Inflammation Post-Acute Myocardial Infarction: "Doctor or Monster".

Assim como no conto “Estranho Caso de Dr. Jekyll e Mr. Hyde”, a inflamação tem seu lado bom, que é a proteção contra patógenos, e ajuda no processo de reparação celular e tecidual após uma injúria; por outro lado, ela também pode perpetuar e amplificar a injúria e, no caso do infarto do agudo do miocárdio (IAM), pode ser o gatilho da oclusão coronariana. Na fase aguda do IAM, há ativação do sistema imunológico, no processo de reparação miocárdica, na qual o tecido necrosado é substituído pelo tecido cicatricial (fibrose). Sabemos, através dos estudos anatomopatológicos, que já nas primeiras horas pós-oclusão coronariana, há recrutamento principalmente de neutrófilos para o local da injúria. A população de neutrófilos local tem pico por volta do terceiro dia e em seguida observa-se um declínio progressivo. Eles são substituídos a partir do quinto dia por macrófagos, e ambos são responsáveis pelo processo de depuração de miócitos não viáveis. Os macrófagos, além deste papel, são responsáveis, juntamente com as células musculares lisas, pela angiogênese e produção de colágeno. O processo de cicatrização começa na periferia da área infartada e se estende para o núcleo, e este mecanismo de reparação se completa em torno de 4–8 semanas, dependendo do tamanho do infarto.[1 , 2]

Se sabemos como ocorre o processo inflamatório a nível celular no pós-IAM, qual o motivo de continuarmos estudando a inflamação? E por que concentrar os esforços nos estudos sobre a expressão de citocinas? Se, por um lado, o processo inflamatório é necessário para o processo de reparação, no contexto do IAM a inflamação também tem papel importante nas complicações. Tal efeito é observado no choque cardiogênico (provocando vasodilatação, vasoplegia e piora do choque),[3] complicações mecânicas (ruptura de músculo papilar e da parede livre do ventrículo, e comunicação interventricular), no remodelamento ventricular (expansão e substituição fibrótica da parede acometida) e, a longo prazo, tem sido relacionado com a ocorrência de novos eventos cardiovasculares. As citocinas são moléculas que mediam reações imunes e inflamatórias e são responsáveis pela ativação de vias inapropriadas ou respostas exageradas (hipersensibilidade).[4] Portanto, o entendimento de sua cinética pode ajudar a esclarecer as vias que estão associadas com desfechos favoráveis e as vias que, quando ativadas, podem levar a aumento de eventos desfavoráveis e têm potencial para serem alvos de futuras abordagens terapêuticas.

Na elegante subanálise do estudo BATTLE-AMI (Avaliação dos Linfócitos Tipos B e T no Infarto Agudo do Miocárdio), conduzido por Maria Coste e colaboradores,[5] o objetivo principal foi estudar o comportamento do sistema imune durante a fase precoce e tardia do IAM tentando correlacionar com a área sob risco no IAM. Para isso, foram coletadas amostras de sangue de 138 pacientes (dentre os 300 participantes da amostra original do estudo), e foram dosadas citocinas pró-inflamatórias IL-1β (IL – Interleucina), IL-4, IL-6 e IL-18, e anti-inflamatória IL-10. Como era de se esperar, nos primeiros dias prevaleceram as citocinas pró-inflamatórias (IL-1β e IL18), e após quatro semanas observaram-se quedas das citocinas pró e aumento daquelas associadas a um perfil anti-inflamatório (IL-10). Mas os níveis de IL-4 e IL-6 se mantiveram elevados. Subanálises devem ser analisadas com cuidado e, devido ao risco do erro tipo I, elas têm primordialmente um papel gerador de hipóteses.[6] Nesse estudo, menos da metade dos pacientes da amostra original foi analisada, e observamos uma média de idade mais baixa que a da literatura, e, desta forma, a resposta imunológica observada poderia ser diferente com a ampliação da amostra.[7] Essa possibilidade é ainda mais possível se considerarmos a significativa variabilidade nos valores medidos das citocinas.

As análises múltiplas também devem ser olhadas com muito cuidado, principalmente quando se tem uma amostra limitada. No presente subestudo, foram correlacionados os níveis das citocinas com três variáveis da ressonância miocárdica, o que aumenta a possibilidade de o achado ter sido ao acaso. Isso poderia explicar, por exemplo, a correlação negativa entre a IL6 e a medida de fração de ejeção do ventrículo esquerdo, contudo sem associação com a massa do VE acometida no IAM.[5] Como a área de necrose era de moderado tamanho (em torno de 10% no realce tardio), provavelmente poucos pacientes apresentaram choque cardiogênico e/ou remodelamento com expansão ventricular. Seria interessante avaliar, adicionalmente, o comportamento dessas citocinas nessas situações clínicas. Os dados, entretanto, acrescentam-se à literatura até então disponível, e a sua grande contribuição é tentar correlacionar as principais citocinas – já amplamente estudadas na fase aguda do IAM – com dados da ressonância cardíaca.

O estudo da inflamação tecidual tem chamado atenção principalmente após o estudo CANTOS ( Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study ),[8] no qual o bloqueio da IL-1β esteve associado com redução de eventos cardiovasculares ( hazard ratio 0,83; IC 95%, 0,73–0,95; p=0,005) em pacientes pós-IAM. Recentemente, o estudo COLCOT ( Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial ),[9] demonstrou que a cochicina (bloqueio inespecífico e difuso da inflamação) reduziu o desfecho primário composto (morte, IAM, parada cardíaca, acidente vascular encefálico, e hospitalização de urgência) ( hazard ratio 0,77; IC 95%, 0,61–0,96; p=0,02). Neste caminho, a IL-6 tem recebido especial interesse,[10 - 12] pois seus níveis elevados estão associados com ativação de macrófagos, liberação de proteína C reativa, ativação de células musculares lisas e ação no metabolismo dos lípides – processos classicamente associados aos eventos coronarianos agudos. Dados indiretos, principalmente advindos de pacientes portadores de artrite reumatoide, sugerem que a elevação da IL-6 poderia ser o elo entre esta doença e eventos cardiovasculares.

Após demonstrada, a partir destes estudos, a relação da IL-6 com eventos cardiovasculares, o próximo passo é a realização de ensaios clínicos específicos. A tolicizumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia especificamente a IL-6,[13] e tem se mostrada benéfica em pacientes portadores de artrite reumatoide, mas, por outro lado, foi ineficaz na fase aguda da infecção pelo vírus responsável pela SARS-COV-19 (durante a chamada “tempestade de citocinas”).[14] Ainda não sabemos quais seriam as consequências de seu bloqueio no sistema cardiovascular. Apesar de estar muito associada com efeitos pró inflamatórios, a IL-6 também pode ter efeitos anti-inflamatórios.[4] Como no conto de Stevenson, para acabar com o monstro, o médico Jerkill matou o hospedeiro. Temos que ter cuidado ao manipular o sistema imunológico, buscando efeitos benéficos como um melhor remodelamento ventricular e prevenção secundária de eventos pois, sem o conhecimento de todas as consequências e na ausência de evidências clínicas robustas, poderemos matar mais do que salvar.[15]

As in the short story “The Strange Case of Dr. Jekyll and Mr. Hyde ”, inflammation has a good side, which is the protection against pathogens, and helps in the process of cellular and tissue repair after an injury; on the other hand, it may also perpetuate and worsen the injury and, in the case of acute myocardial infarction (AMI), it may be the trigger of coronary occlusion. In the acute phase of AMI, the immune system is activated in the process of myocardial repair, in which the necrotic tissue is replaced by the scar tissue (fibrosis). From anatomopathological studies, we know that in the first hours after coronary occlusion, neutrophils are mainly recruited to the injury site. The local neutrophil population peaks around the third day, then a progressive decline is observed. From the fifth day, they are replaced by macrophages and both are responsible for clearing non-viable myocytes. In addition to this role, together with smooth muscle cells macrophages are responsible for angiogenesis and collagen production. The scarring process begins at the periphery of the infarcted area and extends to the nucleus, and this repair mechanism is completed in about 4–8 weeks, depending on the infarction size.[1 , 2]

If we know how the inflammatory process occurs at the cellular level post-AMI, why do we continue to study inflammation? And why concentrating efforts on studies on cytokine expression? Whereas, on the one hand, the inflammatory process is necessary for the repair process, in the context of AMI, inflammation also plays an important role in complications. Such effect is observed in cardiogenic shock (causing vasodilation, vasoplegia and worsening shock),[3]mechanical complications (papillary muscle rupture and ventricular free wall, and interventricular communication), in ventricular remodeling (fibrotic expansion and replacement of the affected wall) and, in the long run, it has been related to new cardiovascular events. Cytokines are molecules that mediate immune and inflammatory reactions and are responsible for activating inappropriate pathways or exaggerated responses (hypersensitivity).[4]Therefore, understanding its kinetics can help to clarify the pathways associated with favorable outcomes and the pathways that, when activated, may lead to an increase in unfavorable events and have the potential to be the target of future therapeutic approaches.

In the elegant subanalysis of the BATTLE-AMI study (B and T Types of Lymphocytes Evaluation in Acute Myocardial Infarction), conducted by Maria Coste et al.[5]the main objective was to study the behavior of the immune system during the early and late phase of AMI trying to correlate it with the area at risk in AMI. For this, blood samples were collected from 138 patients (from among the 300 participants from the original study sample), and pro-inflammatory cytokines IL-1β (IL – Interleukin), IL-4, IL-6 and IL-18, and anti-inflammatory IL-10 were dosed. As expected, pro-inflammatory cytokines (IL-1β and IL18) prevailed in the first days and, after four weeks, pro-cytokine declines were observed and an increase in those associated with an anti-inflammatory profile (IL-10). But the levels of IL-4 and IL-6 remained high. Subanalyses should be analyzed carefully and, due to the risk of type I error, they have a primary role in generating hypotheses.[6]In this study, less than half of the patients in the original sample were analyzed, and we observed a lower average age than that found in the literature, and, thus, the immune response observed could be different with the expansion of the sample.[7]This possibility is even more possible if we consider the significant variability in the measured values of cytokines.

Multiple analyses should also be looked at very carefully, especially when you have a limited sample. In the present sub-study, cytokine levels were correlated with three myocardial resonance variables, which increases the possibility that the finding had been by chance. This could explain, for example, the negative correlation between IL6 and the left ventricular ejection fraction, but without an association with the LV mass affected in AMI.[5]As the area of necrosis was of moderate size (around 10% in late enhancement), probably few patients had cardiogenic shock and/or remodeling with ventricular expansion. It would be interesting to further evaluate the behavior of cytokines in these clinical situations. The data, however, add to the literature hitherto available, and their major contribution is to try to correlate the main cytokines — already widely studied in the acute phase of AMI — with cardiac resonance data.

The study of tissue inflammation has drawn attention mainly after the CANTOS study (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study),[8]in which IL-1 block was associated with a reduction in cardiovascular events (hazard ratio 0.83; 95% CI, 0.73–0.95; p=0.005) in post-AMI patients.β Recently, the COLCOT study (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial)[9]demonstrated that colchicine (non-specific and diffuse inflammation block) reduced the primary composite outcome (death, AMI, cardiac arrest, stroke and emergency hospitalization) (hazard ratio 0.77; 95% CI, 0.61–0.96; p=0.02). IL-6 has thus received special interest,[10 - 12]because its high levels are associated with activation of macrophages, release of C-reactive protein, activation of smooth muscle cells and action on lipid metabolism — processes classically associated with acute coronary events. Indirect data, mainly from patients with rheumatoid arthritis, suggest that the increase of IL-6 could be the link between this disease and cardiovascular events.

As these studies demonstrated the relationship of IL-6 with cardiovascular events, the next step is to carry out specific clinical trials. Tolicizumab is a monoclonal antibody that specifically blocks IL-6,[13]and has been shown to be beneficial for patients with rheumatoid arthritis, but, on the other hand, it was ineffective in the acute phase of infection by the SARS-COV-19 virus (during the so-called “cytokine storm”).[14]We do not yet know what the consequences of its blockage on the cardiovascular system would be. Although it is highly associated with pro-inflammatory effects, IL-6 can also have anti-inflammatory effects.[4]As in Stevenson’s tale, to get rid of the monster, doctor Jerkill killed the host. We have to be careful with the immune system, looking for beneficial effects such as better ventricular remodeling and secondary prevention of events because, without knowing all the consequences and in the absence of robust clinical evidence, we might kill more than save.[15]