[Pulmonary involvement in cancers].

The lungs are often involved in tumors and are affected in a wide variety of ways. Lung cancer comprises one of the most common cancer entities and has been characterized by a vast expansion of treatment approaches in recent years. Moreover, the lungs are a common metastatic site of multiple other cancer entities. Various treatment modalities, such as tyrosine kinase inhibitors, checkpoint inhibitors, chimeric antigen receptor cell therapy, and radiotherapy approaches can cause pulmonary side effects. Finally, many patients suffer from pulmonary comorbidities which may mutually impact the clinical course and prognosis of the cancer disease. As examples, various aspects, such as pulmonary veno-occlusive disease, chronic obstructive pulmonary disease, and idiopathic pulmonary fibrosis are discussed. © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020.

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags …

haben Sie einen Eindruck über die große Vielfältigkeit, mit der die Lunge bei Tumorerkrankungen beteiligt sein kann,

kennen Sie die grundsätzlichen Häufigkeiten pulmonaler Tumoren und Metastasen,

sind Ihnen mögliche Therapieansätze pulmonaler Neoplasien geläufig,

können Sie die unterschiedlichen Schädigungen der Lunge durch verschiedene Antitumortherapien benennen,

wissen Sie, wie eine vorbestehende Lungenerkrankung den Verlauf einer Tumorerkrankung beeinflussen kann und wie daher sowohl deren Therapie als auch die einer Tumorerkrankung möglicherweise modifiziert werden müssen.

Hintergrund

Die Lunge ist ein zentrales Organ bei Tumorerkrankungen. Neben der Entstehung von Tumoren in der Lunge, den Lungenkarzinomen, und der Metastasierung extrathorakaler Tumoren in die Lungen ist auch ein wechselseitiger Einfluss von Lungenerkrankungen und Tumoren bekannt. Vorbestehende Lungenerkrankungen schränken mögliche Tumortherapieverfahren in teilweise erheblichem Maß ein und haben prognostische Bedeutung. Schließlich führen unterschiedliche Therapien auch zu einer konsekutiven Veränderung der Lungenfunktion und können eine Verschlechterung einer vorbestehenden Lungenerkrankung bedingen. In einer Zeit der enormen Weiterentwicklungen systemischer Therapieoptionen bei soliden Tumoren mit erfreulich verbesserter Prognose und sogar deutlichem Anstieg von Langzeitüberlebenden müssen bisherige Strategien zur Bewertung und Therapie zusätzlich bestehender, nichtmaligner Erkrankungen überdacht werden.

Lungenkarzinom

Metastasierung

Vorbestehende Lungenerkrankung

Lungenfunktion

Kasuistik.

Ein 57-Jähriger Mann leidet an einer COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung) nach GOLD („Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease“) Grad IIIB und hat vor kurzem seinen über 40 Jahre bestehenden inhalativen Nikotinkonsum eingestellt. Bei einer Krebsvorsorge war er bisher noch nicht, da er beruflich zu beschäftigt gewesen sei. Aufgrund einer subjektiven Änderung seines bekannten morgendlichen Hustens sowie eines starken Drängens auf Abklärung wurde direkt eine CT (Computertomographie) der Lunge durchgeführt, bei der ein 1,4 cm großer peripherer Rundherd im rechten Unterlappen festgestellt wurde.

Maligne und benigne pulmonale Raumforderungen

Lungenkarzinom

Das Lungenkarzinom ist die häufigste zum Tode führende Krebsart sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die deutliche Mehrzahl (>80 %) aller Lungenkarzinome stellen nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) dar, die ihrerseits in squamöse und nichtsquamösen Formen unterschieden werden. Darüber hinaus gibt es Tumoren, die entweder unterschiedliche histologische Anteile aufweisen oder so undifferenziert sind, dass sie kein eindeutiges morphologisches oder immunhistochemisches Muster aufweisen [1]. Neben histologischen Charakteristika können Lungentumoren auch nach molekularen Veränderungen und stromalen Faktoren (wie Infiltration von spezifischen Leukozyten) weiter differenziert werden. Diese Entwicklung hat die Therapie bereits heute grundlegend verändert und erheblich diversifiziert.

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Histologisches Charakteristikum

Molekulare Veränderung

Stromaler Faktor

Merke

Das Lungenkarzinom ist eine der häufigsten diagnostizierten Krebsarten und die mit der höchsten Mortalität assoziierte Tumorentität des Menschen.

Der Nachweis von Treibermutationen (gehäuft zumeist bei Adenokarzinomen und/oder Nie-Rauchern) bietet die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie, die sich spezifisch gegen die molekulare Alteration richtet. Ausgangspunkt ist das pathophysiologische Verständnis, dass die Treibermutation wesentlich für die Zellfunktionen der Tumorzellen verantwortlich ist. Durch Einsatz sog. zielgerichteter Therapieansätze („targeted therapies“) mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sind häufig langfristige Krankheitskontrollen möglich, bei meist sehr guter Verträglichkeit der (Dauer‑)Therapie.

Zielgerichtete Therapie

Treibermutation

Tyrosinkinaseinhibitor

Alle NSCLC-Patienten im Stadium IV sollten bei Erstdiagnose auf das Vorliegen von therapierbaren molekularen Alterationen untersucht werden [2].

Für Patienten ohne therapierbare Treibermutation galt lange eine alleinige zytotoxische Chemotherapie als Standardbehandlung im metastasierten Stadium, die in einzelnen Fällen über mehrere Linien durchgeführt wurde. Mit der Integration immunmodulatorischer Checkpointinhibitoren veränderten sich das Therapieziel und damit die Standardtherapie vollkommen. Aktuell kann bei einem NSCLC im Stadium IV als Erstlinientherapie – abhängig insbesondere vom histologischen Subtyp, Performancestatus, Komorbiditäten und der Höhe der PD-L1-Expression (PD-L1: „programmed cell death 1 ligand 1“) – zwischen ausgewählt werden [3]. In Entwicklung sind zudem Kombinationen verschiedener Checkpointinhibitoren und einer Chemotherapie. Da ein Teil der Patienten in eine länger andauernde Krankheitskontrolle gebracht werden kann, ändert sich das bisher dominant formulierte Therapieziel des Erhalts und der Verbesserung der Lebensqualität des Patienten. Zudem ergeben sich neue Fragen wie erforderliche Immuntherapiedauer oder Möglichkeiten der Reexposition mit Checkpointinhibitoren nach Progress.

Zytotoxische Chemotherapie

Immunmodulatorischer Checkpointinhibitor

einer Monotherapie mit einem Checkpointinhibitor,

einer Kombinationschemotherapie,

einer Kombinationschemotherapie mit einem Checkpointinhibitor oder

einer Kombinationschemotherapie mit einem Checkpointinhibitor und einem Anti-VEGF-Antikörper (VEGF: „vascular endothelial growth factor“ [vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor])

Erforderliche Immuntherapiedauer

Schließlich werden trotz Stadium IV häufiger lokale Therapieverfahren wichtig. Beispielweise ist in der aktuellen TNM-Klassifikation (T: Tumorstadium, N: Lymphknotenstadium, M: Metastasierung) ein oligometastasiertes Tumorstadium definiert, bei dem lokale Therapieverfahren interdisziplinär diskutiert werden sollten. In einer retrospektiven US-amerikanischen Registerstudie mit knapp 35.000 Patienten mit bis zu 4 verschiedenen Metastasenlokalisationen profitierten Menschen, bei denen zusätzlich zu einer systemischen eine lokale Therapie, insbesondere eine operative Resektion, durchgeführt wurde, hinsichtlich des Gesamtüberlebens [4].

Lokales Therapieverfahren

Oligometastasiertes Tumorstadium

In den letzten Jahren haben sich die therapeutischen Optionen zur Behandlung des Lungenkarzinoms erheblich erweitert und insbesondere in den lokal fortgeschrittenen und metastierten Stadien des NSCLC die bisherige Standardtherapie revolutioniert.

In frühen Erkrankungsstadien (Stadium I–III) steht der Versuch der Kuration im Vordergrund, sodass lokale Therapieverfahren wie chirurgische Entfernung und strahlentherapeutische Verfahren interdisziplinär diskutiert werden müssen. Aufgrund der frühen Metastasierungstendenz werden auch systemische Therapien wie Chemotherapie und – aktuell nur im Stadium nach Chemo- und Strahlentherapie zugelassen – Checkpointinhibitoren zur Verbesserung der Heilungschance eingesetzt.

Frühes Erkrankungsstadium

Kuration

Chirurgische Entfernung

Strahlentherapeutisches Verfahren

Kasuistik.

Eine PET-CT (PET: Positronenemissionstomographie) zeigte eine FDG-Anreicherung (FDG: Fluordesoxyglukose). In einer CT-gesteuerten Punktion ließ sich ein TTF1-positives (TTF1: thyroidaler Transkriptionsfaktor 1) Adenokarzinom nachweisen. Aufgrund der schlechten Lungenfunktion wurde eine stereotaktische Bestrahlung durchgeführt.

Das kleinzellige Lungenkarzinom stellt eine besonders aggressive Tumorentität dar und ist durch schnellen Progress, sehr frühe Metastasierung und schlechte Prognose charakterisiert. Nur wenige Patienten werden in einem frühen Erkrankungsstadium diagnostiziert, bei dem in ausgewählten Fällen eine chirurgische Resektion diskutiert werden kann. Zumeist wird bei nicht hämatogen-metastasierten Stadium eine Radiochemotherapie durchgeführt, mit prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung. Bei Patienten im Stadium IV ist eine Kombination zwischen platinhaltiger Chemotherapie und einem PD-L1-Inhibitor (derzeit nur Atezolizumab zugelassen) neuer Therapiestandard.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Radiochemotherapie

Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung

Platinhaltige Chemotherapie

PD-L1-Inhibitor

Neben den sehr häufig diagnostizierten Karzinomen kommen auch eine Reihe mesenchymaler und weiterer Tumoren vor. Die Diagnose und Therapie von Lungentumoren sind im Detail an anderer Stelle ausführlicher beschrieben [3, 5, 6].

Nach 2 Jahren traten bei dem Patienten mehrere Lymphknotenvergrößerungen mediastinal sowie Leberrundherde auf. In einer erneuten Biopsie wurde ein Rezidiv des vorbekannten NSCLC nachgewiesen. Aufgrund einer hohen PD-L1-Expression und dem Fehlen von Treibermutationen wurde eine Checkpointinhibitortherapie eingeleitet. Hierunter kam es zu einer partiellen Remission.

Pulmonale Rundherde

Pulmonale Herde werden in Abhängigkeit vom Patientenkollektiv recht häufig detektiert, die Mehrzahl davon ohne begleitende klinische Symptome. Asymptomatische, solitäre Rundherde haben eine breite Differenzialdiagnose, die neben einem Malignom auch gutartige Tumoren wie Hamartome und benigne fibröse Tumoren sowie eine Reihe gutartiger Veränderungen wie Tuberkulose, Sarkoidose und Silikose umfassen. Allgemein können neben der Tumorgröße auch die Größenänderung beim Vergleich mit früheren Aufnahmen bzw. im Verlauf, das radiologische Erscheinungsbild und eine Anreicherung mit radioaktiv markierter Glukose (F‑Fluordesoxyglukose; 18F‑FDG) im PET zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer malignen Diagnose hinzugezogen werden. Verschiedene Gesellschaften wie die „Fleischner Society“ und das „American College of Chest Physicians“ (ACCP) definierten Kriterien für die weitere Abklärung bzw. Beobachtungsintervalle [7, 8].

Malignom

Gutartiger Tumor

Gutartige Veränderung

Größenänderung

Radiologisches Erscheinungsbild

18F‑Fluordesoxyglukose

Lungenmetastasen

Sie werden häufig bei fortgeschrittener Tumorerkrankung unterschiedlicher solider Tumoren gefunden einschließlich Tumoren von Kolon, Rektum, Niere, Mamma, Prostata und Oropharynx. Darüber hinaus kommt es zu einer die Lungen präferierenden Metastasierung beim Chorionkarzinom, Osteosarkom, Weichteilsarkom, Hodentumor, Ewing-Sarkom und Schilddrüsenkarzinom. Da die Diagnose pulmonaler Metastasen in allen Fällen eine systemische Erkrankung anzeigt, die im ganz überwiegenden Fall eine palliative Therapiesituation darstellt, sollte prinzipiell eine systemische Therapie diskutiert werden [5].

Fortgeschrittene Tumorerkrankung

Systemische Erkrankung

Palliative Therapiesituation

Systemische Therapie

Allerdings zeigen die Tumoren im metastasierten Stadium sehr unterschiedliche Verläufe, die sich beispielsweise in der Definition oligometastatischer Krankheitsstadien widerspiegeln. Daher sollte bei limitierter Metastasenanzahl in Abhängigkeit der individuellen Situation im Einzelfall auch eine lokale Therapie diskutiert werden [5]. Hierbei müssen die zugrunde liegende Tumorentität, der Performancestatus des Patienten, der individuelle Krankheitsverlauf, mögliche therapeutische Alternativen und natürlich der Patientenwunsch berücksichtigt werden. Bei unklaren Befunden ist zudem die histologische Sicherung wichtig, um ein Zweitkarzinom wie z. B. ein primäres Lungenkarzinom auszuschließen. Prinzipiell sollte die Indikation zur pulmonalen Metastasenresektion unter kurativer Zielsetzung im interdisziplinären Dialog zwischen Thoraxchirurgen, Onkologen, Strahlentherapeuten und Organspezialisten gestellt werden.

Limitierte Metastasenanzahl

Lokale Therapie

Histologische Sicherung

Interdisziplinärer Dialog

Bei Lungenmetastasen von extrathorakalen Tumoren können bei einigen Patienten auch lokale Therapieverfahren nach interdisziplinärer Diskussion eingesetzt werden.

Pulmonale Toxizität antineoplastischer Substanzen

Systemische Therapieverfahren haben sich in den letzten Jahren erheblich erweitert. Prinzipiell können alle Medikamente verschiedene pulmonale Nebenwirkungen verursachen, die oft unspezifisch sind. Bekannte pneumotoxische Nebenwirkungen können für eine Vielzahl von Medikamenten auf der Webseite pneumotox.com eingesehen werden. Zudem sind die klinische Präsentation von Lungenveränderungen durch Krebstherapeutika sowie deren mögliche Auswirkungen auf die pulmonale Funktion sehr variabel und daher eine differenzialdiagnostische Herausforderung [9]. Beispielsweise muss neben einer Arzneimittelnebenwirkung bei Fieber und radiologischen Infiltraten auch an pulmonale Infekte, eine pulmonale Progression der malignen Grunderkrankung (insbesondere Lymphangiosis carcinomatosa), Lungenembolien und die Exazerbation einer bereits bestehenden, tumorunabhängigen Lungenerkrankung gedacht werden.

Pneumotoxische Nebenwirkung

pneumotox.com

Differenzialdiagnostische Herausforderung

Merke

Bekannte pulmotoxische Nebenwirkungen können für eine Vielzahl von Medikamenten auf der Webseite pneumotox.com eingesehen oder auch selbst gemeldet werden.

Beispiele für antineoplastische Substanzen, bei denen eine pulmonale Toxizität bekannt ist, sind Bleomycin und Methotrexat (MTX). Bleomycin, das v. a. zur Therapie von Lymphomen und Keimzelltumoren eingesetzt wird, ist in Bezug auf eine Lungenschädigung eines der am besten charakterisierten Medikamente. Die Inzidenz einer Pulmotoxizität ist dosisabhängig und reicht von 0–46 % je nach Patientenkollektiv und Kovariablen mit einer Letalität bis zu 3 %. Zumeist tritt eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) während, teilweise aber auch bis zu wenigen Jahren nach Therapie auf [10]. Auch für Methotrexat wurde bisher eine Pneumonitis als relevante Nebenwirkung diskutiert, und besonders im Rahmen rheumatologischer Erkrankungen mit interstitieller Lungenkrankheit wurde oft das Absetzen von MTX empfohlen. Dieses Vorgehen wird aufgrund der aktuellen Daten in Frage gestellt. Eine Abhängigkeit zur Dosis oder Therapiedauer besteht allerdings nicht. Bei Verdacht auf eine MTX-induzierte Pneumonitis sollten die MTX-Gabe abgebrochen und eine Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden eingeleitet werden.

Bleomycin

Interstitielle Lungenerkrankung

Methotrexat

Pulmonale venookklusive Erkrankung bei Alkylanzien oder Mitomycin

Eine seltene pulmonale Nebenwirkung ist die Entwicklung einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung (PVOD, [11]). Diese stellt eine seltene Ursache der pulmonalen Hypertonie dar und ist v. a. nach Behandlung mit Alkylanzien (insbesondere Cyclophosphamid) oder Mitomycin C beschrieben. Sie ist durch eine fibröse Proliferation der Intima der kleinen Venen und Venolen charakterisiert und häufig mit pulmonalkapillarer Dilatation und Proliferation assoziiert, die zu einer präkapillaren pulmonalen Hypertonie führen. Computertomographisch stellen betonte septale Linien, eine zentroazinäre Milchglastrübung und eine mediastinale Lymphadenopathie typische Befunde einer PVOD dar. Diese ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die Therapie mit den bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassenen Medikamenten ist mit dem Risiko der Entwicklung eines Lungenödems verbunden.

Pulmonale Hypertonie

Fibröse Proliferation

Schlechte Prognose

Lungenödem

Eine pulmonale venookklusive Erkrankung ist eine seltene Nebenwirkung insbesondere nach Behandlung mit Alkylanzien oder Mitomycin C.

Tyrosinkinaseinhibitoren

Die meisten pulmonalen Toxizitäten von TKI haben eine geringe Ausprägung und sind bei Dosisreduktion oder Therapiepause vollständig reversibel [12]. Dennoch können eine frühe Diagnose und im Bedarfsfall medikamentöse Intervention mit systemischen Steroiden den Verlauf einer Pneumonitis deutlich verbessern.

Dosisreduktion

Systemisches Steroid

Checkpointinhibitoren

Immuncheckpointinhibitoren werden aufgrund ihrer klinischen Wirksamkeit breit eingesetzt. Die immunstimulierenden Effekte bedingen jedoch die Induktion von Autoimmunphänomenen, die auch pulmonale Nebenwirkungen wie ILD, lymphozytäre Pneumonien und sarkoidoseähnliche granulomatöse Lungenerkrankungen einschließen. Für PD-1-Inhibitoren (PD-1: „programmed death protein 1“) wurden pulmonale Nebenwirkungen bei bis zu 13 % der Behandelten berichtet, wobei nur ungefähr 2–3 % als höhergradig klassifiziert wurden [13]. Das Nebenwirkungsspektrum von PD-L1-Inhibitoren ist dem von PD-1-Inhibitoren vergleichbar.

Autoimmunphänomen

Die Pneumonitis ist die häufigste zum Therapieabbruch führende Komplikation, die einen sehr variablen Zeitpunkt des Beginns und verschiedene klinische, radiologische und pathologische Formen zeigen kann. Die klinischen Symptome sind uncharakteristisch, wie trockener, unproduktiver Husten, Tachy- und Dyspnoe, Tachykardien und Fatigue. Das CT-Bild ist ebenfalls heterogen und kann Milchglasinfiltrate und Charakteristika einer organisierenden oder einer interstitiellen Pneumonie oder einer Hypersensitivitätspneumonitis zeigen [14]. Die Diffusionskapazität ist früh vermindert. Abhängig vom Schweregrad muss – entsprechend verschiedener veröffentlichter Therapieempfehlungen – neben einer Therapiepausierung oder -terminierung auch die Einleitung einer Steroidbehandlung diskutiert werden [14].

Pneumonitis

Diffusionskapazität

Therapiepausierung

Eine Erhöhung des Pneumonierisikos ist bei Checkpointinhibitoren nicht eindeutig belegt und von pulmonalen Vorerkrankungen und dem verwendeten Checkpointinhibitor abhängig [13]. Ein möglicher Einfluss auf den Verlauf einer Infektion mit COVID-19 ist aktuell noch nicht beschrieben.

Eine Pneumonitis kann sich bei verschiedenen Medikamenten als Nebenwirkung entwickeln und sollte leitliniengerecht diagnostiziert und behandelt werden [14].

Nach 3 Monaten Therapie klagte der Patient über eine Verschlechterung der Luftnot. Im CT des Thorax zeigten sich interstitielle Infiltrate, die auf eine Pneumonitis hinwiesen. Nach Abbruch der Therapie und Einleitung einer Steroidbehandlung mit 2 mg/kg Körpergewicht kam es rasch zu einer Verbesserung der Symptome und einem Rückgang der Infiltrate.

Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART)

Eine Variante der aktiven Immuntherapie ist die Verwendung von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART), bei der T‑Zellen des Patienten modifiziert werden, um die Lokalisation der Tumorzelle und die Aktivierung und Proliferation der T‑Zellen zu verbessern. Nach ersten, beeindruckenden Erfolgen insbesondere bei Kindern mit refraktärer Leukämie und Erwachsenen mit M. Hodgkin wird dieser Ansatz auch bei anderen Entitäten untersucht. Eine Herausforderung dabei ist die Kontrolle einer immunvermittelnden (Über‑)Reaktion [15]. Die CART-Therapie ist assoziiert mit akuter, manchmal sehr rasch progredienter Toxizität wie dem CRS („cytokine release syndrome“), Neurotoxizität, Zytopenien und Tumorlysesyndrom, die dem behandelnden Arzt bekannt sein müssen. Das CRS, auch als Zytokinsturm bezeichnet, ist eine systemische, inflammatorische Antwort, welche durch freigesetzte Zytokine der CART und anderen beteiligten Immunzellen hervorgerufen wird und – seltener – auch bei Therapien mit Checkpointinhibitoren oder anderen Antikörpern (z. B. Blinatumomab) auftreten kann. Es ist charakterisiert durch Fieber, Hypoxie, Tachykardie, Hypotension und Multiorganversagen. In einem Konsensusstatement der ASTCT („American Society for Transplantation and Cellular Therapy“) wird eine Graduierung des CRS empfohlen; zudem wurden Therapieempfehlungen formuliert [16, 17]. Therapieansätze schließen Sauerstoffgabe, mechanische Ventilation, Anti-Interleukin-6-Antikörper und Steroide ein.

Progrediente Toxizität

Zytokinsturm

Bei CART-Therapien ist das „cytokine release syndrome“ eine schwere, akute Nebenwirkung.

Strahlenpneumonitis

Eine konventionell fraktionierte thorakale Bestrahlung kann eine akute oder chronische Schädigung verschiedener Zellen, v. a. Endothelzellen und Typ-I- und -II-Pneumozyten, sowie eine Zytokindisbalance und Lymphozyteninfiltration des Lungenparenchyms verursachen, die klinisch in einer Kombination von Alveolitis und interstitieller Entzündung und später in einer postradiogenen Lungenfibrose resultieren. Eine Pneumonitis nach Strahlen- oder Strahlenchemotherapie tritt zumeist innerhalb der ersten 6 Monate auf, und die Inzidenz wird mit bis zu 16 % aller Patienten beschrieben [18]. Sie hängt von der kumulativ verabreichten Strahlendosis ab [19].

Postradiogene Lungenfibrose

Strahlendosis

Die Symptome sind zumeist unspezifisch, wie trockener Husten, Atemnot und in manchen Fällen auch leichte Körpertemperaturerhöhung. Charakteristisch ist ein Diffusionskapazitätsabfall, der auch bei unveränderter Einsekundenkapazität (FEV1) und nicht eingeschränkter Lungenkapazität vorhanden sein kann. Feingeweblich findet sich dabei typischerweise das Bild einer interstitiellen Pneumonie.

Diffusionskapazitätsabfall

Interstitielle Pneumonie

Eine Strahlenpneumonitis ist ein häufiges Phänomen nach stattgefundener thorakaler Radiatio.

Knochenmarktransplantation bei malignen hämatologischen Krankheiten

Eine hämatopoetische Stammzellentransplantation (HSCT) kann mit frühen oder späten schweren Toxizitäten assoziiert sein. Im Rahmen einer HSCT können viele Komplikationen auftreten, die beispielsweise durch die Konditionierung, die Zytopenie, die durch die nachfolgende Immunsuppression noch verstärkt wird, Endothelzellschäden oder das Auftreten einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvhD) verursacht werden. Infektionen gehören zu den häufigsten Todesursachen nach HSCT. Darüber hinaus definierte das NIH („National Institutes of Health“) ein idiopathisches Pneumoniesyndrom (IPS) als alveolaren Schaden nach erfolgter HSCT bei Fehlen einer aktiven Infektion der unteren Atemwege oder anderer kausaler, insbesondere kardialer, Ursachen [20]. Das IPS tritt bei ungefähr 2–8 % aller Patienten innerhalb von 12 Tagen nach allogener HSCT auf und führt bei über 60 % der Betroffenen zum Tode [20]. Die klinische Präsentation ist äußerst vielfältig und wird zeitlich unterschiedlich beobachtet:

Infektion

Idiopathisches Pneumoniesyndrom

Prä-Engraftment-Phase (z. B. „transfusion-related lung injury“) 1–4 Wochen nach der Transplantation,

frühe Post-Engraftment-Phase (bis zu Tag 100) und

späte Phase (nach Tag 100).

Zudem können die einzelnen Krankheitsbilder auch aufgrund der primären anatomischen Schädigung abgegrenzt werden: Schädigungen

des Lungenparenchyms (z. B. akute interstitielle Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, eosinophile Pneumonie),

des Gefäßendothels (z. B. diffuse alveoläre Hämorrhagie, pulmonale venookklusive Erkrankung) oder

des Alveolarepithels (z. B. kryptogen organisierende Pneumonie [COP], Bronchiolitis obliterans).

Bei raschen Verläufen resultiert häufig ein Multiorganversagen. Pulmonale Spätschäden manifestieren sich insbesondere als Bronchiolitis obliterans (BO), COP oder Lungenfibrose.

Multiorganversagen

Pulmonaler Spätschaden

Eine hämatopoetische Stammzellentransplantation kann auf vielfältige Weise und auch zeitlich sehr variabel zu pulmonalen Schädigungen führen.

Einflüsse auf vorbestehende pulmonale Erkrankungen

Die gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen einer onkologischen Erkrankung und einer vorbestehenden pulmonalen Komorbidität sind noch unzureichend erforscht. Zumeist wurden in der Vergangenheit die Prognosen der jeweiligen Erkrankungen gegeneinander abgewogen und anschließend die Erkrankung mit der schlechteren Prognose bevorzugt betrachtet. In den letzten Jahren wurde jedoch zunehmend die Heterogenität von Diagnostik, Therapie und Verlauf einer onkologischen Erkrankung evident. Vorbestehende, chronische, Krankheiten wie pulmonale, neurologische, kardiale, rheumatische und psychiatrische Erkrankungen, können den Diagnosezeitpunkt und damit auch das Tumorstadium bei Diagnosestellung sowie die therapeutischen Möglichkeiten und Behandlungseffekte beeinflussen [21]. Eine rheumatische Erkrankung kann beispielsweise die Durchführung einer Checkpointinhibitortherapie erschweren oder gar unmöglich machen. Verschiedene zytotoxische Substanzen beeinflussen die kardiale Funktion und können langfristig eine vorbestehende Herzinsuffizienz verschlechtern. Aufgrund der zunehmend besseren Prognose zumindest bei einem Teil unserer Patienten rücken diese Fragen mehr und mehr in den Vordergrund und müssen in zukünftigen Studien adressiert werden.

Wechselwirkung

Diagnosezeitpunkt

Behandlungseffekt

Vorbestehende pulmonale Erkrankungen können den Zeitpunkt der Diagnose verzögern und damit auch das Tumorstadium zum Diagnosezeitpunkt sowie die therapeutischen Möglichkeiten und Wirkungen beeinflussen.

Es wurden auch Gemeinsamkeiten unterschiedlicher Erkrankungen festgestellt: Beispielsweise gibt es pathophysiologische Charakteristika bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) wie Induktion von Proliferation, Antiapoptose und Angiogenese, metabolische Dysregulation und proinflammatorische Stimuli, die auch bei malignen Tumoren beobachtet werden [22]. Auch wenn pulmonale Epithelzellen bei der PAH nicht maligne entarten, ist es doch nachvollziehbar, dass Antitumortherapien auch direkt vorbestehende Erkrankungen wie die PAH beeinflussen können.

PAH

Maligner Tumor

Für die chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) ist seit längerem ein Zusammenhang mit der Entwicklung und dem Verlauf einer Lungenkrebserkrankung bekannt [23, 24]. Einige, aber nicht alle Studien legen eine Unabhängigkeit dieses Risikofaktors vom Nikotinkonsum nahe [25]. Auch gilt die bestehende Diagnose einer COPD mit oder ohne Emphysem als ungünstiger prognostischer Faktor eines Lungenkarzinoms [26]. Dies könnte zumindest teilweise durch ähnliche stromale oder zelluläre Veränderungen wie proinflammatorische Zytokine, erhöhte Expression von Matrixmetalloproteinasen, Aktivierung von VEGFR1 („vascular endothelial growth factor receptor 1“), verkürzte Telomere oder veränderte Zellsteuerung (z. B. Aktivierung von NF-κB [„nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B‑cells“]) begründet sein [23].

COPD

Lungenkrebserkrankung

Schließlich wurden auch zahlreiche Zusammenhänge zwischen idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) und Lungenkarzinomen beschrieben. Die IPF ist als Risikofaktor für die Entwicklung eines solchen eindeutig erkannt [27]. Auch hier sind zahlreiche pathophysiologische Gemeinsamkeiten beschrieben. Manche Therapien wie antiangiogene bzw. antistromale TKI (z. B. Nintedanib) sind sowohl bei der IPF als auch beim Lungenkarzinom wirksam. Darüber hinaus kann bei Therapie eines Lungenkarzinoms eine akute Exazerbation (AE) einer vorbestehenden ILD ausgelöst werden, die ihrerseits mit deutlich erhöhter Mortalität assoziiert ist. So ist das Risiko einer AE durch operative Eingriffe deutlich erhöht [28]. Aus verschiedenen Fallberichten gibt es Hinweise, dass auch nichtpulmonale Operationen eine AE der IPF auslösen können [9, 27]. Möglicherweise sind intraoperativ hohe Sauerstoffkonzentrationen, hohe Atemwegsdrücke und -volumina wichtige auslösende Faktoren. Auch eine thorakale Radiatio ist als Risikofaktor für eine AE der IPF bekannt. Darüber hinaus können auch fast alle Chemotherapeutika zu einer AE der IPF bzw. einer Verschlechterung der ILD führen [9].

Pulmonale Fibrose

Pathophysiologische Gemeinsamkeit

Akute Exazerbation

Operativer Eingriff

Thorakale Radiatio

Chemotherapeutikum

Für zahlreiche pulmonale Erkrankungen gibt es mit Tumorerkrankungen wechselseitige Einflüsse, die bisher noch ungenügend verstanden sind.

Ausblick

Die beschriebenen Entwicklungen spiegeln die große Dynamik der Entwicklung der Tumortherapien und der komplizierten pulmonalen Interaktionen wider. Die Testung bestimmter Marker nicht nur in der Primärdiagnostik, sondern auch während der Therapie oder bei Krankheitsprogression wird zunehmend sinnvoll und notwendig, was eine weitere klinische Herausforderung darstellen kann. Insbesondere die Fragen der Überwachung, Therapie und Berücksichtigung der Prognose bei pulmonalen Komorbiditäten stellen aktuelle Herausforderungen dar, die in klinischen Studien adressiert werden sollten.

Bestimmter Marker

Fazit für die Praxis

Die Lunge kann auf unterschiedliche Weise bei Tumorerkrankungen beteiligt sein – entweder als Ort der Tumorlokalisation, als möglicher Ort von Nebenwirkungen der Tumortherapien oder durch wechselseitige Beeinflussung von Tumor- und vorbestehender Lungenerkrankung.

Die Lunge ist Lokalisation der weltweit am häufigsten zum Tode führenden Tumorentität sowie ein häufiger Ort metastatischer Absiedlungen extrathorakaler Tumoren.

Zahlreiche und unterschiedliche Therapieansätze haben pulmonale Nebenwirkungen, wobei dem behandelnden Arzt insbesondere das Risiko und die mögliche Therapie einer Pneumonitis bekannt sein müssen.

Viele Patienten leiden an pulmonalen Vorerkrankungen, die durch die Tumorerkrankung beeinflusst werden und auf diese selbst Auswirkungen haben können. Zudem gibt es zahlreiche gemeinsame pathophysiologische Mechanismen.