Correlation of in vitro fertilization (IVF) infertility treatment outcomes and body weight index in women of reproductive age.

Backgraund: obesity/overweight in women are often the causes of menstrual dysfunction and infertility. AIMS: To identify the association between overweight/obesity and IVF outcomes.
MATERIALS AND METHODS: retrospective study - data of 1874 patients undergoing IVF in the Endocrinology Research Centre (2012-2019) was analyzed. EXCLUSION CRITERIA: BMI <18.5 kg/m2, polycystic ovary syndrome, donation of -oocytes, ectopic pregnancy, fertilization with partner's epididymal/testicular sperm. The study included 1583 women aged 21-45 years (median 33.0 y.o. [30.0; 37.0], median BMI 23 kg/m2 [20.7; 26.2]). Statistical data processing was performed using the STATISTICA application package (StatSoft). The threshold level of statistical significance is <0.05.
RESULTS: Patients were divided into 5 groups (gr.): normal body weight (NBW) - 1061 people (ppl.) (gr. 1), overweight - 368 (gr. 2), class I obesity - 117 (gr. 3), class II obesity - 36 (gr. 4), class III obesity - 1 (gr. 5). In each group, the estimated pregnancy rate (PR) and its outcomes, the frequency of lightweight newborns (body weight at birth <2500g), newborns with NBW (2500-3999g), births with a large fetus (≥4000g) were measured. The PR didn't differ: 34.6%, 34.5%, 30,7%, 41,7%, respectively, the woman in gr.5 got pregnant. Among 407 (74.4%) singleton pregnancies urgent delivery was registered in 71.91%, 67,57%, 70,83%, 60,0%, gr. 5 - no -information. Premature birth: 7,66%, 5,41%, 8,33%, 0%. Spontaneous abortion in the 1st trimester: 18,30%, 25,68%, 20,83%, 40,0%. Spontaneous abortion in the 2nd trimester: 2,13%, 1,35% in gr. 2, 3, 4. Lightweight newborns: 8,81%, 11,36%, 6,25%, 0%. Newborns with NBW: 84,91%, 84,09%, 75,0%, 60,0%. Large-childbirth - 6,29%, 4,55%, 18,75%, 40,0%.
CONCLUSIONS: Correlation analysis of the dependence of PR and its outcomes on the BMI was not revealed (p=0.975 and p=0.469, respectively). Large fetus births were more often detected in obese patients (p=0.0016). A large prospective group is needed to expand the estimated body parameters to the IVF outcomes.

ОБОСНОВАНИЕ

Проблема ожирения во всем мире за последние десятилетия занимает одно из первых мест по распространенности и не имеет тенденции к снижению [1][2]. По данным ВОЗ (2018), 650 млн (13%) населения страдают ожирением (11% мужчин и 15% женщин), более 1,9 млрд (39%) взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имеют избыточный вес. С 1975 по 2016 гг. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое [3]. Это касается лиц обоих полов и всех возрастных групп, при этом более половины женщин репродуктивного возраста имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2) или страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) [4].

Ожирение, в основном из-за хронической ановуляции, приводит к нарушению фертильности женщины [5]. Многими авторами отмечается увеличение продолжительности периода до наступления беременности у женщин с ожирением по сравнению с нормовесными, даже в случае регулярности менструального цикла и наличия овуляции. Ожирение у женщин связано с нарушением менструальной функции, ановуляцией, бесплодием, повышенным риском развития гиперплазии эндометрия, эмбриологическими особенностями и клиническими параметрами стимуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [6][7]. Ожирение у женщин напрямую связано с неблагоприятными исходами беременности, такими как самопроизвольное прерывание, внутриутробная задержка развития плода, гипертония, преэклампсия и гестационный сахарный диабет [8][9].

Превышение порогового значения ИМТ является фактором риска развития таких состояний, как заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет (СД) 2 типа (СД2), патология опорно-двигательного аппарата, онкологические заболевания. Развитие данных состояний у взрослого населения репродуктивного возраста ведет к повышению инвалидизации в молодом возрасте и, как следствие, снижению рождаемости [2].

С каждым годом распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста неуклонно растет. В структуре бесплодного брака частота встречаемости эндокринного фактора бесплодия составляет 25% [10][11].

Здоровый образ жизни, правильное питание, поддержание ИМТ от 19 до 30 кг/м2 увеличивают вероятность зачатия, в то время как период до зачатия у женщин с ИМТ>35 кг/м2 увеличивается в 2 раза [12].

По данным мировой литературы, ожирение оказывает неблагоприятное влияние на исходы как спонтанных беременностей, так и беременностей, наступивших в результате ЭКО. Однако гетерогенность исследуемых групп пациенток и оцениваемых параметров не позволяет сделать однозначные выводы. Данные о влиянии ожирения на показатель рождаемости также противоречивы. Например, по данным метаанализа Rittenberg V. и соавт. (2011), у женщин с избыточной массой тела (ИзбМТ) или ожирением (ИМТ ≥25 кг/м2) частота наступления клинической беременности (ЧНКБ) (относительный риск (ОР)=0,90; р<0,0001) и живорождения была значительно ниже (ОР=0,84; р=0,0002), а также значительно выше частота самопроизвольных абортов (СА) (ОР=1,31); р<0,0001) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (НМТ) [13]. По результатам исследования MacKenna A. и соавт. (2017) было обнаружено, что показатель ИМТ не был связан с частотой наступления беременности, живорождения и преждевременного прерывания беременности [14].

По мнению отечественных и зарубежных специалистов, частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с НМТ [7].

Частота развития ожирения у детей, рожденных от матерей с ИМТ>30 кг/м2, выше, чем у пациенток с НМТ [3]. По данным шведских ученых, у детей, рожденных от родителей с ожирением, отмечается ухудшение показателей метаболизма: возрастает частота ожирения, СД, нарушений репродуктивной функции, а также аутизма [15].

Учитывая длительность терапии ожирения, зачастую низкую приверженность пациенток к лечению, достаточно сложно добиться снижения массы тела перед вступлением в протокол ЭКО. Стоит отметить также группу пациенток старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом, когда длительное снижение массы тела может означать путь к использованию донорских ооцитов.

ЦЕЛЬ

Выявить корреляцию между ожирением/избыточной массой тела и результатами лечения бесплодия методом ЭКО по ЧНКБ, ее исходам и весу новорожденных детей.

Дизайн исследования

В ретроспективное интервенционное (экспериментальное) одноцентровое выборочное неослепленное рандомизированное исследование были включены 1583 пациентки с бесплодием, обратившиеся для лечения методом ЭКО в отделение ВРТ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Медиана возраста составила 33,0 года [ 30,0; 37,0 ].

Критерии соответствия

Критерии исключения: дефицит массы тела (ИМТ<18,5 кг/м2), наличие синдрома поликистозных яичников, программы с использованием донорских ооцитов, эктопические беременности, оплодотворение эпидидимальными/тестикулярными сперматозоидами.

Условия проведения

В исследование включались только пациентки, подвергшиеся лечению методом ЭКО в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Период включения составил 96 мес (8 лет), c 2012 по 2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

В день вступления в протокол ЭКО (на 2-й день менструального цикла) после предварительного обследования, согласно Приказу №107н МЗ РФ от 12 февраля 2013 г., сбора анамнеза, общего и гинекологического осмотров, для выявления противопоказаний к лечению — ультразвукового исследования органов малого таза, получения информированного добровольного согласия пациентки и ее мужа (партнера) на проведение лечения бесплодного брака методом ЭКО/ЭКО-ИКСИ пациенткам проводилось антропометрическое исследование: измерение роста и веса с последующим расчетом ИМТ (медиана ИМТ — 23 кг/м2 [ 20,7; 26,2 ]).

Основной исход исследования

В ходе исследования проводилась оценка ЧНКБ, ее исходов и родов маловесными и крупными плодами среди одноплодных беременностей.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительных исходов исследования не отмечалось.

Анализ в подгруппах

Пациентки были разделены на 5 групп в зависимости от ИМТ: группа (гр.) 1 — с НМТ — 1061 человек (67,00%), гр. 2 — ИзбМТ — 368 (23,24%), гр. 3 — ожирение I ст. — 117 (7,39%), гр. 4 — ожирение II ст. — 36 (2,27%), гр. 5 — ожирение III ст. — 1 (0,06%). Распределение пациенток по ИМТ представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Количество пациенток (n) в зависимости от индекса массы тела.

В каждой группе оценивалась ЧНКБ, ее исходы, а также частота рождения маловесных детей (масса тела при рождении <2500 г), новорожденных с НМТ (2500–3999 г), частота родов крупным плодом (ЧРКП; ≥4000 г) среди пациенток с одноплодной беременностью.

Методы регистрации исходов

С целью регистрации факта наступления беременности использовались данные анализа сыворотки крови на хорионический гонадотропин человека (ХГч). Подтверждение факта наступления маточной беременности проводилось методом УЗИ органов малого таза на 19–21-й день после переноса эмбриона/-ов, факт исходов беременности — с помощью средств коммуникации (телефон, электронная почта).

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола №12 от 27.06.2018 г.) постановил одобрить возможность проведения научно-исследовательской работы по теме «Разработка методов ведения пациентов с эндокринопатиями и бесплодием с учетом постнатальных исходов в программах вспомогательных репродуктивных технологий».

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 9.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±SD; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами. Для оценки ассоциации бинарных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера (two-tailed Fisher exact test). Пороговым уровнем статистической значимости считали 0,05.

Объекты (участники) исследования

Объектами исследования являются источники данных — медицинские карты пациенток.

Основные результаты исследования

ЧНКБ в зависимости от уровня ИМТ статистически не различалась: в гр. 1 этот показатель составил 34,6%, в гр. 2 — 34,5%, в гр. 3 — 30,7%, в гр. 4 — 41,7% соответственно, у женщины с ожирением III степени также была подтверждена маточная беременность. ЧНКБ по группам в зависимости от ИМТ представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Частота наступления клинической беременности в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Установлен факт 407 родов одним плодом (74,4%), 132 — двойней (24,1%) и 3 — тройней (0,5%). Среди одноплодных беременностей своевременные роды (СР) были зарегистрированы в гр. 1 у 169 женщин (71,91%), в гр. 2 — 50 (67,57%), в гр. 3 — 17 (70,83%), в гр. 4 — 6 (60,0%) соответственно. Не было получено информации об исходе беременности у пациентки в группе 5. Преждевременные роды (ПР) зарегистрированы в гр. 1 у 18 женщин (7,66%), в гр. 2 — 4 (5,41%), в гр. 3 — 2 (8,33%), в гр. 4 — 0 (0,0%) соответственно. СА в I триместре беременности выявлены в гр. 1 у 43 женщин (18,30%), в гр. 2 — 19 (25,68%), в гр. 3 — 5 (20,83%), в гр.  4 — 4 (40,0%) соответственно.

СА во II триместре беременности выявлены у 5 человек (2,13%) в гр. 1, по 1 (1,35%) в гр. 2, 3 и 4 соответственно. Исходы клинических беременностей в зависимости от ИМТ матери представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Исходы беременности в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Роды маловесными детьми среди пациенток с одноплодной беременностью были зарегистрированы у 14  женщин в гр. 1 (8,81%), гр. 2 — 5 (11,36%), гр. 3 — 1 (6,25%), гр. 4 — 0; новорожденных с НМТ в гр. 1 — 135 детей (84,91%), гр. 2 — 37 (84,09%), гр. 3 — 12 (75,0%), гр. 4 — 3 (60,0%); ЧРКП  в гр. 1 — 10 (6,29%), в гр. 2 — 2 (4,55%), в гр.  3 — 32 (18,75%), в гр.  4 — 2 (40,0%) соответственно.

Показатели массы тела новорожденных в зависимости от ИМТ матери представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Показатели массы новорожденных в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Дополнительные результаты исследования

Дополнительных результатов исследования выявлено не было.

Нежелательные явления

Нежелательные явления не отмечались.

Обсуждение основного результата исследования

По результатам проведенного исследования ЧНКБ в группах статистически не различалась (р=0,975), однако, возможно, полученные данные связаны с различной численностью выборок групп. Данные зарубежной литературы за 2019 г., посвященные проблеме влияния ИМТ на исходы лечения бесплодия методом ЭКО, противоречивы, но в последнее время появляется все больше сообщений о негативном влиянии ожирения: ухудшается восприимчивость яичников к стимуляции препаратами гонадотропинов, требуя более высоких доз лекарственных препаратов, повышается риск отмены программ лечения в связи со снижением или полным отсутствием овариального ответа, достаточным ростом фолликулов, снижается качество ооцитов и эмбрионов, частота имплантации, ЧНКБ, повышается частота остановки развития на ранних этапах эмбриогенеза, преждевременных родов, низкого веса детей при рождении по сравнению с женщинами с НМТ [7][16][17].

В ходе проведения исследования в отделении ВРТ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России статистической зависимости наступления срочных родов от ИМТ выявлено не было (р=0,469), однако отмечалась тенденция к снижению данного показателя у пациенток с ожирением II степени. При этом частота СА в I триместре беременности имела резкую тенденцию к увеличению также у пациенток с ожирением II степени, однако частота потерь во II триместре беременности преобладала у пациенток с НМТ, что, наиболее вероятно, связано с большим количеством наступивших беременностей в этой группе.

По данным литературы отмечается, что частота имплантации эмбрионов и частота СА напрямую зависят от ИМТ [18]. Также зависимость результатов лечения бесплодия методом ЭКО от ИМТ выявлена в исследовании Zhang и соавт. (2019): снижение частоты имплантации (скорректированное отношение шансов (СОШ) 0,80; 95% ДИ 0,73–0,87), ЧНКБ (СОШ 0,81; 95% ДИ 0,71–0,91) и коэффициента живорождения (СОШ 0,70; 95% ДИ 0,62–0,80). Более того, показатель невынашивания беременности как в I (СОШ 1,46; 95% ДИ 1,15–1,87), так и во II триместрах (ОР 2,76; 95% ДИ 1,67–4,58) был значительно выше у пациенток с ожирением. Но стоит отметить, что авторы использовали классификацию ожирения для азиатской расы, которая имеет незначительные отличия от классификации для европеоидов [19].

Схожие с полученными нами результаты отмечались у китайской группы исследователей: частота рождения живым плодом снижалась у женщин пропорционально увеличению ИМТ [20].

Обращает на себя внимание преобладание рождения детей с массой тела ≥4000 г у пациенток с ожирением I и II степени, что также было показано в зарубежных исследованиях последних 10 лет [21-23]. При изучении влияния ожирения матери до беременности была отмечена связь повышенного риска развития ожирения и ИзбМТ у детей в раннем возрасте, зачатых с помощью ЭКО/ЭКО-ИКСИ, с риском снижения интеллектуальных способностей ребенка [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведения статистического анализа зависимость ЧНКБ и исходов беременности от ИМТ спорна (р=0,486 и 0,469 соответственно). Роды крупным плодом достоверно чаще встречались у пациенток с ожирением (р=0,0016), но не имели достоверного различия от степени ожирения (р=0,159). Следует отметить, что только у 1 пациентки с ожирением III степени результатов исхода беременности получено не было. Таким образом, сказать о влиянии морбидного ожирения на результаты ЭКО не представлялось возможным. Необходимо провести дальнейшие исследования, используя новые критерии формирования групп и введение дополнительных критериев включения/исключения пациенток для получения более углубленных результатов. Также необходимо оценивать степень влияния на исходы ЭКО и беременности диетологической стратегии на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности.