Atrial High-Rate Episodes and Their Association with Cerebral Ischemic Events in Chagasic Patients.

BACKGROUND: Atrial high-rate episodes (AHREs) are associated with an increased risk of cerebral ischemic events; however, there are no studies related to the presence of AHREs and cerebral ischemic events in Chagasic patients.
OBJECTIVE: To investigate the association between the presence of AHREs ≥ 6 minutes and cerebral ischemic events in Chagasic patients.
METHODS: Cohort study with Chagasic patients with implantable electronic cardiac devices (IECDs), followed at the Arrhythmia Outpatient Clinic of a University Hospital, in the city of Salvador, state of Bahia, Brazil, between May 2016 and June 2017.. Patients diagnosed with atrial flutter / atrial fibrillation, with unicameral IECD and using oral anticoagulation were excluded. AHREs with atrial frequency ≥ 190 beats per minute and duration ≥ 6 minutes (min) were considered, and cerebral ischemic events were identified by computed tomography (CT) of the skull.
RESULTS: The 67 research participants (67.2% females, mean age 63.6 ± 9.2 years) were followed for 98 ± 28.8 days and 11.9% of the patients had AHREs ≥ 6 min. Skull CT showed silent cerebral ischemic events in 16.4% of the patients, 63.6% of whom had AHREs ≥ 6 min in the analysis of IECDs. Advanced age [OR 1.12 (95% CI 1.03-1.21; p=0.009] and the presence of AHREs ≥ 6 minutes [OR 96.2 (95% CI 9.4-987.4; p <0.001)] were independent predictors for ischemic events.
CONCLUSION: AHREs detected by IECDs were associated with the presence of silent cerebral ischemic events in Chagasic patients. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0).

Introdução

A fibrilação atrial (FA) aumenta o risco de acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico em cerca de 5 a 6 vezes, independentemente de outros fatores de risco. [1] Nos últimos anos, tem crescido o interesse em detectar FA em uma fase mais precoce, antes da identificação clínica, com detecção principalmente por meio de marca-passo/desfibrilador cardíaco implantável (CDI) e que precedem a primeira manifestação da doença. [2 , 3] São os episódios de alta frequência atriais (EAFAs), que correspondem à ocorrência de arritmias atriais como fibrilação e flutter atrial, e são caracterizados por apresentar uma frequência atrial ≥ 190 batimentos por minuto (bpm) [4] ou ≥250 bpm, [3] com duração ≥ 5 a 6 minutos (min). São episódios assintomáticos e detectados apenas através de monitoramento contínuo, e denominados também “FA subclínica”. [4]

EAFAs estão associados a um risco elevado de AVC [5] e a tendência é que esses episódios tenham o mesmo prognóstico adverso que a FA clínica; no entanto, a duração, a frequência ou a carga diária exata desses episódios no risco de AVC ainda são desconhecidas; assim, o limiar de EAFAs que justifica a anticoagulação oral ainda não está claro. [6]

A incidência de EAFAs é de 30% a 70%, dependendo do perfil clínico da população estudada e dos algoritmos de detecção utilizados em cada protocolo de estudo. [7] Ao excluir pacientes com história de FA e em uso de anticoagulação oral, esse número cai para cerca de 30%. [8 - 10]

Entretanto, em algumas populações específicas e vulneráveis às complicações tromboembólicas, como em pacientes portadores de doença de Chagas (DC), não existem dados relacionados à investigação da presença desses episódios e sua incidência.

Aproximadamente 30% dos pacientes com DC desenvolvem as alterações cardíacas, e mais de 10%, alterações neurológicas. [11] As complicações da doença cardíaca são principalmente em decorrência de arritmias e insuficiência cardíaca, responsáveis por mais de 35% dos óbitos. [12] Na DC, a FA é a arritmia supraventricular mais frequente, sendo encontrada em 4 a 12% dos casos, [13] sendo uma das principais causas dos eventos embólicos cerebrais, [14] cuja incidência chega a atingir 3% da população chagásica. [15]

Investigar a presença dos EAFAs e sua associação com AVC em pacientes com DC pode permitir a inclusão desses pacientes na utilização de anticoagulantes orais. O objetivo foi investigar a associação entre a presença de EAFAs ≥ 6 minutos e eventos isquêmicos cerebrais em pacientes chagásicos.

Métodos

Desenho do Estudo e População

Trata-se de um estudo observacional, do tipo coorte prospectiva. Foram incluídos 77 pacientes, de ambos os sexos, com idade ≥ 18 anos, acompanhados no ambulatório de arritmias de um hospital universitário referência em Cardiologia, na cidade de Salvador/BA, entre maio de 2016 e junho de 2017. Os pacientes eram portadores de doença de Chagas e DCEIs (marca-passo, cardiodesfibrilador implantável ou dispositivos de terapia de ressincronização cardíaca) capazes de monitorar a atividade atrial. Foram excluídos os pacientes com diagnóstico de fibrilação atrial/ flutter atrial, portadores de DCEI unicameral, aqueles com indicação crônica de anticoagulação oral por qualquer razão ou que tinham contraindicação à realização de TC de crânio.

A pesquisa foi conduzida de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Professor Edgard Santos (UFBA-HUPES) (sob o número: 1.426.885, em 26/02/2016). O Termo de Consentimento foi obtido dos participantes.

Foram coletados dados sobre sexo, idade, etnia, comorbidades, tipo e indicação dos DCEIs, modo de estimulação dos DCEIs, caracterização da doença de Chagas, terapêutica medicamentosa, além de dados relacionados à radiografia de tórax, ecocardiograma transtorácico (ECO-TT) e eletrocardiograma (ECG) de longa duração – Holter 24 horas. A DC foi classificada, em cada paciente, conforme critérios do Consenso Brasileiro em Doença de Chagas.14 Os dados foram coletados a partir de entrevistas com os pacientes e prontuários.

Foi utilizado o escore de risco CHA 2 DS 2 -VASc – C: congestive heart failure or left ventricular systolic dysfunction (insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo) = 1 ponto, H: hypertension (hipertensão) = 1 ponto, A 2: age (idade) ≥ 75 anos = 2 pontos, D: diabetes mellitus (diabetes melito) = 1 ponto, S 2: prior stroke or transient ischemic attack or thromboembolism (AVC prévio ou ataque isquêmico transitório ou tromboembolismo) = 2 pontos, V: vascular disease ( p. ex., peripheral artery disease, myocardial infarction, aortic plaque ) (doença vascular [p. ex., doença arterial periférica, infarto do miocárdio, placa aórtica]) = 1 ponto, A: age (idade) 65 a 74 anos = 1 ponto e Sc: sex category (female sex) (gênero [sexo feminino]) = 1 ponto. [16]

A classificação de risco de eventos cerebrovasculares, de acordo com o escore CHA2DS2-VASc é a seguinte: alto risco (2 pontos ou mais), risco intermediário (1 ponto) e baixo risco (0 ponto).

Procedimentos do Estudo

Após assinatura do termo de consentimento informado, os pacientes foram submetidos à realização de ECG de 12 derivações, visando à confirmação da ausência de fibrilação atrial/ flutter atrial, além da descrição do ritmo cardíaco e distúrbios de condução intraventricular. Em seguida, os pacientes foram avaliados por um médico arritmologista e tiveram seus DCEIs ajustados para uma programação específica, visando à detecção e gravação das arritmias atriais.

Depois de um período de aproximadamente 3 meses após a programação, os pacientes retornaram ao ambulatório para análise dos dispositivos (leitura dos DCEIs), com o intuito de identificar e classificar a ocorrência das arritmias atriais, os EAFAs.

Durante o período entre a programação e a leitura dos DCEIs, os pacientes foram submetidos à realização da TC de crânio sem contraste, com o objetivo de identificar eventos isquêmicos cerebrais. Foram identificados como infarto cerebral silencioso aqueles pacientes que apresentavam alterações de infarto cerebral nos laudos das TCs e que não tinham alterações clínicas de eventos isquêmicos ou déficits neurológicos. As TCs foram realizadas e avaliadas pelo departamento de neurorradiologia do hospital. Esse exame foi realizado em aparelho da Toshiba Medical Systems Corporation, 1385 (Shimo Ishigami, Otawara-Shi, Tochigi, Japão).

Programação dos DCEIs

A escolha do fabricante do dispositivo não influenciou na inclusão/exclusão do paciente. Foram incluídos dispositivos dos fabricantes Medtronic®, StJude Medical® e Biotronik®, cujos modelos estavam disponíveis para uso nessa população.

O dispositivo foi programado para identificar EAFAs com duração de pelo menos 190 bpm, com duração ≥ 6 minutos, reconhecido como um ponto de corte apropriado para selecionar EAFAs e descartar a contração atrial prematura ou falsos eventos [17] durante todo período de monitoramento. Essa duração foi escolhida por ser consistente com a metodologia de dois grandes estudos – Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial (ASSERT) [4] e The Relationship Between Daily Atrial Tachyarrhythmia Burden From Implantable Device Diagnostics and Stroke Risk (TRENDS) [3] – que demonstraram a associação entre EAFAs, com duração de pelo menos 5 ou 6 minutos, e eventos isquêmicos cerebrais. O eletrograma de armazenamento foi ativado para confirmar a ocorrência dos EAFAs. Os pacientes tiveram a sensibilidade atrial programada para 0,1 a 0,5 milivolts (mV).

Todos os EAFAs detectados pelo DCEI com duração ≥ 6 minutos e com frequência ≥ 190 bpm foram documentados e enviados para avaliação cega do especialista (médico eletrofisiologista). A ativação de outros desencadeantes do armazenamento de eletrogramas foi deixada a critério do médico, mas não foi apoiada pelo protocolo do estudo.

Além da programação dos dispositivos, foram coletados dados relacionados com parâmetros de estimulação/detecção, percentuais de utilização atrial e ventricular, além de frequência cardíaca mínima e máxima.

Acompanhamento

Após aproximadamente 3 meses desde a programação do DCEI, o paciente retornou para a consulta subsequente e, nesse momento, foram coletados os dados relacionados com a detecção dos EAFAs.

Os eletrogramas atriais correspondentes aos EAFAs detectados foram avaliados por médico eletrofisiologista cego aos resultados das TCs de crânio. Tais eletrogramas foram categorizados como detecções adequadas ou inadequadas. As detecções inadequadas (ruídos, detecção da onda Farfield ventricular ou sincronização ventriculoauricular repetitiva e não reentrante) [17 , 18] foram excluídas.

Foram definidas três categorias sem sobreposição da duração dos EAFAs: (1) sem EAFAs; (2) EAFAs com duração < 6 minutos; (3) EAFAs ≥ 6 minutos. A partir da detecção dos EAFAs com duração ≥ 6 minutos, foram definidos 4 subgrupos: (1) EAFAs entre 6 minutos e 29 minutos; (2) EAFAs entre 30 minutos e 5 horas e 59 minutos; (3) EAFAs entre 6 horas e 23 horas e 59 minutos e (4) EAFAs ≥ 24 horas. Esses cortes foram definidos de acordo com os valores preditivos positivos avaliados em uma análise do estudo ASSERT . [19]

Para EAFAs ≥ 6 minutos e ≥ 190 batimentos/min, o valor preditivo positivo foi de 82,7%. O valor preditivo positivo aumentou para 93,2%, 96,7% e 98,2% quando a duração do limiar foi prolongada para 30 minutos, 6 horas e 24 horas, respectivamente. O aumento da frequência cardíaca limiar para 250 batimentos/min diminuiu as detecções de falso-positivo, mas em menor medida, e adicionou-se apenas marginalmente ao valor preditivo positivo quando foram utilizadas longas durações de limiar. [19]

Eventos Isquêmicos na Tomografia de Crânio

Todas as TCs foram realizadas e avaliadas pelo departamento de neurorradiologia do hospital onde o estudo foi realizado, com o objetivo de identificar áreas compatíveis com eventos isquêmicos (áreas isquêmicas, infartos lacunares, glioses localizadas ou áreas hipodensas). Para pacientes sem história clínica ou déficits neurológicos anteriores, os eventos isquêmicos foram considerados como silenciosos. As TCs de crânio foram realizadas em aparelho da Toshiba Medical Systems Corporation, 1385, Shimoishigami, Otawara-Shi, Tochigu, Japão.

Análise Estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o programa IBM SPSS, versão 21.0 (IBM, Armonk, New York). Os dados foram submetidos à análise estatística descritiva, por meio de medições de frequência (absolutas e relativas) para variáveis qualitativas. Para as variáveis quantitativas, utilizaram-se média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil, a depender da distribuição da variável, que foi testada por meio do teste de Shapiro-Wilk.

Para as variáveis categóricas, foi aplicado o teste χ [2] ou teste exato de Fisher. O teste Student t não pareado foi utilizado para as médias das idades dos pacientes com EAFAs ≥ 6 minutos e sem EAFAs ≥ 6 minutos e para a comparação das médias da FEVE, e o teste de Mann-Whitney foi empregado para comparação do implante do DCEI em meses.

Os resultados foram apresentados por meio de odds ratio (OR) e os seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados

Características da População e Detecção dos Eafas

Foram incluídos 77 pacientes na coorte – 10 foram excluídos, sendo que 7 apresentaram FA no momento da programação do dispositivo cardíaco, sendo iniciada anticoagulação oral (por definição do médico assistente do paciente); 2 foram a óbito antes da leitura do dispositivo e em 1 paciente foi identificado farfield ventricular durante leitura do DCEI. Ao final, 67 participantes cumpriram todas as etapas da pesquisa.

A média de idade foi de 63,6 ± 9,2 anos; todos os participantes estavam na fase crônica da DC, sendo que 89,6% deles haviam desenvolvido a forma cardíaca e 10,4% deles desenvolveram a forma cardiodigestiva da doença. Dentre as manifestações clínicas da forma cardíaca da DC, estavam presentes: síndrome arrítmica (100% dos pacientes), insuficiência cardíaca (IC) (38,8%) e síndrome tromboembólica (3%, correspondendo a 2 pacientes com AVC prévio). As manifestações clínicas relacionadas com a forma cardiodigestiva consistiram em ocorrência de megaesôfago chagásico em 7 pacientes.

Quanto aos dados relacionados com DCEIs, identificamos que 46,3% dos pacientes estavam em modo de estimulação DDD (estimulação de dupla câmara), seguido de 41,8% do modo DDD-R (DDD com resposta de frequência – R); a frequência cardíaca mínima foi de 61,8 ± 3,9 bpm, e máxima de 124,4 ± 5,5 bpm. O percentual de utilização atrial teve média de 52,8 ± 37,4% e o ventricular, 65,6 ± 42,5%.

A média de acompanhamento foi de 98 ± 28,8 dias e foram detectados EAFAs em 24 (35,8%) pacientes, com durações variadas. A incidência de EAFAs com duração ≥ 6 minutos ou “FA subclínica” foi de 11,9% (n = 08).

A mediana de tempo para atingir o primeiro EAFA foi de 26,2 dias (variando entre 0,08 e 83,25 dias), e a mediana da duração dos EAFAs foi de 135,4 minutos (variando entre 22,8 e 5.811,8 minutos).

As comparações das características demográficas e clínicas dos pacientes com EAFAs ≥ 6 minutos versus pacientes sem EAFAs ou com duração < 6 minutos são demonstradas na Tabela 1 .

Tabela 1

– Características demográficas e clínicas dos pacientes com EAFAs ≥ 6 minutos versus pacientes sem EAFAs ou com duração < 6 minutos

Características demográficas e clínicas	População total ( n = 67)	Com EAFAs ≥ 6 minutos ( n = 08)	Sem EAFAs ou < 6min (n = 59)	Valor de p
Idade (anos) – média ± DP	63,6 ± 9,2	69,9 ± 10,4	62,8 ± 8,8	0,040 †
Sexo – n (%)				0,103
Feminino	45 (67,2)	3 (6,7)	42 (93,3)
Masculino	22 (32,8)	5 (22,7)	17 (77,3)
Etnia – n (%)				1,000
Branco	4 (6)	0 (0,0)	4 (100)
Não branco	63 (94)	8 (12,7)	55 (87,3)
Tipo de DCEI				1,000
Marca-passo	62 (92,5)	8 (12,9)	54 (87,1)
CDI	5 (7,5)	0 (0,0)	5 (100)
Indicação do DCEI – n (%)				1,000
BAV/BAVT	52 (77,6)	7 (13,5)	45 (86,5)
DNS	10 (14,9)	1 (10,0)	9 (90)
Prevenção secundária MSC	5 (7,5)	0(0,0)	5 (100)
Implante do DCEI (meses) §	108 (48-168)	144 (54-165)	96 (36-180)	0,757*
IC (NYHA)	26 (38,8)	4 (15,4)	22 (84,6)	0,701
Classe funcional da IC				1,000
I	7 (26,9)	1 (14,3)	6 (85,7)
II	13 (50)	2 (15,4)	11 (84,5)
III	6 (23,1)	1 (16,7)	5 (83,3)
IAM – n (%)	4 (6)	8 (12,7)	4 (100)	1,000
HAS – n (%)	50 (74,6)	6 (12)	44 (88)	1,000
Diabetes – n (%)	6 (9)	1 (16,7)	5 (83,3)	0,549
Dislipidemia – n (%)	21 (31,3)	2 (9,5)	19 (90,5)	1,000
FEVE % – média ± DP	58,5 ± 14,1	58,1 ± 11	58,6 ± 14,5	0,495
AE ≥ 40 mm – n (%)	22 (32,8)	3 (13,6)	19 (86,4)	1,000
Escore CHA2DS2-VASc				0,346
Risco baixo	12 (17,9)	1 (8,3)	11 (91,7)
Risco intermediário	37 (55,2)	3 (8,1)	34 (91,9)
Risco alto	18 (26,9)	4 (22,2)	14 (77,9)

Fonte: próprio autor Os dados são apresentados em média ± desvio-padrão ou o número de pacientes (%). §Dados apresentados em mediana e intervalo interquartil. Os valores de P foram calculados usando o teste qui-quadrado. *Mann-Whitney e o †teste t de Student, conforme apropriado. DCEI: dispositivo cardíaco eletrônico implantável; CDI: cardiodesfibrilador implantável; BAV/BAVT: bloqueio atrioventricular/bloqueio atrioventricular total; DNS: doença do nó sinusal; MSC: morte súbita cardíaca; IC: insuficiência cardíaca (NYHA: New York Heart Association); IAM: infarto agudo do miocárdio; HAS: hipertensão arterial sistêmica; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; CHA2DS2-VASc: escore de risco de eventos tromboembólicos (C: congestive heart failure or left ventricular systolic dysfunction (insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo) = 1 ponto, H: hypertension (hipertensão) = 1 ponto, A

Detecção dos Eventos Isquêmicos

Onze pacientes (16,4%) apresentaram evento isquêmico na TC de crânio e não tinham história de AVC prévio. Observou-se que 87,5% dos pacientes que tinham EAFAs ≥ 6 minutos, apresentaram eventos isquêmicos na TC de crânio. Na Tabela 2 , demonstram-se as características clínicas dos pacientes com e sem eventos isquêmicos.

Tabela 2

– Características clínicas dos pacientes com e sem eventos isquêmicos

Características clínicas	Eventos isquêmicos ( n = 11)	Sem eventos isquêmicos ( n = 56)	Valor de p
Idade (anos) – média ± DP	70,6 ± 10,9	62,2 ± 8,3	0,005 †
Sexo – n (%)			0,483
Feminino	6 (13,3)	39 (86,7)
Masculino	5 (22,7)	17 (77,3)
IC	6 (23,1)	20 (76,9)	0,315
Classificação da IC – (NYHA)			0,843
I	1 (14,3)	6 (85,7)
II	3 (23,1)	10 (76,9)
III	2 (33,3)	4 (66,7)
IAM – n (%)	1 (25)	3 (75)	0,521
HAS – n (%)	8 (16)	42 (84)	1,000
DM – n (%)	1 (16,7)	5 (83,3)	1,000
Dislipidemia – n (%)	5 (23,8)	16 (76,2)	0,301
FEVE % – média ± DP	57,2 ± 14	58,7 ± 14,2	0,553 †
AE ≥ 40mm – n (%)	6 (27,3)	16 (72,7)	0,157
Escore CHA2DS2-VASc			0,050
Risco baixo	-	12 (100)
Risco intermediário	5 (13,5)	32 (86,5)
Risco alto	6 (33,3)	12 (66,7)
EAFAs			< 0,001
Sem EAFAs	3 (7)	40 (93)
EAFAs < 6 minutos	1 (6,3)	15 (93,8)
EAFAs ≥ 6 minutos	7 (87,5)	1 (12,5)

Fonte: próprio autor Os dados são apresentados em média ± desvio-padrão ou o número de pacientes (%). §Dados apresentados em mediana e intervalo interquartil. Os valores de P foram calculados usando o teste do qui-quadrado e o †teste t de Student. (§ - não consta esse símbolo na tabela) EAFAs: episódios de alta frequência atrial; DCEI: dispositivo cardíaco eletrônico implantável; MP: marca-passo cardíaco; BAV/BAVT: bloqueio atrioventricular/bloqueio atrioventricular total; DNS: doença do nó sinusal; MSC: morte súbita cardíaca; IC: insuficiência cardíaca; NYHA: New York Heart Association; IAM: infarto agudo do miocárdio; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes melito; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; CHA2DS2-VASc: escore de risco de eventos tromboembólicos (C: congestive heart failure or left ventricular systolic dysfunction (insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo) = 1 ponto, H: hypertension (hipertensão) = 1 ponto, A

Identificou-se que 45,5% dos pacientes com eventos isquêmicos apresentaram EAFAs com duração entre 30 minutos e 5 horas e 59 minutos, e o número médio de EAFAs ≥ 6 minutos foi de 3,88 ± 2,58, sendo que 50% dos pacientes tiveram entre 1 e 3 episódios.

Além de considerar o maior EAFA identificado pelo DCEI, foi mensurada também a carga diária total de EAFAs (o máximo de tempo em que o paciente permaneceu em “FA subclínica” em 24 horas) e sua possível associação com eventos isquêmicos. Evidenciou-se que o paciente chagásico com carga diária com duração ≥ 6 minutos tem mais chance de desenvolver eventos isquêmicos (OR: 46,67 [6,57 – 331,67; p <0,001]). A mediana da carga diária máxima que teve associação com a ocorrência de eventos isquêmicos foi de 4.554 segundos (75,9 minutos) (OR: 1,001; p < 0,026).

A Tabela 3 , mostra a descrição da carga diária de EAFAs em pacientes com e sem eventos isquêmicos.

Tabela 3

– Descrição da carga diária de EAFAs em pacientes com e sem eventos isquêmicos

Descrição da carga diária	Com eventos isquêmicos ( n = 11)	Sem eventos isquêmicos ( n = 56)	Valor de p
Carga diária de EAFAs – n (%)			< 0,001
Sem carga diária	3 (27,3)	40 (71,4)
< 6 minutos	1 (9,1)	14 (25)
≥ 6 minutos	7 (63,6)	2 (3,6)

Os dados são apresentados através do número de pacientes (%). O valor de p foi calculado por meio do teste exato de Fischer. EAFAs: episódios de alta frequência atrial.

A idade avançada e a presença de EAFAs ≥ 6 minutos foram associadas à eventos isquêmicos, conforme demonstrado na Tabela 4 .

Tabela 4

– Fatores associados aos eventos isquêmicos

Fatores associados	OR	IC 95%	Valor de p
EAFAs ≥ 6 minutos	96,2	9,4 - 987,5	< 0,001
Idade avançada	1,12	1,03 - 1,21	0,009
IC	2,16	0,58 -7,98	0,241
Dislipidemia	2,08	0,56 – 7,80	0,270

OR: odds ratio; IC95%: intervalo de confiança de 95%; Teste χ

Discussão

Houve uma associação de EAFAs ≥ 6 minutos com eventos isquêmicos silenciosos. O estudo de Benezet-Mazuecos et al. [20] evidenciou que eventos isquêmicos cerebrais silenciosos ocorrem mais nos pacientes com EAFAs (42%) do que naqueles sem EAFAs (19%), encontrando uma OR de 3,4. Benezet-Mazuecos et al. [21] também descreveram que os eventos isquêmicos cerebrais silenciosos ocorreram mais nos pacientes com EAFAs (32%) do naqueles sem EAFAs (13%), encontrando uma OR de 2,45. Além disso, breves episódios de FA subclínica (48 horas) documentados pelo monitoramento do Holter foram associados a um risco significativamente aumentado de eventos isquêmicos cerebrais silenciosos e AVC. [22]

A incidência de EAFAs em pacientes sem história de FA é de cerca de 30%, em períodos de monitoramento variados. [4 , 9 , 10] Em nosso estudo, a incidência encontrada na população chagásica (também sem história de FA), em um período de monitoramento de cerca de 3 meses, foi de 11,9%. Tal achado é muito similar ao encontrado em um grande estudo de 2.580 pacientes não chagásicos e sem história de FA, em que os EAFAs ≥ 6 minutos foram encontrados em 35% dos pacientes em um seguimento médio de 2,5 anos, e em 10% dos pacientes nos primeiros 3 meses do estudo. [4] No entanto, é importante ressaltar que a mediana de tempo para detecção dos episódios no nosso estudo com pacientes chagásicos (26,2 dias) foi inferior a de outros estudos, como no MOde Selection Trial (MOST) – 100 dias [2] – e no ASSERT – 36 dias. [4] Além disso, o número médio de EAFAs no nosso estudo foi maior (3,9) que o do estudo ASSERT (2,0). [4]

Neste estudo, todos os pacientes possuíam um DCEI dupla câmara; entretanto, não se encontrou associação entre o modo de estimulação dupla câmara e a presença ou ausência de EAFAs, e isso pode ser devido ao fato de que muitos episódios foram de curta duração. No entanto, é possível que em uma amostra maior de pacientes, uma redução dos EAFAs, com estimulação da dupla câmara possa ser detectada. O estudo MOST [2] também não evidenciou essa associação.

A detecção dos EAFAs foi maior em pacientes com idade avançada, do sexo feminino, de etnia negra, com passado de IAM, cuja indicação do implante do DCEI foi o BAV/BAVT; contudo, apenas a idade avançada foi associada ao evento isquêmico. O envelhecimento da população traz consigo o aumento da doença cardíaca subjacente, e a melhora das técnicas de diagnóstico tem evidenciado uma alta prevalência de FA em pessoas com mais de 70 anos de idade. [23] Isso também acontece com a população chagásica, [24] onde a prevalência de FA foi acentuadamente maior com a idade avançada. Estudos evidenciaram que EAFAs eram mais prevalentes na população idosa, mas não foi encontrado significância estatística nessa associação. [4 , 20]

Além dos eventos isquêmicos silenciosos associados com EAFAs ≥ 6 minutos em pacientes mais velhos, também houve associação do escore CHA2DS2-VASC de risco elevado com eventos isquêmicos silenciosos, semelhantes a outros estudos. [20 , 21 , 25]

Apesar de os EAFAs detectados por DCEIs estarem associados a um aumento de 2 a 2,5 vezes no risco de AVC, se comparados com indivíduos sem EAFAs, [3 , 4] o risco absoluto de AVC entre esses pacientes é menor do que entre os portadores de FA clínica detectada. [26]

Os estudos de detecção da “FA subclínica” através de DCEIs têm tentado identificar o limite de tempo ideal (considerando o maior episódio ou a carga diária) e suas consequências clínicas, tais como eventos tromboembólicos. As durações dos limiares descritos nos estudos têm sido altamente variáveis: 5 minutos, [2 , 3] sugerindo aumento de 2,8 no risco de AVC ou óbito; 6 minutos, [4] com aumento de 2,5 maior risco para tromboembolismo; 24 horas, [8] com aumento de 3,1 com maior risco para eventos tromboembólicos. Da mesma forma, a carga diária de 3,8 [27] e 5,5 horas [3] também tem sido associada a um aumento significativo do risco de AVC (aumento de 9 e 2 vezes, respectivamente).

No nosso estudo, a carga diária dos EAFAs com duração ≥ 6 minutos sugere maior chance de o paciente chagásico desenvolver evento isquêmico silencioso, um risco mais elevado do que o descrito por outros estudos. Em pacientes com DCEIs, [28] evidenciou-se uma OR de 2,11 para a ocorrência de eventos isquêmicos nos pacientes que tiveram pelo menos 1 dia com no mínimo 1 hora da carga de “FA subclínica” (IC 95%: 1,22-3,64, p = 0,008). Outro estudo [20] descreve que a carga detectada pelos DCEIs demonstrou-se significativamente associada a eventos cerebrais isquêmicos silenciosos, com OR 5,38.

A duração do maior episódio ou a carga diária dos EAFAs que elevam o risco de eventos isquêmicos suficientemente para justificar a anticoagulação são incertas. A recomendação atual é seguir o algoritmo de gerenciamento dos EAFAs7, visto que não existem estudos publicados até o momento sobre esse assunto.

Limitações

O estudo apresentado tem limitações relacionadas ao pequeno número de pacientes incluídos e ao seu desenvolvimento em um centro único de observação, mas vale ressaltar que não existe qualquer estudo sendo realizado com a população chagásica e com este objetivo. Além disso, diferentemente de outros estudos já realizados, foram incluídos aqui as três marcas de DCEIs mais utilizadas pela população estudada, não se limitando a um único tipo de dispositivo. A avaliação destes (programação realizada e análise dos registros) não interferiu em demais configurações, atendendo, portanto, às necessidades dos pacientes durante todo o tempo de monitoramento, e sendo o estudo facilmente reprodutível.

Ausência de um grupo controle também corresponde a uma limitação; contudo, mesmo sem o grupo controle, vale frisar a contribuição relevante do estudo para obtenção de informações inéditas sobre a doença de Chagas e os eventos isquêmicos.

A investigação dos eventos isquêmicos foi realizada por meio de TC de crânio. A sensibilidade para a detecção da isquemia é maior a partir de ressonância magnética (RM) de crânio. Entretanto, a utilização de RM específica para pacientes em uso de DCEIs ainda não é uma realidade para pacientes atendidos pelo sistema de saúde público brasileiro, e não foram realizadas análises de variabilidade intra e interobservador entre os médicos neurologistas.

Conclusão

Observamos que em pacientes com doença de Chagas e DCEIs, os EAFAs ≥ 6 minutos são frequentes e sua associação com eventos isquêmicos silenciosos foi significante. A ocorrência de eventos isquêmicos silenciosos também se associou a uma maior carga diária máxima. Essa associação foi mais prevalente em pacientes idosos, e as demais características da doença de Chagas não interferiram nos resultados avaliados.

Estes são os primeiros resultados em pacientes chagásicos já publicados, e podem oferecer subsídios para profissionais que realizam rotineiramente o acompanhamento desses pacientes, tornando-os conscientes da relevância desses episódios e direcionando-os na busca e na aplicação de algoritmos para essa população específica.

Introduction

Atrial fibrillation (AF) increases the risk of ischemic stroke by five to six times regardless of other risk factors. [1] In recent years, interest in detecting AF at an earlier stage, before clinical identification, has been growing, mainly detected through an implantable cardiac pacemaker / defibrillator (ICD) and preceding the first disease manifestation, [2 , 3] the atrial high-frequency episodes (AHREs), which correspond to the occurrence of atrial arrhythmias such as atrial fibrillation and flutter and are characterized by having an atrial frequency ≥ 190 beats per minute (bpm) [4] or ≥ 250 bpm, [3] with duration ≥ 5 to 6 minutes (min). They are asymptomatic episodes and detected only through continuous monitoring and are also called “subclinical AF”. [4]

AHREs are associated with an increased risk of stroke [5] and the tendency is that these episodes have the same adverse prognosis as clinical AF; however, the duration, frequency or exact daily load of these episodes at risk of stroke is still unknown; thus, the threshold of AHREs that justifies oral anticoagulation is not yet clear. [6]

The incidence of AHREs is 30-70%, depending on the clinical profile of the population studied and the detection algorithms used in each study protocol. [7] When excluding patients with a history of AF and using oral anticoagulation, that number drops to around 30%. [8 - 10]

However, in some specific populations who are vulnerable to thromboembolic complications, such as patients with Chagas’ disease (CD), there are no data related to the investigation of the presence of these episodes and their incidence.

Approximately 30% of CD patients develop cardiac changes, and more than 10% develop neurological changes. [11] Complications of heart disease are mainly due to arrhythmias and heart failure, responsible for more than 35% of deaths. [12] In CD, AF is the most frequent supraventricular arrhythmia, being found in 4 to 12% of cases, [13] being one of the main causes of cerebral embolic events, [14] and of which incidence affects 3% of the Chagasic population. [15]

Investigating the presence of AHREs and their association with stroke in patients with CD may allow the inclusion of these patients to those using oral anticoagulants. The objective was to investigate the association between the presence of AHREs ≥ 6 minutes and cerebral ischemic events in Chagasic patients.

Methods

Study Design and Population

This is an observational, prospective cohort study. All 77 patients were included, of both genders, aged ≥ 18 years, followed at the arrhythmia outpatient clinic of a University Hospital, a referral in Cardiology, in the city of Salvador, state of Bahia, Brazil, between May 2016 and June 2017. The patients had Chagas’ disease and IECD’s (pacemaker, implantable cardioverter defibrillator or cardiac resynchronization therapy devices) capable of monitoring atrial activity. Patients diagnosed with atrial fibrillation / atrial flutter, with unicameral IECD, those with chronic indication for oral anticoagulation for any reason, or those with a contraindication to cranial tomography were excluded.

The research was performed in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and approved by the Research Ethics Committee of Hospital Universitário Prof. Edgard Santos UFBA-HUPES (under number: 1,426,885, on 26/02/2016). The consent form was obtained from all participants.

Data on gender, age, ethnicity, comorbidities, type and indication of IECD’s, IECD stimulation mode ‘ drug therapy and characterization of Chagas disease were collected, in addition to data related to chest radiography, transthoracic echocardiogram ((TTE) and long-term electrocardiogram - 24-hour Holter. In each patient, CD was classified according to the criteria of the Brazilian Consensus on Chagas Disease. [14] Data were collected through interviews with patients and from medical records.

The risk score used was CHA 2 DS 2 -VASc (C- Congestive heart failure (or Left ventricular systolic dysfunction) – 1 point, H- Hypertension – 1 point, A 2 Age ≥75 years - 2 points, D - Diabetes Mellitus – 1 point, S 2 -Prior Stroke or transient ischemic attack or thromboembolism- 2 points, V - Vascular disease (e.g., peripheral artery disease, myocardial infarction, aortic plaque) – 1 points, A - Age 65–74 years – 1 point and Sc - Sex category (female sex) - 1 point). [16]

The risk classification of cerebrovascular events, according to the score CHA2DS2-VASc is defined as follows: High risk (2 points or more), intermediate risk (1 point) and low risk (0 points).

Study Procedures

After signing the informed consent form, patients underwent a 12-lead electrocardiogram (ECG), aiming at confirming the absence of atrial fibrillation / atrial flutter, in addition to identifying cardiac rhythm and intraventricular conduction disorders. Then, the patients were evaluated by an arrhythmologist and had their IECDs adjusted to a specific schedule, aiming at detection and recording of atrial arrhythmias.

After a period of approximately 3 months after the schedule implementation, the patients returned to the clinic to have devices analyzed (reading of the IECD’s), to identify and classify the occurrence of atrial arrhythmias, the AHREs.

During the period between the programming and the reading of the IECDs, patients underwent a non-contrast-enhanced skull computed tomography (CT) aiming to identify cerebral ischemic events. Silent cerebral infarction was identified in those patients who showed changes in cerebral infarction in the CT reports and who did not show any clinical changes in ischemic events or neurological deficits. CT scans were performed and evaluated by the Neuroradiology Department of the Hospital. This examination was performed on a Toshiba Medical Systems Corporation device, 1385 (Shimo Ishigami, Otawara-Shi, Tochigi, Japan).

IECDs Programming

The choice of device manufacturer did not influence patient inclusion / exclusion. Manufacturers’ devices that have been included were Medtronic®, St. Jude Medical® and Biotronik®, of which models were available for use in this population.

The device was programmed to identify AHREs lasting at least 190 bpm, for ≥ 6 min, recognized as an appropriate cutoff point to select AHREs and rule out premature atrial contraction or false events, [17] throughout the monitoring period. This duration was chosen because it is consistent with the methodology of two large studies, the “Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial (ASSERT)” [4] and the “The Relationship Between Daily Atrial Tachyarrhythmia Burden From Implantable Device Diagnostics and Stroke Risk (TRENDS)”, [3] which demonstrated the association between AHREs, lasting at least five or six min, and cerebral ischemic events. The storage electrogram was activated to confirm the occurrence of AHREs. Patients had atrial sensitivity set at 0.1 - 0.5 millivolts (mV).

All AHREs detected by IECD lasting ≥ 6 min and with frequency ≥ 190 bpm were documented and sent for blind assessment by the specialist (electrophysiologist). The activation of other electrogram storage triggers was left to the physician’s discretion but was not supported by the study protocol.

In addition to device programming, data related to stimulation / detection parameters, percentages of atrial and ventricular utilization, as well as the minimum and maximum heart rate were collected.

Monitoring

Approximately three months after IECD programming, the patient returned for the subsequent consultation, and at this time data related to the detection of AHREs were collected.

The atrial electrograms corresponding to the detected AHREs were evaluated by an electrophysiologist blinded to the results of cranial CT scans. These electrograms were categorized as adequate or inadequate detections. Inadequate detections (noise, ventricular Far-field R wave detection, or repetitive, non-reentrant ventricular-atrial synchrony), [17 , 18] were excluded.

Three categories were defined, without overlapping the duration of AHREs: (1) without AHREs; (2) AHREs lasting <6 min; (3) AHREs lasting ≥ 6 min. Based on the detection of AHREs lasting ≥ 6 min, 4 subgroups were defined: (1) AHREs between 6 min - 29 min; (2) AHREs between 30min - 5h59min; (3) AHREs between 6 am - 11:59 pm and (4) AHREs ≥ 24 h. These cutoffs were defined according to the positive predictive values established by the ASSERT study analysis. [19]

For AHREs ≥ 6 minutes and ≥ 190 beats / min, the positive predictive value was 82.7%. The positive predictive value increased to 93.2%, 96.7% and 98.2% when the threshold duration was extended to 30 minutes, six hours and 24 hours, respectively. Increasing the threshold heart rate to 250 beats / min decreased false positive detections, but to a lesser extent, and added only marginally to the positive predictive value when long threshold durations were used. [19]

Ischemic Events in Cranial Tomography

All CT scans were performed and evaluated by the Department of Neuroradiology of the Hospital where the study was conducted, with the aim of identifying areas compatible with ischemic events (ischemic areas, lacunar infarctions, localized glioses or hypodense areas). For patients with no medical history or previous neurological deficits, ischemic events were considered to be silent. The cranial CTs were performed on a Toshiba Medical Systems Corporation device, 1385, Shimoishigami, Otawara-Shi, Tochigu, Japan.

Statistical Analysis

The statistical analysis was performed using the IBM SPSS program, version 21.0 (IBM, Armonk, New York). The data was submitted to descriptive statistical analysis, using frequency measurements (absolute and relative) for qualitative variables. For quantitative variables, mean and standard deviation, or median and interquartile range were used, depending on the variable distribution, which was tested using the Shapiro-Wilk test.

For the categorical variables, the χ [2] test or Fisher’s exact test was applied. The unpaired Student’s t test was used for the mean ages of patients with AHREs ≥ 6min and without AHREs ≥ 6min and for the comparison of LVEF means, whereas the Mann-Whitney test was used to compare the time since the IECD implantation in months.

The results were presented using Odds Ratio (OR) and their respective 95% confidence intervals (95%CI). A value of p <0.05 was considered statistically significant.

Results

Population Characteristics and Detection of AHREs

A total of 77 patients were included in the cohort, of which ten were excluded; seven had AF at the time of the cardiac device programming , and oral anticoagulation was started (as defined by the patient’s attending physician); two died before the reading of the device and in one patient, ventricular Far-field R-wave detection was identified during IECD reading. In the end, 67 participants completed all stages of the research.

The mean age was 63.6 ± 9.2 years; all participants were in the chronic phase of CD, 89.6% of whom had developed the Cardiac form and 10.4% the Cardiodigestive form of the disease. The clinical manifestations of the cardiac form of CD included the Arrhythmic Syndrome (100% of patients), Heart Failure - HF (38.8%) and Thromboembolic Syndrome (3% - corresponding to two patients with previous stroke). The clinical manifestations related to the Cardiodigestive form was the occurrence of Chagasic Megaesophagus in seven patients.

As for data related to IECDs, we found that 46.3% of patients were in DDD stimulation mode (double-chamber stimulation), followed by 41.8% in DDD-R mode (DDD with frequency response - R); the minimum heart rate was 61.8 ± 3.9 bpm, and the maximum was 124.4 ± 5.5 bpm. The percentage of atrial utilization averaged 52.8 ± 37.4%, whereas the ventricular was 65.6 ± 42.5%.

The mean follow-up was 98 ± 28.8 days and AHREs were detected in 24 (35.8%) patients, with varying durations. The incidence of AHREs lasting ≥ 6 minutes or “subclinical AF” was 11.9% (n = 08).

The median time to reach the first AHRE was 26.2 days (ranging from 0.08 to 83.25 days), and the median duration of the AHREs was 135.4 minutes (ranging from 22.8 to 5811.8 minutes).

Comparisons of the demographic and clinical characteristics of patients with AHREs ≥ 6min versus patients without AHREs or with duration <6 min are shown in table 1 .

Table 1

– Demographic and clinical characteristics of patients with AHREs ≥ 6 min versus patients without AHREs or duration <6 min

Demographic and clinical characteristics	Population total (n=67)	With AHREs ≥ 6min (n= 08)	Without AHREs or < 6min (n= 59)	P value
Age (years) – mean ± SD	63.6 ± 9.2	69.9 ± 10.4	62.8 ± 8.8	0.040 †
Sex– n (%)				0.103
Female	45 (67.2)	3 (6.7)	42 (93.3)
Male	22 (32.8)	5 (22.7)	17 (77.3)
Ethnicity – n (%)				1.000
White	4 (6)	0(0.0)	4 (100)
Nonwhite	63 (94)	8 (12.7)	55 (87.3)
IECD Type				1.000
Pacemaker	62 (92.5)	8 (12.9)	54 (87.1)
ICD	5 (7.5)	0(0.0)	5 (100)
IECD Indication – n (%)				1.000
AVB/ TAVB	52 (77.6)	7 (13.5)	45 (86.5)
SND	10 (14.9)	1 (10.0)	9 (90)
Secondary prevention SCD	5 (7.5)	0(0.0)	5 (100)
Implant OF IECD (months) §	108 (48-168)	144 (54-165)	96 (36-180)	0.757*
HF (NYHA)	26 (38.8)	4 (15.4)	22 (84.6)	0.701
HF functional class				1.000
I	7 (26.9)	1 (14.3)	6 (85.7)
II	13 (50)	2 (15.4)	11 (84.5)
III	6 (23.1)	1 (16.7)	5 (83.3)
AMI– n (%)	4 (6)	8 (12.7)	4 (100)	1.000
SAH – n (%)	50 (74.6)	6 (12)	44 (88)	1.000
Diabetes – n (%)	6 (9)	1 (16.7)	5 (83.3)	0.549
Dyslipidemia – n (%)	21 (31.3)	2 (9.5)	19 (90.5)	1.000
LVEF % - mean ± SD	58.5 ± 14.1	58.1 ± 11	58.6 ± 14.5	0.495
LA ≥ 40mm – n (%)	22 (32.8)	3 (13.6)	19 (86.4)	1.000
CHA2DS2-VASc Score				0.346
Low risk	12 (17.9)	1 (8.3)	11 (91.7)
Intermediate risk	37 (55.2)	3 (8.1)	34 (91.9)
High risk	18 (26.9)	4 (22.2)	14 (77.9)

Source: The author. Data is presented as mean ± standard deviation or the number of patients (%); § Data presented as median and interquartile range. P values were calculated using the Chi-square test, * Mann-Whitney and the † Student’s t test, as appropriate. IECD: Implantable electronic cardiac device. ICD: Implantable cardioverter defibrillator. AVB/TAVB: Atrioventricular block / Total atrioventricular block. SND: Sinus node disease. SCD: Sudden cardiac death. HF: Heart Failure (NYHA: New York Heart Association). AMI: Acute myocardial infarction. SAH: Systemic arterial hypertension. LVEF: Left ventricular ejection fraction. LA: Left atrium. CHA2DS2-VASc: risk score for thromboembolic events (C- Congestive heart failure (or Left ventricular systolic dysfunction) – 1 point, H- Hypertension – 1 point, A

Detection of Ischemic Events

Eleven patients (16.4%) had an ischemic event on cranial CT and had no history of previous stroke. It was observed that 87.5% of the patients, who had AHREs ≥ 6 min, also had ischemic events on cranial CT. Table 2 shows the clinical characteristics of patients with and without ischemic events.

Table 2

– Clinical characteristics of patients with and without ischemic events

Clinical characteristics	Ischemic events (n= 11)	Non-ischemic events (n= 56)	P value
Age (years) – mean ± SD	70.6 ± 10.9	62.2 ± 8.3	0.005†
Sex– n (%)			0.483
Female	6 (13.3)	39 (86.7)
Male	5 (22.7)	17 (77.3)
HF	6 (23.1)	20 (76.9)	0.315
Classification of HF -(NYHA)			0.843
I	1 (14.3)	6 (85.7)
II	3 (23.1)	10 (76.9)
III	2 (33.3)	4 (66.7)
AMI – n (%)	1 (25)	3 (75)	0.521
SAH – n (%)	8 (16)	42 (84)	1.000
DM – n (%)	1 (16.7)	5 (83.3)	1.000
Dyslipidemia – n (%)	5 (23.8)	16 (76.2)	0.301
LVEF % - mean ± SD	57.2 ± 14	58.7 ± 14.2	0.553†
LA ≥ 40mm – n (%)	6 (27.3)	16 (72.7)	0.157
Score CHA2DS2-VASc			0.050
Low risk	-	12 (100)
Intermediate risk	5 (13.5)	32 (86.5)
High risk	6 (33.3)	12 (66.7)
AHREs			< 0.001
Without AHREs	3 (7)	40 (93)
AHREs < 6minutes	1 (6.3)	15 (93.8)
AHREs ≥ 6minutes	7 (87.5)	1 (12.5)

Source: The author. Data is presented as mean ± standard deviation or the number of patients (%); § Data presented as median and interquartile range. P-values were calculated using the Chi-square test and † Student’s t test. AHREs: Atrial high-rate episodes. IECD: Implantable electronic cardiac device. PM: Cardiac pacemaker. AVB/TAVB: Atrioventricular block / Total atrioventricular block. SND: Sinus node disease. SCD: Sudden cardiac death. HF: Heart Failure (NYHA: New York Heart Association). AMI: Acute myocardial infarction. SAH: Systemic arterial hypertension. DM: Diabetes mellitus. LVEF: Left ventricular ejection fraction. LA: Left atrium. CHA2DS2-VASc: risk score for thromboembolic events (C- Congestive heart failure (or Left ventricular systolic dysfunction) – 1 point, H- Hypertension – 1 point, A

It was observed that 45.5% of the patients with ischemic events had AHREs lasting between 30min and 05h59 min, and the average number of AHREs ≥ 6 min was 3.88 ± 2.58, with 50% of patients having between 1 and 3 episodes.

In addition to considering the longest AHRE identified by the IECD, the total daily load of AHREs (the maximum time that the patient remained in “subclinical AF” during a 24-hour period) and its possible association with ischemic events were also measured. It was demonstrated that the Chagasic patient with daily load lasting ≥ 06 minutes, is more likely to develop ischemic events [OR: 46.67 (6.57 - 331.67; p <0.001)]. The median maximum daily load that was associated with the occurrence of ischemic events was 4,554 seconds (75.9 minutes) [OR: 1.001; p <0.026).

Table 3 shows the description of the daily load of AHREs in patients with and without ischemic events.

Table 3

– Description of the daily load of AHREs in patients with and without ischemic events

Description of daily load	With ischemic events (n= 11)	No ischemic events (n= 56)	P value
Daily load of AHREs - n (%)			< 0.001
Without daily load	3 (27.3)	40 (71.4)
< 6 minutes	1 (9.1)	14 (25)
≥ 6 minutes	7 (63.6)	2 (3.6)

Data is presented as the number of patients (%); The P-value was calculated using Fischer’s exact test. AHREs: Atrial High Rate episodes.

Advanced age and the presence of AHREs ≥ 6 minutes were associated with ischemic events, as shown in Table 4 .

Table 4

– Factors associated with ischemic events

Associated factors	OR	CI 95%	P value
AHREs ≥ 6 minutes	96.2	9.4 - 987.5	< 0.001
Advanced age	1.12	1.03 - 1.21	0.009
HF	2.16	0.58 -7.98	0.241
Dyslipidemia	2.08	0.56 – 7.80	0.270
SAH	0.89	0.21 -3.82	0.874

OR: Odds Ratio; 95%CI: 95% confidence interval; χ2 test. AHREs: Atrial high-rate episodes. HF: Heart Failure. SAH: Systemic arterial hypertension.

Discussion

There was an association of AHREs ≥ 6 min with silent ischemic events. The study by Benezet-Mazuecos et al. [20] showed that silent cerebral ischemic events occur more in patients with AHREs (42%) than in those without AHREs (19%), finding an OR of 3.4. Benezet-Mazuecos et al. [21] also described that silent cerebral ischemic events occurred more in patients with AHREs (32%) than in those without AHREs (13%) finding an OR of 2.45. In addition, brief episodes of subclinical AF (48 hours) documented by Holter monitoring were associated with a significantly increased risk of silent cerebral ischemic events and stroke. [22]

The incidence of AHREs in patients without a history of AF is around 30%, with different monitoring periods. [4 , 9 , 10] In our study, the incidence found in the Chagas population (also without a history of AF), with a monitoring period of about 03 months, was 11.9%. This finding is very similar to that found in a large study of 2,580 non-Chagasic patients with no history of AF, where AHREs ≥ 6 min were found in 35% of patients in an average follow-up of 2.5 years, and in 10% of patients in the first three months of the study. [4] However, it is important to note that the median time to detect episodes in our study with Chagasic patients (26.2 days) was lower than the one in other studies, as in the MOde Selection Trial (MOST) - 100 days [2] and ASSERT - 36 days, [4] and additionally, the average number of AHREs in our study was higher (3.9) than that in the ASSERT study (2.0). [4]

In this study, all patients had a double-chamber IECD; however, no association was found between the dual-chamber stimulation mode and the presence or absence of AHREs, and this may be due to the fact that many episodes were short-lived. However, it is possible that in a larger sample of patients, a reduction in AHREs can be detected, with double-chamber stimulation. The MOST [2] study also did not show this association.

The detection of AHREs was higher in patients with advanced age, females, of black ethnicity, with a history of AMI, whose indication for IECD implantation was AVB / TAVB; however, only advanced age was associated with the ischemic event. The aging of the population results in an increase in the underlying heart disease, and the improvement in diagnostic techniques has shown a high prevalence of AF in people over 70 years of age. [23] This also happens with the Chagasic population, [24] where the prevalence of AF was markedly higher in individuals with advanced age. Studies have shown that AHREs were more prevalent in the elderly population, but no statistical significance was found in this association. [4 , 20]

In addition to the silent ischemic events associated with AHREs ≥ 6 min in older patients, there was also an association of the high-risk CHA2DS2-VASC score with silent ischemic events, similar to what was observed in other studies. [20 , 21 , 25]

Although AHREs detected by IECDs are associated with a 2- to 2.5-fold increase in stroke risk, compared to individuals without AHREs, [3 , 4] the absolute risk of stroke in these patients is lower than in those with detected clinical AF. [26]

Detection studies of “subclinical AF” using IECDs have tried to identify the ideal time limit (considering the longest episode or daily load) and its clinical consequences, such as thromboembolic events. The duration of the thresholds described in the studies have been highly variable, 5 min, [2 , 3] suggesting an increase of 2.8 in the risk of stroke or death; 6 min, [4] with a 2.5-fold increased risk for thromboembolism; 24 h [8] with an increase of 3.1, with a greater risk for thromboembolic events. Likewise, the daily load of 3.8 [27] and 5.5 h, [3] has also been associated with a significant increase in stroke risk (9 and 2-fold increase, respectively).

In our study, the daily load of AHREs lasting ≥ 6 minutes, suggests a greater chance for the Chagasic patient to develop a silent ischemic event, a higher risk than that described by other studies. In patients with IECDs, [28] an OR of 2.11 was demonstrated for the occurrence of ischemic events in the patient who had at least 1 day with at least 1 hour of the “subclinical AF” load (95% CI: 1.22-3.64, p = 0.008). Another study, [20] describes that the load detected by the IECDs was shown to be significantly associated with silent cerebral ischemic events, with an OR o 5.38.

The duration of the longest episode or the daily load of AHREs that sufficiently increases the risk of ischemic events to justify anticoagulation is uncertain. The current recommendation is to follow the AHRE Management Algorithm [7] , since there are no studies published so far on this subject.

Limitations

The present study has limitations related to the small number of patients included in it and its development in a single observation center, but it is worth mentioning that there are no studies being carried out with the Chagasic population and with this purpose. In addition, unlike other previously performed studies, the three brands of IECDs most often used by the studied population were included here, not limited to a single type of device and their evaluation (programming performed and analysis of records) did not interfere with other configurations, therefore meeting the needs of patients during the entire monitoring time, with the study being easily reproducible.

The absence of a control group also corresponds to a limitation; however, even without the control group, it is worth emphasizing the relevant contribution of the study to obtain unprecedented information on patients with Chagas disease and ischemic events.

The investigation of ischemic events was performed through skull CT, and the sensitivity for the detection of ischemia is greater than that of skull magnetic resonance. However, the use of specific magnetic resonance imaging methods for patients using IECDs is not yet a reality for patients treated by the Brazilian public health system and analyses of intra and inter-observer variability have not been carried out by neurologists.

Conclusions

We observed that in patients with Chagas disease and IECDs, AHREs ≥ 6 min are frequent and their association with silent ischemic events was significant. The occurrence of silent ischemic events was also associated with a higher maximum daily load. This association was more prevalent in elderly patients, and the other characteristics of Chagas disease did not interfere with the evaluated results.

These are the first published results about Chagasic patients, and may offer subsidies for professionals who routinely monitor these patients, making them aware of the relevance of these episodes and directing them in the search and application of algorithms for this specific population.