COVID-19 and coinfection with Clostridioides (Clostridium) difficile in an infant with gastrointestinal manifestation.

We report the clinical case of an infant with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection with gastrointestinal signs and symptoms, predominantly vomiting. The patient also had colic, poor feeding, mild diarrhea and mild rhinorrhea without fever. The child had evidence of altered coagulation, increased interleukin 10, moderate dehydration and she was admitted to the pediatric intensive care unit. Simultaneously, the patient was diagnosed as Clostridioides difficile infection, which possibly may have facilitated the persistence of SARS-CoV-2 in feces, for more than 27 days, even after the nasopharyngeal test turned negative. This coinfection might exacerbate the gastrointestinal signs and symptoms and increased the possibility of fecal-oral transmission of SARS-CoV-2 and Clostridioides . The patient was breastfed and received complementary infant formula, hydrated with intravenous fluid, and was discharged without complications, 4 days after admission.

INTRODUCTION

The novel coronavirus disease (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rapidly spread as a global pandemic. Emerging data regarding the clinical characteristics of infected children from China, Europe and the United States have shown that almost 20% of infection occurred in infants (less than 12 months), and the severity of illness is higher compared with older children.(–) In addition, the potential harm of COVID-19 in infants and its prognosis remain unknown. The infection in infants have distinct clinical/radiologic characteristics from adults, and accounts for 48% of hospitalizations of all infected children and adolescents.() Reported clinical manifestations among infants with SARS-CoV-2 infection are predominantly respiratory, such as fever, cough, rhinorrhea, increased work of breathing and lethargy. Moreover, almost 25% of cases also include gastrointestinal (GI) events, like vomiting, diarrhea, abdominal pain, feeding intolerance or decreased intake.(,)

Nearly 50% of infected children with SARS-CoV-2 were also coinfected with respiratory pathogens.(,) Attention now is given to the GI tract,() since recent evidence has suggested that SARS-CoV-2 can actively colonize and replicate in the GI tract.(,) These findings have important implications for disease transmission and management, and the occurrence of enteropathogenic coinfection, particularly Clostridioides difficile (CD), formerly known as Clostridium difficile .

Infants colonized with toxigenic C. difficile rarely develop clinical disease, and the reasons are unknown.() There are substantial gaps in the available data regarding COVID-19 in infants and coinfection with C. difficile . We describe a case report of an infant with COVID-19 coinfected with C. difficile . To the best of our knowledge, there are no reports about this kind of enteropathogenic coinfection in neonates and infants.

CASE REPORT

A 2-month-old female infant previously healthy, presented to the pediatric emergency department. The infant's mother reported weight loss, colic, crying for feeding alternating with lethargy, mild diarrhea and worsening of vomiting beginning 5 days before ( Figure 1 ). Previously, she reported nasal congestion, sporadic cough, conjunctivitis, small skin vesicles on the chest and no fever. The real time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) SARS-CoV-2 nasopharyngeal test result was positive ( Table 1 ). The mother had been infected with SARS-CoV-2 10 days before the child. On physical examination, the infant was markedly irritable alternating with lethargy, with painful facies suggestive of abdominal colic associated to interruption of feeding several times, moderate dehydration, and hypothermia (<36°C). Her weight was 4.8kg, she had a mottled skin, prolonged capillary refill and a decreased urine output. Pulse rate was 125 beats/minute, respiratory rate was 54 breaths/minute, and oxygen saturation by pulse oximetry of 97% in room air. She was transferred to the pediatric intensive care unit (PICU) after fluid resuscitation.

Figure 1

Chronology of clinical, laboratory and imaging events

Table 1

Laboratory and imaging results during the clinical course

Variables	Hospital admission	Day 10	Day 27
SARS-CoV-2	Oral swab: positive Stool: positive		Oral swab: negative Stool: positive
Hemoglobin, g/dL	11.4	9.6	10.5
Hematocrit, %	31.9	27.7	30.5
White blood cell count, μL	12,460	9,940	7,970
Neutrophils, μL (1000-8500)	623	2,565	1,363
Lymphocyte, μL (4000-13500)	9,843	6,706	6,481
Platelets, ×103/μL (150-450)	470	503	427
CRP, mg/L (<5.0)	<1	0.3	<0.3
Albumin, g/dL (3.1-5)	4.1
Ferritin, ng/mL (8.46-580)	503	388
AST, U/L (0-32)	70		36
ALT, U/L (<25)	42		18
Urea, mg/dL (4-16)	8
Creatinine, mg/dL	0.30
Prothrombin time, (16-26.1)	29.6		27.9
Fibrinogen, mg/dL (200-400)	177		161
TTPa, (25.6-35.5)			33.5
D-dimer, ug/mL (<500)	641	751
Troponin, pg/mL (<5)	11	22	16
IL-6, pg/nL (1.5-7.0)	2.2
IL-10, pg/nL (0-2)	2.3
Hemoculture	Negative
Clostridioides difficile in stool	Positive	Positive	Positive
Echocardiography	Normal	Normal
Transfontanellar brain ultrasonography			Normal
Abdominal ultrasonography	Normal

SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2. CRP: C-reactive protein; AST: aspartate transaminase; ALT: alanine aminotransferase; IL: interleukine.

The patient was born at term, had no pre-existing medical conditions or use of antibiotics, and had been breastfed and complemented with infant formula since the second week of life.

Table 1 summarizes data on blood biochemistry, urine, stool analysis, coagulation tests and infection biomarker tests performed after confirming SARS-CoV-2 infection by RT-PCR upon admission, and in follow-up. Serology for SARS-CoV-2 was IgM positive (2.11AU/mL, with normal range <0.90) and IgG was negative. The SARS-CoV-2 PCR persisted positive in fecal samples for more than 27 days, although the respiratory tract test was negative. Additional viral panel testing, urine and fecal culture were negative, and only the nucleic acid amplification test (NAAT or PCR) was positive for C. difficile .

The helical multislice chest computed tomography (CT) scan, Doppler echocardiography and abdominal ultrasonography were normal.

During 4 days of hospitalization in the PICU, the patient persisted with abdominal colic, and required additional intravenous fluids due poor acceptance of breast milk or infant formula. The proton pump inhibitor initially prescribed was withdrawn. The patient was not prescribed antivirals, glycocorticoids or antimicrobials.

DISCUSSION

The clinical reports of COVID-19 in infants reveal that GI symptoms might be the sole clinical presentation of the disease, more prominent than respiratory symptoms, like the patient described.(,,) It is important to highlight that COVID-19 in infants can be a severe illness compared with older children due to immaturity of the immune system. Consequently infants are potentially at risk for more significant complications and might require ICU support.(,)

Coinfections with others respiratory pathogens than SARS-CoV-2 are common, but with enteropathogens, particularly with C. difficile , have not been reported yet in infants. The clinical spectrum of C. difficile disease ranges from self-limiting secretory diarrhea to pseudomembranous colitis and septic shock. Two important features of C. difficile in infants are the highest incidence in the first year of life (14% to 37%) and frequent colonization with no clinically relevant symptoms.() Polymerase chain reaction assay C. difficile detects the regulatory gene (tcdC) responsible for production of toxins A and B, with no detection of toxin, and the results often reflect C. difficile colonization rather than disease. For reasons that remain undefined, the colonized infants show no toxigenic effects from exotoxins released by C. difficile , in contrast to older children and adults who are susceptible to severe diarrhea and colitis. It has been proposed that the immature intestinal mucosa might lack receptors for C. difficile toxin.() Other important factor is the protective properties of breastmilk, since breastfed infants have lower rates of C. difficile colonization (14%) compared to formula-fed infants (30%). In this case, damage to the gut due to SARS-CoV-2 might facilitate the coinfection with C. difficile ; and despite the protective factors of breast milk and the infant immunity, these were not enough to cease the elimination of the virus by feces. Additionally, the acid-suppression with proton pump inhibitor might facilitate the infection with C. difficile .()

The patient's laboratory findings showed minor changes in white blood cell counts and the inflammatory markers, C-reactive protein and ferritin were normal ( Table 1 ), as reported by other similar study.() Nevertheless, more specific biomarkers, such as altered coagulation screen, thrombocytosis, increased IL-10 serum concentration and D-dimer suggested any degree of a systemic inflammatory disease. The Doppler echocardiography and chest CT of patient were normal. The importance of CT to diagnose COVID-19 in children is debated by some authors, because one-half of the cases did not show any radiologic changes during course of the disease.()

The patient was not prescribed antivirals, glycocorticoids, or antimicrobial agents considering the efficacy of these drugs is uncertain.() We encouraged breastfeeding because it is considered protective for SARS-CoV-2 and C. difficile , and is an unlikely source of infection transmission. In addition, there is insufficient data to demonstrate efficacy of probiotics in treating C. difficile infection.

In agreement with other authors, the stool test remained positive for SARS-CoV-2 1 month after diagnosis, suggesting the possibility of prolonged fecal-oral transmission.()

CONCLUSION

This case shows the long-term impact of COVID-19 on infant's health is still unknown. Many uncertainties persist regarding the infection by SARS-CoV-2 in infants, mainly when coinfected by other enteropathogens. More robust data and studies with a larger sample of infants are warranted to clarify the determinants of gastrointestinal infection presentation and severity. Breastfeeding seems to be a protection factor and may be continued in mothers with SARS-CoV-2.

INTRODUÇÃO

A doença pelo novo coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), espalhou-se rapidamente como uma pandemia global. Dados emergentes sobre as características clínicas de crianças infectadas da China, da Europa e dos Estados Unidos mostraram que quase 20% das infecções ocorreram em lactentes (abaixo de 12 meses de idade) e, nesse caso, a gravidade da doença é maior em comparação a crianças mais velhas.(–)Além disso, os potenciais prejuízos e o prognóstico da COVID-19 em lactentes permanecem desconhecidos. A infecção em lactentes apresenta características clínicas/radiológicas distintas em comparação as dos adultos e responde por 48% das internações de todas as crianças e adolescentes infectados.()As manifestações clínicas relatadas em lactentes infectados pelo SARS-CoV-2 são predominantemente respiratórias, como febre, tosse, rinorreia, aumento do trabalho respiratório e letargia. Ainda, quase 25% dos casos também incluem eventos gastrintestinais (GI), como vômitos, diarreia, dor abdominal, intolerância alimentar ou ingesta reduzida.(,)

Quase 50% das crianças infectadas pelo SARS-CoV-2 foram coinfectadas por patógenos respiratórios.(,)Atualmente, a atenção tem se voltado ao trato GI,()já que evidências recentes indicam que o SARS-CoV-2 consegue colonizar e se replicar ativamente ali.(,)Esses achados têm importantes implicações na transmissão e no manejo da doença, e na ocorrência de coinfecção enteropatogênica por Clostridioides difficile , conhecido anteriormente como Clostridium difficile .

Crianças colonizadas com C. difficile toxigênico raramente desenvolvem sintomas clínicos, e as razões para isso são desconhecidas.()Existem lacunas consideráveis nos dados disponíveis sobre COVID-19 em lactentes e coinfecção por C. difficile . Descrevemos aqui um relato de caso de uma lactente com COVID-19 coinfectada por C. difficile . Até onde sabemos, não há relatos sobre esse tipo de coinfecção enteropatogênica em recém-nascidos e lactentes.

RELATO DE CASO

Uma lactente do sexo feminino, 2 meses de idade, previamente saudável, foi recebida no serviço de emergência pediátrica. A mãe relatou perda de peso, cólica, choro por fome alternado com letargia, diarreia leve e piora dos vômitos, com início há 5 dias ( Figura 1 ). Relatou ainda como sintomas anteriores congestão nasal, tosse esporádica, conjuntivite, pequenas vesículas cutâneas no tórax e ausência de febre. O resultado do teste nasofaríngeo de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) para SARS-CoV-2 foi positivo ( Tabela 1 ). A mãe se infectara pelo SARS-CoV-2 10 dias antes da criança. Ao exame físico, a criança mostrou-se muito irritável, alternando com letargia, com fácies de dor sugestiva de cólica abdominal associada a múltiplas interrupções da alimentação, desidratação moderada e hipotermia (<36°C). O peso era de 4,8kg; a pele tinha aspecto rendilhado, com enchimento capilar prolongado e diminuição do débito urinário. O pulso era de 125 batimentos/minuto, a frequência respiratória de 54 respirações/minuto, e a saturação de oxigênio na oximetria de pulso era de 97% em ar ambiente. A paciente foi transferida para a unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) após ressuscitação volêmica.

Figura 1

Cronologia de eventos clínicos, laboratoriais e de imagem

Tabela 1

Resultados laboratoriais e de imagem durante o curso clínico

Variáveis	Dia da internação	Dia 10	Dia 27
SARS-CoV-2	Swab oral: positivo Fezes: positivo		Swab oral: negativo Fezes: positivo
Hemoglobina, g/dL	11,4	9,6	10,5
Hematócrito, %	31,9	27,7	30,5
Leucograma, μL	12.460	9.940	7.970
Neutrófilos, μL (1.000-8.500)	623	2.565	1.363
Linfócitos, μL (4.000-13.500)	9.843	6.706	6.481
Plaquetas, ×103/μL (150-450)	470	503	427
PCR, mg/L (<5,0)	<1	0,3	<0.3
Albumina, g/dL (3,1-5)	4,1
Ferritina, ng/mL (8,46-580)	503	388
AST, U/L (0-32)	70		36
ALT, U/L (<25)	42		18
Ureia, mg/dL (4-16)	8
Creatinina, mg/dL	0,30
Tempo de protrombina, (16-26,1)	29,6		27,9
Fibrinogênio, mg/dL (200-400)	177		161
TTPa, (25,6-35,5)			33,5
Dímero-D, ug/mL (<500)	641	751
Troponina, pg/mL (<5)	11	22	16
IL-6, pg/nL (1,5-7,0)	2,2
IL-10, pg/nL (0-2)	2,3
Hemocultura	Negativa
Clostridioides difficile, fezes	Positivo	Positivo	Positivo
Ecocardiograma	Normal	Normal
Ultrassom transfontanelar			Normal
Ultrassom de abdome	Normal

SARS-CoV-2: coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2; PCR: proteína C-reativa; AST: aspartato aminotransaminase; ALT: alanina aminotransferase; TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativada; IL: interleucina.

A paciente foi uma recém-nascida a termo, sem nenhuma doença preexistente ou em uso de antibiótico, alimentada com leite materno e complementação com fórmula infantil desde a segunda semana de vida.

A tabela 1 resume os dados de exames de bioquímica, urina, fezes, testes de função de coagulação e biomarcadores de infecção, realizados após confirmação da infecção pelo SARS-CoV-2 no momento da internação e no acompanhamento. A sorologia para SARS-CoV-2 foi positiva para IgM (2,11AU/mL, com faixa de normalidade <0,90) e negativa para IgG. O PCR para SARS-CoV-2 PCR permaneceu positivo nas amostras fecais por mais de 27 dias, apesar de o exame do trato respiratório já ter resultado negativo. Testes adicionais de painel viral, cultura de urina e fezes foram negativos, e apenas o teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT ou PCR) foi positivo para C. difficile .

Tomografia computadorizada (TC) helicoidal multislice de tórax, ecocardiograma e ultrassom de abdome foram normais.

Durante 4 dias de internação na UTIP, a paciente persistiu com cólicas abdominais e precisou de quantidades adicionais de fluidos intravenosos, devido à má aceitação do leite materno e da fórmula infantil. O inibidor de bomba de próton inicialmente prescrito foi suspenso. Não foram prescritos antivirais, glicocorticoides ou antimicrobianos para a paciente.

DISCUSSÃO

Os casos relatados de COVID-19 em lactentes revelam que a manifestação GI pode ser a única apresentação clínica da doença, sendo mais proeminente que os sintomas respiratórios, como aconteceu na paciente descrita.(,,)É importante ressaltar que a COVID-19 em lactentes pode ser uma doença mais grave que em crianças mais velhas, devido à imaturidade do sistema imunológico. Consequentemente, os lactentes têm maior risco de complicações mais significativas e podem exigir cuidados intensivos.(,)

Coinfecções com outros patógenos respiratórios, além do SARS-CoV-2, são comuns, mas casos com enteropatógenos e, particularmente, com C. difficile , ainda não foram relatados. O espectro clínico da doença por C. difficile varia desde diarreia secretória autolimitante até colite pseudomembranosa e choque séptico. Duas características importantes de C. difficile em lactentes são a incidência mais alta no primeiro ano de vida (14% a 37%) e casos frequentes de colonização sem sintomas clínicos relevantes.()O teste PCR para C. difficile detecta o gene regulador (tcdC) responsável pela produção das toxinas A e B, sem detectar as toxinas propriamente ditas, e, frequentemente, os resultados refletem a colonização por C. difficile , e não a doença. Por motivos ainda desconhecidos, lactentes colonizados não apresentam efeitos toxigênicos das exotoxinas liberadas por C. difficile , diferentemente de crianças mais velhas e adultos, que podem apresentar diarreia e colite graves. Acredita-se que a mucosa intestinal imatura ainda não tenha receptores suficientes para a toxina de C. difficile .()Outro fator importante é o efeito protetor do leite materno, já que lactentes alimentados com leite materno têm menor taxa de colonização por C. difficile (14%) que aqueles alimentados com fórmula infantil (30%). Nesse caso, os danos causados ao intestino pelo SARS-CoV-2 podem facilitar a infecção por C. difficile . Apesar dos efeitos protetores do leite materno e da imunidade dos lactentes, isso não foi suficiente para fazer cessar a eliminação do vírus pelas fezes. Além disso, a supressão ácida com inibidor de bomba de próton pode facilitar a infecção por C. difficile .()

Achados laboratoriais da paciente mostraram pequenas alterações no leucograma, e os marcadores inflamatórios, proteína C-reativa e ferritina estavam normais, conforme relatado em outro estudo semelhante.()Entretanto, biomarcadores mais específicos, como alterações no coagulograma, trombocitose, aumento na concentração sérica de IL-10 e dímero-D, foram sugestivos de um certo grau de doença inflamatória sistêmica. O ecocardiograma e a TC de tórax da paciente foram normais. A importância da TC para o diagnóstico da COVID-19 em crianças é questionada por alguns autores, porque metade dos casos não apresentou alterações radiológicas durante o curso da doença.()

A paciente não recebeu agentes antivirais, glicocorticoides e nem antimicrobianos, porque a eficácia desses medicamentos é incerta.()Incentivamos o aleitamento materno por seus efeitos protetores contra SARS-CoV-2 e C. difficile e por este ser uma fonte improvável de transmissão da infecção. Além disso, não há dados suficientes que demonstrem a eficácia dos probióticos no tratamento da infecção por C. difficile .

Conforme os achados de outros autores, o exame de fezes da paciente continuou positivo para SARS-CoV-2 1 mês após o diagnóstico, apontando para a possibilidade de transmissão fecal-oral prolongada.()

CONCLUSÃO

Este caso revela que o impacto em longo prazo da COVID-19 na saúde dos lactentes ainda é desconhecido. Muitas incertezas persistem em relação à infecção pelo SARS-CoV-2 em lactentes, principalmente quando coinfectados por outros enteropatógenos. São necessários dados mais robustos e estudos com uma amostra maior de lactentes para esclarecer os determinantes das manifestações gastrintestinais e da gravidade da infecção. O aleitamento materno parece ser um fator de proteção e pode ser mantido em mães infectadas pelo SARS-CoV-2.