Transfusion-related acute lung injury associated to intravenous immunoglobulin infusion in a pediatric patient.

Case report of a patient with an immunodeficiency who demands regular replacement of intravenous immunoglobulin. She presented an episode of transfusion-related acute lung injury shortly after using an immunoglobulin product different than the one she usually received. The patient evolved with respiratory changes (hypoxia, dyspnea, change in pulmonary auscultation) minutes after the end of the infusion, and received non-invasive respiratory support. She was discharged after 36 hours with good outcome. The patient achieved full recovery, showing no further reactions in subsequent immunoglobulin infusions (no longer receiving the product that was used when she had the episode of transfusion-related acute lung injury). Although rare, this reaction is potentially serious and has no specific treatment other than supportive therapy. The literature is scarce regarding the risk of recurrence. The decision on whether to proceed with immunoglobulin therapy after this adverse effect should be analyzed individually, assessing the possible risks and benefits for the patient.

INTRODUCTION

The use of intravenous immunoglobulin (IVIG) is increasing in different settings and conditions. The United States Food and Drug Administration (FDA) approved a list of products and clinical indications for the use of IVIG, and most of them are related to the prevention of infections in the context of immunodeficiency or for the treatment of an autoimmune condition.() More than 300 inborn errors of immunity have been described,() and many of them demand regular immunoglobulin replacement since childhood.

Adverse reactions are relatively common, occurring in 5% to 15% of the infusions, and they are mostly mild and rate-related. However, more severe reactions can occur (such as anaphylaxis, aseptic meningitis, thrombosis or acute renal failure), possibly causing disabling morbidity or mortality in rare cases.()

Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is the leading cause of death from transfusion according to the FDA.() It consists of an acute, noncardiogenic pulmonary edema associated with hypoxia that occurs during or within hours after a transfusion. Even though TRALI is more commonly related to red blood cells or platelets infusions, there are few cases described after IVIG administration.

In this report, we present a pediatric patient with a primary immunodeficiency and associated lung disease, who presented TRALI shortly after IVIG infusion, with a final favorable outcome.

CASE REPORT

We report a case of a 12-year-old girl diagnosed with deficiency of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). She had a past medical history of recurrent sinusitis, otitis media, and tonsillitis since the age of three years. In the period between 7 and 9 years of age, she had recurrent episodes of autoimmune hemolytic anemia and an episode of immunological thrombocytopenia. Since the diagnosis of primary immunodeficiency (PID) with hypogammaglobulinemia at 9 years of age, she receives IVIG every 3 weeks and antimicrobial prophylaxis with sulfamethoxazole-trimethoprim.

At the age of 10 years the patient presented granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease (GLILD), a non-infectious pulmonary complication for which she was treated with rituximab and mofetil-mycophenolate. Few months after the interruption of immunosuppressive therapy, she presented a fungal pneumonia.

In the sixth week of treatment with voriconazole for the Aspergillus sp lung infection, she was admitted to receive the usual dose of IVIG (580mg/kg), however, the product available (3%, Sandoglobulina, CSL Behring, batch N° 4302500091) was differed from that one of the previous infusions. She had normal physical exam, 95% oxygen saturation (SatO2) in room air, and her laboratory evaluation at the same day showed normal renal function. Intravenous immunoglobulin infusion started at 1mL/kg/hour and the rate of infusion was increased every 30 minutes up to 6.7mL/kg/hour. She received a total of 600mL of the immunoglobulin solution (3% concentration), and no symptoms during the infusion were observed.

Half an hour after the end of the infusion, the patient complained of increasing dyspnea and presented bilateral crackles on auscultation, hypoxemia (SatO2 of 88% to 89% in room air), respiratory rate of 28bpm, heart rate of 125bpm, blood pressure of 114x68mmHg, and axillary temperature of 37.1°C, with no other symptoms or signs at physical examination. Non-invasive oxygen support in a fraction of inspired oxygen of 50% was offered, resulting in a SatO2 of 99%, and she was transferred to the emergency unit. Her chest X-ray showed signs of bilateral diffuse infiltrate, mostly on the base of the lungs, with normal cardiac silhouette ( Figure 1 ).

Figure 1

Chest X-rays of patients at baseline (A), 4 hours after intravenous immunoglobulin infusion (B), and 3 months later (C)

The patient received one single dose of intravenous furosemide (0.5mg/kg) due to the initial hypothesis of volume overload. An echocardiogram showed no abnormalities, with an ejection fraction of 79%. She had no other signs of congestion. After 24 hours the patient was with SatO2 >93% in room air and no other complaints, and 36 hours after the event she was asymptomatic, and was discharged.

After 3 weeks the patient received the same IVIG she was used to receive before the reaction without any adverse event. After a year of the reported adverse event, the patient is still on regular IVIG replacement without further reactions.

DISCUSSION

Transfusion-related acute lung injury is a rare transfusion related adverse event that can be potentially severe. The management is mainly supportive, including mostly respiratory care and fluid balance maintenance. This condition is important to be recognized rapidly so the patient can be managed adequately, avoiding unnecessary interventions.

The pathophysiology of this reaction comprehends the two-hit hypothesis: the receiver neutrophils are already in an altered state due to a pathologic lung condition (first hit), and antibodies or others factors from the transfused product react against these primed neutrophils, generating damage to the vascular endothelium of the lungs (second hit).() The patient described, due to her immunodeficiency, had a history of previous lung injury, both infectious and immune-mediated.

Although rare, there are some case reports of TRALI after IVIG in the published literature, and they were reviewed recently by Baudel et al.() To our knowledge there are just three other cases of TRALI described in the pediatric population,(,) and this is the first report of a child that received later doses of IVIG after experiencing TRALI.

Primary immunodeficiencies are chronic diseases and frequently demand lifelong immunoglobulin replacement therapy. In this scenario, it is important to consider that the incidence of significant adverse reaction when switching IVIG products is 15% to 18%.() Besides, although the change from intravenous to subcutaneous infusion is an option for other adverse events of immunoglobulin,() there are still no reports or rationale that supports this change after a TRALI episode. As a consequence, caution must be taken when considering the safety of subsequent infusions after an episode of TRALI.

In our report, the patient developed TRALI after switching to a different IVIG brand and no following reactions occurred when she received later the usually prescribed product. The published literature is limited and heterogeneous, and prevents conclusions about whether patient's clinical status, brand or specific batches of the IVIG were the most important factor determining the reaction. The risk of TRALI recurrence is not discussed in the most recently published review on the subject.() There are three other reports of patients who received subsequent IVIG infusions after experiencing TRALI(-) and in two of them patients also received successfully IVIG after changing the batch of the product ( Table 1 ).

Table 1

Characteristics of patients reported in the literature with repeated intravenous immunoglobulin infusions after transfusion-related acute lung injury

Author	Age	Gender	Diagnosis	Repeated reaction (with same or unknown batch)	Reaction when a different batch was later infused
Stoclin et al.(8)	57	Male	Prevention of lung transplant rejection	Yes	No
Quest et al.(9)	77	Female	Common variable immunodeficiency	Not performed	No
Reddy et al.(10)	26	Female	Myasthenia gravis	Yes *	Not performed

This patient received intravenous immunoglobulin doses 4 days in a row, but there is no information regarding the substance lot numbers.

Due to the paucity of consistent information regarding the chances of recurrence of TRALI,() decisions must be taken individually, considering possible risks and benefits.

This report extends the scarce data in published literature about TRALI related to IVIG, and especially regarding its recurrence. This may be helpful to others when deciding about the safety of subsequent infusions to other patients experiencing this potentially serious adverse event.

INTRODUÇÃO

O uso de imunoglubulina intravenosa (IVIG) tem aumentado em diferentes condições e situações. O órgão regulador norte-americano Food and Drug Administration (FDA) aprovou uma lista de produtos e indicações clínicas para o uso da IVIG, e a maioria deles está relacionada à prevenção de infecções no contexto de imunodeficiência ou para tratamento de condição autoimune.()Mais de 300 erros inatos da imunidade têm sido descritos,()e muitos deles demandam reposição regular de imunoglobulina desde a infância.

Os efeitos adversos são relativamente comuns, ocorrendo em 5% a 15% das infusões. A maioria é leve e relacionada à velocidade de infusão do produto. Porém, reações mais graves podem ocorrer (anafilaxia, meningite asséptica, trombose ou insuficiência renal aguda) e causar morbidade debilitante ou mortalidade em casos raros.()

A lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI - transfusion-related acute lung injury ) é a principal causa de morte por transfusão, de acordo com o FDA.()A TRALI consiste em edema pulmonar agudo não cardiogênico associada com hipóxia, que ocorre durante ou horas após a transfusão. Apesar disso, a TRALI é mais comumente relacionada à transfusão de hemácias ou plaquetas, e poucos casos foram descritos após infusão de IVIG.

Neste relato de caso, apresentamos uma paciente com imunodeficiência primária e doença pulmonar associada, que apresentou TRALI logo após receber infusão com IVIG, sendo o resultado favorável.

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 12 anos, com diagnóstico de deficiência de antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4 - cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ). Tinha histórico de sinusite recorrente, otite média e amidalite desde os 3 anos de idade. Entre os 7 e os 9 anos de idade, a paciente apresentou episódios recorrentes de anemia hemolítica autoimune e episódio de trombocitopenia imune. Desde o diagnóstico de imunodeficiência primária (PID - primary immunodeficiency ) com hipogamaglobulinemia aos 9 anos de idade, ela recebeu infusão de IVIG a cada 3 semanas e profilaxia antimicrobiana com sulfametoxazol-trimetoprima.

Aos 10 anos de idade, a paciente apresentou doença pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica (GLILD - granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease ), uma complicação pulmonar não infecciosa, para a qual recebeu tratamento com rituximabe e micofenolato de mofetila. Poucos meses após a interrupção da terapia imunossupressora, a paciente apresentou pneumonia fúngica.

Na sexta semana de tratamento com voriconazol para infecção pulmonar por Aspergillus sp , a paciente foi hospitalizada para receber dose regular de IVIG (580mg/kg), porém o produto disponível (3%, Sandoglobulina, CSL Behring, lote 4302500091) era diferente do usado em infusões anteriores. O exame físico estava normal, com 95% de saturação de oxigênio (SatO2) em temperatura ambiente. Os exames laboratoriais realizados no mesmo dia mostraram função renal normal. A infusão IVIG começou em 1mL/kg/hora, e a taxa de infusão foi aumentada a cada 30 minutos, até atingir 6,7mL/kg/h. A paciente recebeu o total de 600mL da solução de imunoglobulina (concentração 3%) e permaneceu sem sintomas durante a infusão.

Cerca de 30 minutos após o fim da administração, a paciente relatou aumento da dispneia e apresentou estertores bilaterais na ausculta, hipoxemia (SatO2de 88% a 89% em temperatura ambiente), frequência respiratória de 28bpm, frequência cardíaca de 125bpm, pressão arterial de 114x68mmHg, temperatura axilar de 37.1°C, sem outros sintomas ou sinais. Suporte de oxigênio não invasivo em uma fração de oxigênio inspirado de 50% foi oferecido, resultando em SatO2de 99%, e a paciente foi transferida para unidade de emergência. A radiografia do tórax mostrou sinais de infiltrado difuso bilateral, a maioria na base dos pulmões, com silhueta cardíaca normal ( Figura 1 ).

Figura 1

Radiografia basal do paciente (A), 4 horas após administração de imunoglobulina intravenosa (B) e 3 meses depois (C)

A paciente recebeu dose única de furosemida endovenosa (0,5mg/kg) devido à hipótese inicial de sobrecarga de volume. O ecocardiograma não mostrou sinais de abnormalidade, com fração de ejeção de 79%. A paciente não demostrou outros sinais de congestão. Após 24 horas, ela apresentava SatO2>93% em ar ambiente, sem outras queixas, e, após 36 horas do evento, permanecia assintomática e teve alta hospitalar.

Após 3 semanas, a paciente recebeu infusão IVIG com o mesmo produto que utilizava anteriormente à reação sem efeitos adversos. Um ano após o relato do efeito adverso, a paciente continua em reposição regular de IVIG sem outras complicações.

DISCUSSÃO

A lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão é um efeito adverso raro associado à transfusão e pode ser potencialmente grave. O principal manejo é de suporte e inclui assistência respiratória e controle adequado de hidratação e balanço hídrico. É importante que o problema seja reconhecido rapidamente, para manejo adequado do paciente e, assim, evitam-se intervenções desnecessárias.

A fisiopatologia dessa reação compreende a hipótese de dois golpes: os neutrófilos do paciente que já estão em estado alterado, devido à condição pulmonar patológica (primeiro golpe), e os anticorpos ou outros fatores do produto transfundido reagem contra esses neutrófilos ativados, gerando, assim, a lesão vascular do endotélio dos pulmões (segundo golpe).()A paciente descrita, por sua imunodeficiência, tinha histórico de lesão pulmonar, tanto infecto e imunomediada.

Apesar de raros, existem, na literatura, casos relatados de TRALI após IVIG, os quais foram recentemente revisados por Baudel et al.()De acordo com nosso conhecimento, apenas três outros casos de TRALI foram descritos na população pediátrica,(,)e o presente caso é o primeiro a relatar uma criança que recebeu doses posteriores de IVIG após evento de TRALI.

Imunodeficiências primárias são doenças crônicas e frequentemente requerem terapia de reposição de imunoglobulina ao longo da vida. Portanto, é relevante considerar que a incidência de efeitos adversos significantes por ocasião da troca de produtos IVIG é de 15% a 18%.()Além disso, apesar de a troca da infusão intravenosa para a subcutânea ser uma opção para outros eventos adversos de imunoglobulina,()poucos relatos ou orientações existem para apoiar essa mudança após episódio de TRALI. Consequentemente, deve-se ter atenção ao considerar a segurança de infusões subsequentes após episódio de TRALI.

No presente relato, a paciente desenvolveu TRALI após a infusão de IVIG de uma marca diferente da usual e não apresentou reação quando, mais tarde, recebeu o produto que usava habitualmente. A literatura é limitada e heterogênea, evitando conclusões sobre o estado clínico do paciente, a marca ou os lotes específicos do IVIG serem os fatores mais importantes que determinaram a reação adversa. O risco de recorrência de TRALI não é discutido em revisão publicada recentemente.()Há outros três relatos de pacientes que receberam infusões de IVIG subsequentes após troca de lote do produto(-)( Tabela 1 ).

Tabela 1

Características dos pacientes relatadas na literatura que receberam infusões endovenosas de imunoglobulina repetidas após lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão

Autor	Idade	Sexo	Diagnóstico	Reação repetida (com mesmo lote ou desconhecido)	Reação quando um lote diferente foi administrado posteriormente
Stoclin et al.(8)	57	Masculino	Prevenção de rejeição de transplante de pulmão	Sim	Não
Quest et al.(9)	77	Feminino	Imunodeficiência comum variável	Não realizada	Não
Reddy et al.(10)	26	Feminino	Miastenia gravis	Sim *	Não realizada

Este paciente recebeu doses de imunoglubulina intravenosa 4 dias em uma sequência, porém não há informação relacionada ao número do lote da substância.

Devido à escassez de informações consistentes em relação às chances de recorrência de TRALI,()em tais casos, as decisões devem ser tomadas individualmente, levando em considerações possíveis riscos e benefícios.

O presente relato amplia os dados escassos existentes na literatura sobre TRALI relacionada à IVIG e especialmente em relação à sua recidiva. Nosso relato pode contribuir para a decisão sobre infusões subsequentes em pacientes que enfrentam esses eventos adversos potencialmente sérios.