Causing Mechanisms of Embolic Strokes in Chagas Heart Disease: Autonomic Dysfunction, a Working Hypothesis.

No Brasil, até o momento, a doença de Chagas (DC) ainda é um grande problema de saúde pública e causa frequente de cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) e acidente vascular cerebral (AVC).[1] Ainda é a principal causa de DALYs — anos de vida ajustados por incapacidade (em 2016, de 141.640), uma medida de perda de saúde devido à carga de doenças fatais e não fatais.[2] A doença de Chagas está fortemente associada ao AVC embólico associado à doença de Chagas (AVC-DC)[3] com uma incidência que varia de 0,56 a 2,67 por 100 pessoas/ano.[4 , 5] Está intimamente relacionado à presença de CCC.[6] O diagnóstico de DC pode ser estabelecido após ocorrência de AVC em cerca de 40% dos pacientes. Classicamente, a causa de AVC-DC era considerada cardioembólica, com trombo intracardíaco resultante de função ventricular deficiente e arritmia atrial. Os fatores de risco para AVC-DC incluem aneurisma apical, trombo de ventrículo esquerdo (VE), dilatação atrial importante, disfunção sistólica de VE, idade avançada e arritmia atrial[5]. Embora seja verdade que a maioria dos AVC-DC é tromboembólica, outros tipos, incluindo a doença de pequenos vasos, entre outras (aterosclerose e AVC criptogênico), têm sido observadas.[7] Hipóteses sobre os mecanismos desses AVCs não cardioembólicos incluem a presença de disfunção autonômica na maioria ou em todos os pacientes com CCC em estágios diversos.[8] Com relação à disfunção autonômica, nosso grupo mostrou que pacientes com CCC, mesmo em estágios iniciais e sem disfunção cardíaca, apresentam sinais de um distúrbio do sistema nervoso parassimpático que se correlacionam significativamente com anormalidades da substância branca subcortical cerebral. Isso foi demonstrado por uma correlação inversa e significativa entre a variabilidade da frequência cardíaca reduzida (avaliada pelo teste de arritmia sinusal respiratória e a presença e o número de hiperintensidades da substância branca vistas em exames de ressonância magnética (RM) craniana. No total, 52% dos nossos pacientes apresentaram hiperintensidades na RM, em comparação com cerca de 13% na população geral. No entanto, não houve correlação com a hemodinâmica cerebral, que foi testada com Doppler transcraniano, incluindo a vasorreatividade avaliada pelo índice de apneia. Com base nesses resultados, sugerimos que um sistema parassimpático funcionando adequadamente proteja o cérebro contra hiperintensidades da substância branca. Especulamos que o desequilíbrio entre os sistemas simpático e parassimpático poderia promover instabilidade elétrica do coração, que poderia contribuir para o AVC-DC não cardioembólico.[9] Para responder se a disfunção parassimpática é um mediador das consequências neurológicas do CCC ou apenas um fator adjunto, realizamos outro estudo onde não foi encontrada correlação entre a presença de anticorpos circulantes funcionais séricos com atividade β-adrenérgica ou muscarínica e a função do sistema autônomo ou a presença de hiperintensidades da substância branca (observadas na ressonância magnética) em pacientes com CCC. Os anticorpos antirreceptores foram testados em corações isolados de coelhos. Concluímos que a disfunção autonômica é possivelmente um mediador das consequências neurológicas da CCC, aparentemente relacionadas com a promoção de arritmias atriais como epifenômenos de AVC.[10] Uma característica importante da CCC é o fato de que nem todos os pacientes com fatores de risco para AVC-DC não cardioembólico terão AVC. O complicado desenvolvimento e patologia da doença, juntamente com as complexidades do ciclo de vida do parasita e suas interações com o hospedeiro, dificultam identificar qual grupo de pacientes com CCC é suscetível ao AVC. Embora não haja prova absoluta de que a disfunção autonômica seja sinônimo de AVC-DC não cardioembólico, ou seja, interromper a disfunção autonômica para prevenir AVC-DC não cardioembólico, há um consenso de que a disfunção autonômica cardíaca é necessária para essa ocorrência.

Nesta edição, Freitas et al.,[11] apresentara um estudo para ajudar a compreender uma apresentação clínica importante na CCC, ou seja, o AVC. Eles chamam a atenção para o mecanismo arrítmico, particularmente a arritmia atrial. A justificativa é que não existe consenso sobre a contribuição dos episódios atriais de alta frequência nesse episódio. Para responder a essa pergunta, os autores realizaram um estudo longitudinal entre 2016 e 2017 para verificar a existência (ou não) de associação entre episódios atriais de alta frequência (EAAF) e AVE em pacientes com CCC crônica. Todos os 67 pacientes chagásicos tinham dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis (DCEIs) (92,5%, marcapassos e 7,5%, cardioversores-desfibriladores implantáveis) para monitorar a atividade atrial. EAAF foi considerado como frequência atrial ≥190 batimentos por minuto e duração ≥6 minutos e os eventos isquêmicos cerebrais foram identificados por exames de tomografia computadorizada (TC) craniana. Os resultados foram resumidos e analisados nos grupos com e sem episódios atriais de alta frequência.

Idade média de 63,6±9,2 anos, acompanhamento de 98±28,8 dias; e 11,9% dos pacientes tinham EAAFs ≥6 min. A TC mostrou eventos isquêmicos cerebrais silenciosos em 16,4% dos pacientes, 63,6% dos quais tinham EAAFs ≥6 min na análise dos DCEIs. Idade avançada [OR 1,12 (IC 95% 1,03–1,21; p<0.009)] e a presença de EAAFs ≥6 minutos [OR 96,2 (IC 95% 9,4–987,4; p<0,001)] foram preditores independentes para eventos isquêmicos. Eles concluíram que os EAAFs detectados pelos DCEIs estavam associados à presença de eventos isquêmicos cerebrais silenciosos em pacientes chagásicos.

A interpretação desses resultados deve levar em consideração o pequeno número de pacientes previamente mencionado pelos autores, fatores de confusão não controlados e a incerteza introduzida pelo grande intervalo de confiança de 95% observado nos pacientes com EAAFs ≥6 minutos. Diferentes estágios de CCC foram possivelmente utilizados, pois há um amplo espectro de manifestações clínicas e patológicas nos pacientes com CCC levando a diferentes perfis de pacientes incluídos nos grupos.[12] Possivelmente, o estudo se refere a AVC-DC não cardioembólico, uma vez que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e o diâmetro atrial (DA) esquerdo eram normais (apenas 27,3% DA≥40 mm) e não contém nenhuma informação sobre a existência de trombo intracardíaco e aneurisma apical. Uma questão importante é que o nível de AVC-DC não cardioembólico relatado foi muito alto para um acompanhamento médio de apenas 3 meses. Não temos conhecimento de nenhum estudo ou registro que mostre uma incidência tão elevada em pacientes com CCC de idade e características clínicas semelhantes.[4 , 5] Outra questão importante é a aplicabilidade clínica do estudo, uma vez que seu principal resultado não altera a tomada de decisão em pacientes com CCC. Não há evidências de que os pacientes com AVC-DC não embólico devam ser submetidos a uma investigação diagnóstica diferente de outros pacientes com AVC e agentes antiplaquetários para AVC-DC não cardioembólico. Faltam dados concretos sobre tratamentos eficazes neste subgrupo bastante grande de pacientes. No entanto, é importante entender por que esses pacientes sem disfunção sistólica do ventrículo esquerdo evidente (FEVE 58,5±14,1) pareciam ter aumento da incidência de AVC-DC não embólico. Uma possível explicação é a presença de disfunção autonômica observada em pacientes com CCC não dilatada, que está relacionada à redução dos índices de variabilidade cardíaca vagal. A disfunção cardíaca vagal pode ocorrer mesmo em pacientes com CCC nos estágios iniciais, mas piora à medida que a função ventricular esquerda se deteriora com a progressão da doença[13 , 14] e um sistema parassimpático funcionando adequadamente para proteger o cérebro contra AVC-DC não cardioembólico.

Embora diversos aspectos do AVC-DC não embólico na CCC tenham sido elucidados nas últimas décadas, importantes questões permanecem sem solução quanto aos seus mecanismos. Embora alguns estudos na área pré-clínica tenham documentado o papel dos distúrbios da modulação autonômica no AVC-DC não cardioembólico, trata-se ainda de hipóteses preliminares e os aspectos translacionais desses estudos não foram totalmente alcançados. Um melhor entendimento da função da modulação autonômica na gravidade clínica do AVC-DC não embólico na CCC é uma área importante de pesquisa para estudos futuros.

In Brazil, to date, Chagas disease (Chd) is still a major public health problem and a frequent cause of chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) and stroke.[1]It is still the leading cause of DALYs — disability-adjusted life-years (in 2016, of 141,640), a measure of health loss due to fatal and non-fatal disease burden.[2]Chd is strongly associated with Chagas association-embolic strokes (CAS)[3]with an incidence ranging from 0.56 to 2.67 per 100 person/year.[4 , 5]It is closely related to the presence of CCC.[6]Diagnosis of Chd may be established after stroke presentation in around 40% of patients. Classically, the cause of CAS was thought to be cardioembolic, with intracardiac thrombus resulting from poor ventricular function and atrial arrhythmia. Risk factors for CAS include apical aneurysm, left ventricular (LV) thrombus, severe atrial dilation, LV systolic dysfunction, older age, and atrial arrhythmia.[5]Although it remains true that the majority of CAS is thromboembolic, other types, including small vessel disease, among others (i.e. vessel atherosclerosis and cryptogenic stroke), have been observed.[7]Hypotheses on the mechanisms of these noncardioembolic strokes include the presence of autonomic dysfunction in most or all patients with CCC in various stages.[8]Concerning autonomic dysfunction, our group showed that CCC patients, even in the early stages and without cardiac dysfunction, present signs of a parasympathetic nervous system disorder that correlate significantly with subcortical white matter abnormalities of the brain. This was demonstrated by an inverse and significant correlation between reduced cardiac frequency variability (evaluated by the respiratory sinus arrhythmia test and the presence and number of white matter hyperintensities seen on brain magnetic resonance imaging (MRI). A total of 52% of our patients revealed hyperintensities on MRI, compared with about 13% in the general population. However, there was no correlation with cerebral hemodynamics, which was tested with a transcranial Doppler, including vasoreactivity evaluated by the breath-holding index. Based on these results, we suggested that a properly functioning parasympathetic system protect the brain against white matter hyperintensities. We speculated that imbalance between sympathetic and parasympathetic systems could promote electrical instability of the heart that could contribute to noncardioembolic CAS.[9]To answer whether the parasympathetic dysfunction is a mediator of neurologic consequences of CCC or just a bystander, we conducted another study where we found no correlation between the presence of serum functional circulating antibodies with β-adrenergic or muscarinic activity and the autonomic system function or the presence of white matter hyperintensities (seen on MRI) in CCC patients. The antireceptor antibodies were tested in rabbit isolated hearts. We concluded that autonomic dysfunction is possibly a mediator of neurologic consequences of CCC apparently related to promote atrial arrhythmias as epiphenomena of stroke.[10]An important feature of CCC is the fact that not all patient with risk factors for noncardioembolic CAS will have stroke. The complicated development and pathology of the disease, coupled with the complexities of the parasite life cycle and its interactions with the host, make it a very difficult task to identify which group of patients with CCC is susceptible to stroke. Although there is no absolute proof that autonomic dysfunction is synonymous with noncardioembolic CAS, i.e., halting autonomic dysfunction to prevent noncardioembolic CAS, there is a consensus that cardiac autonomic dysfunction is needed for this event.

In this edition, Freitas et al.[11]presented a study to help understand an important clinical presentation in CCC, i.e. stroke. They draw attention to the arrhythmic mechanism, particularly atrial arrhythmia. The justification is that a consensus is lacking about the contribution of atrial high-rate episodes in this event. To answer this question, the authors performed a longitudinal study between 2016 and 2017 to check the existence (or not) of an association between high-rate atrial episodes (HRAE) and stroke in patients with chronic CCC. All 67 Chagas patients had implantable electronic cardiac devices (IECDs) (92.5% had pacemakers and 7.5% had implantable cardioverter-defibrillators) to monitor atrial activity. HRAE was considered as atrial frequency ≥190 beats per minute and duration ≥6 minutes and cerebral ischemic events were identified by brain computed tomography (CT) scans. The results were summarized and analyzed in the groups with and without atrial high-rate episodes.

Mean age of 63.6±9.2 years, follow-up for 98±28.8 days; and 11.9% of the patients had HRAEs ≥6 min. CT showed silent brain ischemic events in 16.4% of the patients, 63.6% of whom had HRAEs ≥6 min in the analysis of IECDs. Advanced age [OR 1.12 (95% CI 1.03–1.21; p<0.009] and the presence of HRAEs ≥6 minutes [OR 96.2 (95% CI 9.4–987.4; p<0.001)] were independent predictors for ischemic events. They concluded that HRAEs detected by IECDs were associated with the presence of silent brain ischemic events in Chagas patients.

The interpretation of these results should consider the small number of patients previously mentioned by the authors, uncontrolled confounding factors and the uncertainty introduced by the large 95% confidence interval observed in the patients with HRAEs ≥6 minutes. Different stages of CCC was possibly used since there is a wide spectrum of clinical and pathological manifestations in CCC patients leading to different profiles of patients included in the groups.[12]Possibly, the study refers to noncardioembolic CAS, since left ventricular ejection fraction (LVEF) and left atrial (LA) diameter were normal (only 27.3% LA ≥40 mm) and it does not contain any information about existence of intracardiac thrombus and apical aneurysm. An important question is that the level of noncardioembolic CAS reported was very high for a mean follow-up of only 3 months. We are not aware of any study or registries that show such a high incidence in CCC patients of similar age and clinical characteristics.[4 , 5]Another important question is the clinical applicability of the study since its main result does not change decision-making in CCC patients. There is no evidence that patients with non-embolic CAS should undergo a different diagnostic workup than other stroke patients and antiplatelet agents for noncardioembolic CAS. Actual data on effective treatments are lacking in this rather large subgroup of patients. However, it is important to understand why such patients without overt left ventricular systolic dysfunction (LVEF 58.5±14.1) seemed to have increased non-embolic CAS. One putative explanation is the presence of autonomic dysfunction observed in nondilated CCC patients, which is related to reduced vagal heart variability indexes. Vagal heart dysfunction can occur even in CCC patients in the early stages, but it worsens as the left ventricular function deteriorates with disease progression[13 , 14]and a properly functioning parasympathetic system to protect the brain against noncardioembolic CAS.

Although several aspects of non-embolic CAS in CCC have been elucidated in the last decades, important questions remain unresolved as to its mechanisms. While some studies in the pre-clinical area have documented the role of autonomic modulation disorders in noncardioembolic CAS, this still represents a preliminary hypothesis and the translational aspects of these studies have not been fully achieved. A better understanding of the function of autonomic modulation in the clinical severity of non-embolic CAS in CCC is an important area of research for future studies.