wert für CRP lag dabei bei 17,5 mg/l, wobei eine Sensitivität von 47 %, eine Spezifizität von 96 %, ein positiv prädiktiver Wert (PPV) von 42 % und ein negativ prädiktiver Wert (NPV) von 96 % sowie eine positive „likelihood ratio“ von 10,9 errechnet werden konnten. Aus der graphischen Darstellung, die in der Arbeit publiziert wurde, wird aufgrund der erheblichen Überschneidungen der Gruppen deutlich, dass das CRP für die klinische Beurteilung allenfalls ein Hilfsparameter sein kann, aber eben keine sichere Diagnose ermöglicht.

Bereits Fisk et al. ([35]; Abb. 2) haben 1987 darauf hingewiesen: Zwar bestehen signifikante Assoziationen zwischen dem CRP und einer HCA, nur ist die klinische Verwendung des CRP wegen der starken Überlappung von Fällen mit und ohne Infektion groß, insbesondere bei Verwendung eines Grenzwerts von 20 mg/l.

Kernproblem und weitere Forschung

Es besteht eine vergleichsweise schwache Korrelation zwischen den bei der Mutter festzustellenden Symptomen und objektiv messbaren (Labor‑)Parametern und dem Infektions- bzw. Inflammationsstatus des Kindes. Das heißt, dass die Mutter Zeichen einer schweren Infektion haben kann, ohne dass der Fet betroffen ist, umgekehrt kann der Fet schwer betroffen sein, ohne dass bei der Mutter Auffälligkeiten zu diagnostizieren wären. Insofern muss das Ziel weiterer Forschung sein, diese Lücke in der Diagnostik zu schließen.

Neue Methoden

Seit Anfang der 1990er-Jahre sind zahlreiche Studien erschienen, in denen die Konzentrationen vor allem von Zytokinen und Chemokinen, so z. B. von IL(Interleukin)-6 und TNF(Tumornekrosefaktor)-α, bei vorzeitiger Wehentätigkeit aus dem Fruchtwasser bestimmt und der Zusammenhang mit intraamnialen Infektionen ermittelt wurde [36]. Mehrere Probleme bringen die Testverfahren mit sich:

Zeitdauer bis zum Vorliegen eines Ergebnisses,

Validierung des Testverfahrens (Amniozentese, Vaginalsekret),

Gewinnung der Probe (mütterliches Blut, Amniozentese, Vaginalabstrich) und

Wert für die klinische Versorgung:

Zugrundeliegende klinische Symptomatik: vorzeitige Wehentätigkeit? Vorliegen eines Blasensprungs? Verbliebene Fruchtwassermenge?

Zielparameter des Testverfahrens: Bakteriennachweis im Fruchtwasser? Nachweisverfahren, Anzucht oder Assay? Histologische Zeichen einer Inflammation oder Infektion? Perinatale Morbidität? Perinatale Mortalität?

Verbesserung dieser Parameter nach Testdurchführung.

Verkürzung der Zeit bis zum Testergebnis – POC-Tests

Der von Chaemsaithong et al. ([37], Arbeitsgruppe um Roberto Romero) untersuchte POC(Point-of-Care)-Test auf IL‑6 ergab immerhin eine Sensitivität von 93 %, eine Spezifität von 91 % und eine positive „likelihood ratio“ von 10 für die Feststellung einer IAI (bei Verwendung eines Schwellenwertes von 745 pg/ml). Der POC-Test war damit ähnlich gut wie ein klassischer ELISA („enzyme linked immunosorbent assay“) in der Erkennung einer mikrobiellen Besiedelung der Amnionhöhle, akuter entzündlicher Läsionen der Plazenta und drohender Frühgeburten. Allerdings bleibt die Notwendigkeit der Amniozentese, deren Durchführung insbesondere bei vorzeitigem Blasensprung zusätzlich erschwert sein kann. Bedauerlicherweise berichtet die gleiche Arbeitsgruppe 3 Jahre später eine deutlich schwächere und klinisch kaum brauchbare Spezifizität für IL‑6 bei Verwendung des gleichen Schwellenwertes (nur noch 64 %; [38]).

Problem des Testverfahrens

Um das Problem der invasiven Amniozentese zu umgehen, sind inzwischen mehrere Studien erschienen, in denen IL‑6 aus dem Vaginalsekret bestimmt wurde. Musilova et al. [39] berichten, dass die Bestimmung von IL‑6 in 92 % der Fälle (142 von 153 untersuchten Schwangeren mit frühem vorzeitigem Blasensprung zwischen 24 + 0 und 36 + 6 SSW, prospektive unizentrische Kohortenstudie, Gewinnung von Sekret aus dem hinteren Scheidengewölbe) möglich war. Die Rate an MIAC bzw. IAI lag bei 26 bzw. 19 %, MIAC und IAI bestanden in 12 %. Es bestand eine starke Korrelation zwischen der vaginalen IL-6-Konzentration und der IL-6-Konzentration im Fruchtwasser (Spearmans r 0,68, p < 0,0001). Schwangere mit MIAC, IAI oder beidem wiesen höhere IL-6-Konzentrationen im Vaginalsekret auf. Als bester Cut-off-Wert für den Nachweis einer MIAC wurden 2500 pg/ml im Vaginalsekret ermittelt: Sensitivität 53 % (19 von 36), Spezifität 89 % (93 von 104), positiver prädiktiver Wert (PPV) 63 % (19 von 30), negativer prädiktiver Wert (NPV) 85 % (93 von 110), positive „likelihood ratio“ 5,0 (95 %-KI 2,5–9,5) und negative „likelihood ratio“ 0,5 (95 %-KI 0,4–0,8). Für den Nachweis einer IAI lagen die Sensitivität bei 74 % (20/27), die Spezifität bei 91 % (104/114), der PPV bei 67 % (20/30), der NPV bei 94 % (104/111), die positive „likelihood ratio“ bei 8,4 (95 %-KI 4,5–15,9) und die negative bei 0,3 (95 %-KI 0,2–0,5). Für das Vorliegen von MIAC und IAI betrug die Sensitivität 100 % (17/17), die Spezifität 90 % (111/124), der PPV 57 % (17/30), der NPV 100 % (111/111), die positive „likelihood ratio“ 9,5 (95 %, 5,7–16,0) und die negative 0,0.

Ähnliche Beobachtungen machten Kunze et al. [40] in einer prospektiven multizentrischen Fall-Kontroll-Studie an 99 Schwangeren mit frühem vorzeitigem Blasensprung. Die Proben wurden nichtinvasiv bei Frauen, bei denen nach frühem vorzeitigem Blasensprung die Entscheidung zu abwartendem Vorgehen getroffen worden war, aus dem hinteren Scheidengewölbe oder aus den Vorlagen gewonnen. IL‑6 und TNF‑α wurden mit 2 unterschiedlichen Assays untersucht: einem „automated chemiluminescent enzyme immunoassay“ (IMMULITE®; Siemens Healthcare, Erlangen) und einem „lateral flow immunoassay“ (QuickLine®; Milenia Biotec, Gießen). Nach der Geburt wurden die Patientinnen nach Bestimmung des IL‑6 im Nabelschnurplasma und/oder dem Vorliegen einer histologisch gesicherten Funisitis unterteilt in eine Kontrollgruppe und eine Gruppe mit „fetal inflammatory response syndrome“ (FIRS). Erwartungsgemäß waren Gestationsalter und Dauer der Latenzphase (Blasensprung bis Geburt) kürzer in der FIRS-Gruppe, wobei FIRS der stärkste Risikofaktor für ein negatives kindliches Outcome war (Odds Ratio 2,48, -KI 1,40–4,38). Die medianen Konzentrationen von IL‑6 und TNF‑α im Vaginalsekret nach Blasensprung waren signifikant höher in der FIRS-Gruppe (p < 0,001). Die „area under the ROC(receiver operating characteristic)-curve“ (AUC) bei Betrachtung rein klinischer Parameter lag bei 0,66. IL‑6 und TNF‑α erhöhten die AUC auf 0,92 (beide Tests: Interleukin‑6 IMMULITE und QuickLine), 0,87 (TNF‑α IMMULITE) und 0,94 (TNF‑α QuickLine).

Fazit und klinisches Vorgehen

Maternales Fieber ist definiert als eine einmalige Erhöhung der maternalen Körpertemperatur auf ≥ 39,0 °C oder eine Erhöhung auf 38,0–38,9 °C in 2 Messungen im Abstand von 30 min ohne erkennbare andere Ursache.

Der Verdacht auf (V. a.) ein Triple I („infection, inflammation, or both“ oder MIAC [„microbial invasion of the amniotic cavity“] und/oder IAI [intraamniale Infektion], nach der Geburt durch histologisch gesicherte Chorioamnionitis [HCA] bestätigt) besteht dann, wenn neben dem Fieber mindestens einer der folgenden Parameter vorliegt:

fetale Herzfrequenz (Baseline) > 160 bpm („beats per minute“) für mindestens 10 min (ausgeschlossen von der Beurteilung sind Akzelerationen, Dezelerationen und Phasen mit deutlicher Variabilität),

maternale Leukozyten > 15.000/µl (ohne Gabe von Kortikosteroiden), im Idealfall Linksverschiebung,

purulenter Ausfluss aus dem Zervikalkanal (Spiegeleinstellung).

Alternativ kann der V. a. Triple I über eine Amniozentese bestätigt werden. Die Bestimmung der dabei zu erhebenden Parameter erfordert zu viel Zeit (Gram-Färbung) bzw. ist unzuverlässig (Leukozyten, Glukose, Leukozytenesterase).

Bei V. a. Triple I ist die Schwangerschaft umgehend zu beenden. Eine IAI kann nur durch Entbindung behandelt werden. Der V. a. Triple I sollte nach Geburt durch Plazentahistologie bestätigt werden (gezielte Fragestellung nach Betroffenheit des fetalen Kompartiments [Funisitis?]).

Auch die Bestimmung von IL(Interleukin)-6 aus dem fetalen Nabelschnurblut nach der Geburt dient der Diagnosebestätigung.

Das mütterliche CRP (C-reaktives Protein) ist kein geeigneter Parameter für die Diagnose einer IAI und ungeeignet für die Entscheidung über den Entbindungszeitpunkt, es sollte daher nur in begründeten Ausnahmefällen bestimmt werden.

Bei gesichertem PPROM („preterm premature rupture of the membranes“) ist eine Antibiotikaprophylaxe für 7 Tage zu applizieren, um maternale (z. B. Endomyometritis, Puerperalsepsis) und fetale Komplikationen (z. B. B‑Streptokokken-Sepsis) zu vermeiden.

Die Indikation für eine tokolytische Therapie ist kritisch zu stellen und täglich zu prüfen. Vor 29 + 0 SSW (Schwangerschaftswochen) ist aufgrund des hohen antiinflammatorischen Potenzials die Gabe von Indometacin über 48 h anstelle anderer Tokolytika zu erwägen.

Zwischen 24 + 0 (23 + 0 SSW) und 34 + 0 SSW ist bei Diagnose des PPROM ein Zyklus antenataler Kortikosteroide (1 Zyklus = 2 × 12 mg Betamethason im Abstand von 24 h) indiziert. Die einmalige Wiederholung eines Zyklus antenataler Kortikosteroide sollte nur erfolgen, wenn nach einer Latenzphase von mindestens 7 Tagen das Risiko für eine Frühgeburt wieder akut ansteigt und das Gestationsalter noch unterhalb von 29 + 0 SSW liegt. Eine sog. Schnellreifung (Abstand der Applikationen < 24 h) ist nicht indiziert.

Bettruhe sollte auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben (z. B. Lageanomalien, Blutungen; [40]).

CTG(Kardiotokogramm)-Kontrollen sollten mindestens einmal täglich erfolgen. Eine fetale Tachykardie sagt eine intrauterine Infektion mit einer Wahrscheinlichkeit von 20–40 % bei einer Falsch-positiv-Rate von 3 % vorher [41-43].

Ein ambulantes Vorgehen bei PPROM sollte aufgrund des hohen Risikos für den Feten insbesondere vor 34 + 0 SSW unterbleiben. Auch wenn Belege zu den Vor- und Nachteilen fehlen, liegen durch die Möglichkeiten der Überwachung und der raschen Intervention die Vorteile der stationären Versorgung in dieser Hochrisikosituation auf der Hand [44].

Das Verfahren der Amnioninfusion bei sehr frühen PPROMs befindet sich unter Studienbedingungen in der Erprobung. Metaanalysen ergaben bislang keine überzeugenden Hinweise auf Vorteile für den Feten oder die Mutter. Das Verfahren sollte auf sehr frühe Schwangerschaftswochen beschränkt bleiben [45, 46].

Laufende und zukünftige Studien zur Evaluation von nichtinvasiv gewonnenen Fruchtwasserproben zur Bestimmung biochemischer Parameter (z. B. IL6) sind vielversprechend und sollten unterstützt werden.

Was ist neu?

Konsistentere Anwendung der Triple-I-Kriterien (engmaschige klinische Evaluation)

Konsistente Verwendung internationaler Definitionen anstelle des histologischen Terminus Chorioamnionitis unter sorgfältiger Berücksichtigung der Pathophysiologie (MIAC, IAI, Triple I)

Verzicht auf Entscheidungen auf der Basis von Einzelparametern bis hin zum Unterlassen der Bestimmung, z. B. CRP (Vermeidung unnötiger Kosten und unnötiger Blutentnahmen)

Fazit für die Praxis

Das maternale CRP (C-reaktives Protein) ist für die Diagnose einer IAI (intraamniale Inflammation) und die Entscheidung über den Entbindungszeitpunkt nicht geeignet.

Bei Verdacht auf Triple I ist die Schwangerschaft umgehend zu beenden. Eine IAI kann nur durch Entbindung behandelt werden.

Aufgrund des hohen Risikos sollte bei PPROM („preterm premature rupture of the membranes“) v. a. vor 34 + 0 SSW (Schwangerschaftswochen) nicht ambulant vorgegangen werden.

Eine Tokolyse ist kritisch zu indizieren, die Indikationsstellung ist täglich zu überprüfen. Wegen des antiinflammatorischen Potenzials ist vor 29 + 0 SSW Indometacin über 48 h statt anderer Tokolytika zu erwägen.

Mindestens täglich sollten CTGs (Kardiotokogramm) abgeleitet werden. Eine fetale Tachykardie sagt eine intrauterine Infektion mit einer Wahrscheinlichkeit von 20–40 % vorher (Falsch-positiv-Rate 3 %).

Studien zur Evaluation nichtinvasiv gewonnener Fruchtwasserproben für die Bestimmung biochemischer Parameter (z. B. IL6 [Interleukin]) sollten unterstützt werden.