[Evolution of antimicrobial resistance and mortality in Staphylococcus aureus endocarditis during 15 years in a university hospital].

OBJECTIVE: One of the most aggressive microorganisms in infective endocarditis (IE) is Staphylococcus aureus. We analyse the resistance of S. aureus to antibiotics and its impact on the clinical course of IE in a recent 15-year period.
METHODS: Retrospective study of patients with IE in a university hospital from 2005 to 2019. Bivariate and multivariate analysis of severity at admission, comorbidities, minimum inhibitory concentrations (MIC) and mortality.
RESULTS: Of the 293 IE cases, 66 (22.5%) were due to S. aureus, and 21 (7.2%) were methicillin-resistant S. aureus (MRSA). The prevalence of strains with a MIC to vancomycin ≥ 1mg/L increased from 4.8% to 63.6% (p <0.001) and the cases of MRSA from 38 to 27.3% (p = 0.045). Older age (p= 0.02), comorbidity (p <0.01) and nosohusial origin (p = 0.01), were factors associated with MRSA. But the antimicrobial resistance and severity on admission were not associated with exitus; predictive factors were the right-sided IE (OR = 0.08; 95% CI: 0.01-0.51), comorbidities (OR per Charlson index point = 1.30; 95% CI: 1.01-1.69) and creatinine on admission (OR per mg / dL = 1.56; 95% CI = 1.01- 2.35; p = 0.04).
CONCLUSIONS: We have experienced an increase in IE cases with MIC to vancomycin ≥ 1mg/L, without significant variation in infections due to MRSA. Antimicrobial resistance was not associated with mortality, but comorbidity and left involvement were predictive factors. ©The Author 2021. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

El tratamiento antibiótico constituye uno de los pilares terapéuticos de la endocarditis infecciosa (EI), y su correcto uso constituye un factor pronóstico de primer orden [1]. Uno de los microorganismos más comunes y agresivos en esta grave enfermedad es Staphylococcus aureus, que con frecuencia muestra resistencia a los antibióticos empleados en su tratamiento. Sin embargo, tanto la resistencia a meticilina (SARM) como la concentración mínima inhibitoria (CMI) de vancomicina han mostrado resultados dispares como factor pronóstico en las infecciones estafilocócicas [2-6]. Aunque su incidencia ha disminuido durante los últimos años en algunos países, la EI por SARM aún representa una amenaza clínica con una morbilidad y mortalidad persistentemente altas [7].

Por otra parte, tenemos poca información sobre la evolución en este siglo y en nuestro medio de las resistencias farmacológicas en los pacientes con EI por S. aureus. Factores asociados a la EI, como la frecuencia de infecciones nosocomiales o como la adicción a drogas por vía parenteral, han variado en los últimos años [8].

Además, ha aumentado el uso de dispositivos cardíacos, principalmente válvulas pero también marcapasos y desfibriladores implantables. El empleo más frecuente de estas técnicas ha tenido como consecuencia un aumento de la incidencia de endocarditis [9].

La justificación de nuestro estudio se basa en que un mayor conocimiento sobre la respuesta a la terapia antimicrobiana de los enfermos con endocarditis podría traducirse en una mejoría de los resultados clínicos obtenidos. Nuestro objetivo es comprobar si han aparecido cambios en la resistencia a antibióticos en los enfermos con EI por S. aureus durante los últimos 15 años en nuestro medio, y averiguar si estas diferencias tienen impacto sobre la mortalidad hospitalaria.

MÉTODOS

Realizamos un estudio retrospectivo de todos los casos de EI diagnosticados en nuestro hospital entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2019. Se trata de un centro universitario de tercer nivel que cubre una población de referencia de más de 500.000 habitantes. Desde 2012 existe un equipo de trabajo multidisciplinar para el manejo de los enfermos que incluye cardiólogos, microbiólogos, intensivistas, cirujanos cardiacos y especialistas en medicina interna. Los pacientes diagnosticados de endocarditis infecciosa desde 2005 son incluidos en un registro anónimo para conocer las características clínicas y los resultados del tratamiento. El trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de nuestro hospital (PI-10/13).

Definiciones. Calculamos el índice de Charlson ajustado para la edad [10] para la estimación de la comorbilidad de los pacientes. Usamos las escalas APACHE II [11], SAPS II [12] y SOFA [13] para valorar la gravedad de los pacientes al ingreso. La EI relacionada con la asistencia sanitaria incluye las nosocomiales (la sintomatología aparece en las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario) y las nosohusiales (cuando el paciente ha estado ingresado en un hospital de agudos 90 días antes del inicio de los síntomas o ha recibido medicación endovenosa o hemodiálisis 30 días antes) [14]. Consideramos cardiopatía predisponente la existencia de alteraciones estructurales cardiacas que aumentan el riesgo de EI, incluyendo la presencia de válvulas protésicas, marcapasos o desfibriladores y valvulopatías nativas o defectos congénitos de riesgo. Para las complicaciones embólicas periféricas o neurológicas fue obligatoria la existencia de pruebas de imagen. Se incluyeron las clases III y IV de la New York Heart Association para la insuficiencia cardiaca como complicación de la enfermedad. La insuficiencia valvular fue aquella de nueva aparición y de grado igual a mayor de 2/4 determinada por ecocardiografía. Como complicaciones anulares se consideraron absceso, pseudoaneurisma y fístula. Para el diagnóstico de insuficiencia renal se consideraron criterios RIFLE [15]. Se tuvieron en cuenta las muertes ocurridas durante el periodo intrahospitalario y hasta los 30 días del alta.

La CMI fue determinada por microdilución en caldo utilizando el sistema comercial VITEK (BioMerieux) y confirmada por E-Test. Para definir la sensibilidad antimicrobiana se utilizaron criterios EUCAST [16], estableciéndose para resistencia a meticilina una CMI a oxacilina >2mg/L, para gentamicina una CMI >1mg/L y para vancomicina una CMI >2mg/L. Consideramos también el grupo con CMI para vancomicina ≥1mg/L al haberse propuesto previamente como punto de corte de potencial impacto pronóstico.

Análisis estadístico. Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar tras comprobar que las muestras siguen distribución normal, y las diferencias entre grupos se estudiaron con la prueba de la t de Student para datos independientes. Las variables categóricas se presentan como frecuencia absoluta (porcentaje) y se compararon con la prueba de la Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher en caso de ser necesario. Para evaluar la evolución temporal de la resistencia a los antibióticos, dividimos el periodo de estudio en tres quinquenios (2005-2009; 2010-2014 y 2015-2019) y se analizó mediante la Chi cuadrado de tendencias.

Se ajustaron cuatro modelos de regresión logística binaria para determinar los factores asociados a mortalidad, incluyendo en el mismo aquellas variables con un valor de p menor o igual a 0,1 en el análisis univariable. Se atendió especialmente a evitar la colinealidad, ya que las escalas de gravedad incluyen edad, función renal y comorbilidad (salvo SOFA). El modelo con mejor bondad de ajuste, estimada con la prueba de Hosmer y Lemeshow, y mayor capacidad discriminativa (estadístico C) se presenta resumido con odds ratios ajustadas (ORa) y su inter-valo de confianza al 95% (IC 95%). El análisis se efectuó con el paquete estadístico SPSS (versión 20.0).

RESULTADOS

En los 15 años de observación se atendieron 293 casos de EI en el hospital. El agente causal más frecuente de los pacientes con cultivo positivo fue S. aureus, con 66 infecciones (22,5%). Se dispuso de antibiograma adecuado en 64 casos, los cuales constituyen el grupo de estudio. Treinta y cinco de ellos (54,7%) murieron durante el ingreso.

La tabla 1 muestra la evolución temporal de la resistencia antibiótica y la mortalidad en pacientes con EI por S. aureus en función del quinquenio de estudio. Las variaciones en la proporción de casos producidos por SARM y su mortalidad intrahospitalaria no fueron significativas. Si bien la sensibilidad a los antibióticos analizados no sufrió cambios sustanciales, las cepas con CMI a vancomicina ≥1 mg/L sí aumentaron significativamente, pasando de un 4.8% a un 63.6% de casos en el tercer periodo; siendo en todos los casos la CMI a vancomicina menor de 2 mg/L.

Tabla 1

Sensibilidad antimicrobiana y mortalidad por quinquenio en pacientes con endocarditis por S. aureus

	2005-2009 n=21 (%)	2010-2014 n=21 (%)	2015-2019 n=22 (%)	p
SARM	8 (38,1)	6 (28,6)	6 (27,3)	0,450
Cepas con CMI ≥1 mg/L a vancomicina	1 (4,8)	5 (23,8)	14 (63,6)	< 0,001
Cepas sensibles a gentamicina	20 (95,2)	20 (95,2)	19 (86,4)	0,454
Cepas sensibles a cloxacilina	13 (61,9)	16 (76,2)	16 (72,7)	0,576
Mortalidad Intrahospitalaria	9 (42,9)	13 (61,9)	12 (59,1)	0,294

CMI: concentración mínima inhibitoria; SARM: S. aureus resistente a meticilina.

Cuando comparamos las características basales de los casos de EI en función de la CMI a vancomicina (tabla 2), comprobamos que en los pacientes con CMI ≥1 mg/L el uso de daptomicina fue mayor y la infección sobre marcapasos o desfibrilador fue casi tres veces más frecuente. No hubo, sin embargo, diferencia en cuanto a la gravedad estimada de los pacientes al ingreso, ni existieron diferencias en comorbilidades, proporción de casos con cardiopatía predisponente u otras complicaciones intrahospitalarias, ni en la necesidad de ingreso en unidad de Medicina Intensiva o de cirugía.

Tabla 2

Características de los pacientes con endocarditis por S. aureus en función de la presencia de una CMI a vancomicina alta o no

	CMI <1 mg/Ln= 44 (%)	CMI ≥1 mg/Ln= 20 (%)	P
Definitiva (Duke)	42 (95,5)	19 (95,0)	1
Sexo (hombre)	30 (68,2)	14 (70,0)	1
Edad	56,4 ±16,2	61,4 ± 15,8	0,24
Charlson ajustado	3,6 ± 2,8	5,0 ± 2,9	0,66
APACHE II	13,86 ± 8,20	13,25 ± 9,61	0,81
SAPS II	33,54 ± 19,82	32,70 ± 18,28	0,87
SOFA	4,46 ± 4,51	3,65 ± 4,13	0,50
UDVP	6 (13,6)	2 (10,0)	1
Hemodializados	6 (13,6)	2 (10,0)	1
Cardiopatía predisponente	21 (47,7)	9 (45,0)	0,84
Protésica	6 (13,6)	2 (10,0)	1
LocalizaciónAórticaMitralMitral y aórticaTricuspídeaOtras	14 (31,8)13 (29,5)2 (4,5)7 (15,9)3 (6,8)	3 (15,0)5 (25,0)1 (5,0)3 (15,0)2 (10,0)	0,48
Marcapasos	5 (11,4)	6 (30,0)	0,07
SARM	14 (31,8)	6 (30,0)	0,88
Daptomicina	15 (34,1)	13 (65,0)	0,06
Sanitaria	20 (45,5)	12 (60,0)	0,42
Nosocomial	13 (29,5)	10 (50,0)	0,16
Nosohusial	7 (15,9)	2 (10,0)	0,71
Embolia periférica	20 (45.5)	10 (50)	0,29
Complicación neurológica	12 (27,3)	5 (25,0)	0,85
Insuficiencia cardiaca	22 (50,0)	9 (45,0)	0,71
Afectación anular	7 (15,9)	2 (10,0)	0,64
Insuficiencia valvular >2/4	23 (52,3)	9 (45,0)	0,79
Insuficiencia renal	22 (50,0)	9 (45,0)	0,45
Ingreso en UMI	23 (52,3)	9 (45,0)	0,31
Cirugía	18 (40,9)	9 (45,0)	0,76
Exitus	27 (61,4)	8 (40,0)	0,11

UDVP: Usuarios de drogas por vía parenteral.; SARM: S. aureus resistente a meticilina UMI: Unidad de Medicina Intensiva.

Los casos de EI por SARM (tabla 3), presentaron mayor edad y comorbilidades, no tuvieron relación con el uso de drogas por vía parenteral, su proporción de endocarditis nosohusiales casi quintuplicó la de los casos no-SARM, y su mortalidad alcanzó el 70%, frente al 48% de las cepas sensibles.

Tabla 3

Características de los pacientes con endocarditis por S. aureus en función de la resistencia a meticilina

	SASMn=44 (%)	SARMn= 20 (%)	p
Definitiva (Duke)	42 (95,5)	19 (95,0)	1
Sexo (hombre)	31 (70,5)	13 (65,0)	0,66
Edad	54,8 ± 14,9	65,0 ± 16,8	0,02
Charlson ajustado	3,41 ± 2,68	5,48 ± 2,86	<0,01
APACHE II	13,90 ± 9,12	13,15 ± 7,54	0,73
SAPS II	33,02 ± 20,97	33,8 ± 15,19	0,87
SOFA	4,49 ± 4,75	3,60 ± 3,45	0,41
UDVP	8 (18,2)	0 (0)	0,04
Hemodializados	6 (13,6)	2 (10,0)	1
Cardiopatía predisponente	22 (50,0)	8 (40,0)	0,46
Protésica	6 (13,6)	2 (10,0)	1
LocalizaciónMitralMitral y aórticaTricuspídeaMarcapasosOtras	15 (34,1)2 (4,5)7 (15,9)8 (18,2)4 (9,1)	3 (15,0)1 (5,0)3 (15,0)3 (15,0)1 (5,0)	0,32
Aórtica	8 (18,2)	9 (45,0)	0,03
Sanitaria	19 (43,2)	13 (65,0)	0,11
Nosocomial	16 (36,4)	7 (35,0)	0,92
Nosohusial	3 (6,8)	6 (30,0)	0,01
Embolia periférica	23 (52,3)	7 (35,0)	0,20
Complicación neurológica	12 (27,3)	5 (25,0)	0,85
Insuficiencia cardiaca	19 (43,2)	12 (60,0)	0,40
Afectación anular	5 (11,4)	4 (20,0)	0,44
Insuficiencia valvular >2/4	21 (47,7)	11 (55,0)	0,59
Insuficiencia renal	23 (59,0)	8 (44,4)	0,39
Ingreso en UMI	23 (52,3)	9 (45,0)	0,65
Cirugía	20 (45,5)	7 (35,0)	0,43
Exitus	21 (47,7)	14 (70,0)	0,09
Daptomicina	20 (45,5)	8 (40,0)	0,32
Vancomicina	5 (25,0)	23 (52,3)	0,08

SASM: S. aureus sensible a meticilina; SARM: S. aureus resistente a meticilina; UDVP: Usuarios de drogas por vía parenteral; UMI: Unidad de Medicina Intensiva.

La tabla 4 muestra las diferencias entre los pacientes que sobrevivieron a la infección y los que no. La edad, comorbilidad y gravedad al ingreso fueron significativamente mayores en los fallecidos, así como las complicaciones propias de la evolución, la localización aórtica y una cifra de creatinina plasmática mayor al ingreso. La endocarditis sobre cavidades derechas, principalmente infección sobre cables de marcapasos o desfibrilador tuvo menor riesgo de muerte.

Tabla 4

Diferencias entre los pacientes con infección por S. aureus que sobrevivieron o no

		Exitus				Modelo logístico Variable dep.: Exitus
		Sí n=35	No n=29	p
					ORa	IC95%	P
Sexo (hombre)		23 (65,7)	21 (72,4)	0,56
Edad		64,34±14,23	50,24±15,06	<0.01
Charlson ajustado		4,81 ± 2,68	3,17 ±2,90	0,02	1,30	1,01-1,69	0,04
APACHE II		17,35 ±9,34	9,34 ± 5,01	<0,001
SAPS II		42,47±20,70	22,48 ±9,38	<0,001
SOFA		5,82 ± 4,86	2,31 ± 2,75	0,001
EI derecha*		7 (20,0)	17 (58,6)	<0,01	0,08	0,01-0,51	<0,001
Aórtica		16 (45,7)	4 (13,8)	<0.01	2,72	0,45-16,44	0,28
Nosocomial		12 (34,3)	11 (37,9)	0,76
Nosohusial		6 (17,1)	3 (10,3)	0,49
Complicaciones neurológicas		13 (13,1)	4 (13,8)	0,03
Complicaciones anulares		6 (17,1)	3 (10,3)	0,44
Rechazado cirugía**		5 (14,3)	3 (10,3)	0,64
Insuficiencia cardiaca		24 (68,6)	8 (27,6)	<0,01
Desarrollo de insuficiencia renal		24 (80,0)	7 (25,9)	<0,01
Creatinina al ingreso		2,78 ±3,03	1,54 ±1,59	0,05	1,56	1,01-2,35	0,04
SARM***		14 (40,0)	6 (20,7)	0,09	3,37	0,06-19,62	0,19
CMI vancomicina ≥1 mg/L		8 (22,9)	12 (41,4)	0,11
Vancomicina		13 (37,1)	15 (51,7)	0,37
Daptomicina		19 (54,3)	9 (31,0)	0,09
Protésica		6 (17,1)	2 (6,9)	0,27

EI derecha: endocarditis en cavidades derechas; **Rechazado cirugía: teniendo indicación quirúrgica, no se realizó; ***SARM: S aureus resistente a meticilina; CMI: concentración mínima inhibitoria.

Modelo logístico: prueba de Hosmer-Lemeshow p= 0,11; estadístico C= 0,90.

El análisis de regresión logística (tabla 4) incluyó la localización derecha (ORa= 0,08; IC 95%: 0,01-0,51), el índice de Charlson ajustado por edad (ORa por punto= 1,30; IC 95%: 1,01-1,69), la creatinina al ingreso (ORa por mg/dL= 1,56; IC 95%= 1,01-2,35), la afectación aórtica (ORa=2,72; IC 95%= 0,45-16,44) y la infección por SAMR (ORa= 3,37; IC 95%= 0,056-19,62). Ni la gravedad al ingreso, ni la resistencia a meticilina ni la localización aórtica resultaron variables predictoras significativas.

DISCUSIÓN

No podemos decir que en lo que llevamos de siglo XXI la mortalidad hospitalaria de la EI por S. aureus o la proporción de casos producidos por SARM hayan variado significativamente en nuestro hospital, pero han aumentado los que presentan una CMI a vancomicina mayor o igual a 1 mg/L. La comorbilidad y la creatinina sérica al ingreso fueron mayores en los fallecidos, y deben analizarse por separado las endocarditis izquierdas de las derechas por presentar un curso mucho más favorable éstas últimas.

La EI representa un conjunto de enfermedades en cuyo pronóstico pueden ser determinantes las resistencias a los antimicrobianos [17]. S. aureus es uno de los agentes causales más comunes y agresivos pero la mayoría de trabajos que han estudiado las resistencias en este microorganismo se refieren a bacteriemias en general, siendo pocos los que contemplan este aspecto en el caso concreto de la endocarditis [2].

En nuestro estudio investigamos la evolución de las resistencias en un hospital universitario durante un periodo de 15 años. Observamos un descenso progresivo en la proporción de SARM desde el 38 al 27%, que no alcanzó significación estadística porque el tamaño muestral es pequeño, pero que es acorde con otros estudios internacionales [18]. Afortunadamente, la resistencia a gentamicina y cloxacilina no parecen haber empeorado, pero el porcentaje de bacterias con CMI a vancomicina ≥1 mg/L aumentó llamativamente.

Los pacientes con endocarditis por SARM y con CMI a vancomicina ≥1 mg/L eran de mayor edad, con mayor comorbilidad y tienen con más frecuencia infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria. Estos resultados son esperables dada la evolución que ha sufrido la endocarditis en las últimas décadas [19] y concordantes con un reciente trabajo multicéntrico andaluz [2].

En nuestro hospital la mortalidad hospitalaria fue un 23% mayor en las cepas de SARM, pero esta condición dejó de tener impacto cuando se consideran otras variables. Kraker et at. describen un exceso de mortalidad a los 30 días, con un OR de 1.85, en el caso de las bacteriemias por SARM [3]; pero en el estudio de Hidalgo-Tenorio et al. no hubo diferencias entre sensibles y resistentes a meticilina, salvo una hospitalización más prolongada en las primeras [2]. Cabe destacar que nuestra muestra es más reciente (2005-2019) en comparación con el estudio andaluz (1984-2017) y esto podría tener influencia en los resultados dados los cambios del tratamiento médico y quirúrgico en los últimos años. El exceso de mortalidad en las infecciones por SARM se ha atribuido a una mayor vulnerabilidad del paciente, a una terapia antibiótica empírica inadecuada y a una menor eficacia de los antibióticos de reserva.

En nuestra serie, una CMI a vancomicina ≥1 mg/L parece “protectora” frente a la mortalidad, pero sin significación estadística. Aunque este resultado es común a la serie andaluza [2], debe considerase con cautela la posible interacción con otros factores. Así, por ejemplo, nuestros pacientes con CMI ≥1 mg/L tenían tres veces más infección sobre marcapasos o desfibrilador implantable, siendo la endocarditis derecha de un pronóstico considerablemente más favorable que la izquierda; es posible, además, que la CMI deba ser más alta para que tenga repercusión sobre la evolución de los enfermos. Existen metaanálisis que muestran un aumento de mortalidad cuando la CMI es ≥2 mg/L, y un incremento en el fallo de tratamiento cuando es ≥1,5 mg/L [4].

La mortalidad en la endocarditis por S. aureus fue llamativamente alta y se relacionó principalmente con la comorbilidad de los pacientes (que por otra parte es un factor predisponente) y la afectación izquierda. Lógicamente, los pacientes que fallecen tienen una mayor gravedad al ingreso, y anterior-mente habíamos comprobado que las escalas empleadas en las unidades de medicina intensiva tienen capacidad predictiva de muerte en los pacientes con endocarditis [20]. Sólo nos cabe insistir en que debemos ser cautelosos en las infecciones estafilocócicas por la gran amenaza que suponen.

Son varias las limitaciones de nuestro trabajo. Se trata en primer lugar de un estudio observacional en un único centro, por lo que la pericia de sus profesionales puede influir en los resultados y no ser extrapolables a otros medios. Por otra parte, el tamaño muestral es pequeño y reduce la potencia estadística hasta el punto de que en algunos casos las diferencias entre grupos son grandes, pero no pueden reconocerse como significativas.

Como conclusión podemos decir que en nuestro hospital ha habido un incremento de los casos de endocarditis por S. aureus que presentan una CMI para vancomicina ≥1 mg/L. El tamaño de la serie de casos nos impide corroborar que haya disminuido la resistencia a meticilina, pero comprobamos que estas cepas se relacionan con la asistencia sanitaria y afectan más a los pacientes con mayor comorbilidad. No es la gravedad de los pacientes al ingreso sino su mayor comorbilidad lo que se relaciona con la resistencia a meticilina. La resistencia a los antibióticos no pare-ce jugar un papel decisivo en la mortalidad hospitalaria.