COVID-19 and VIH.

Throughout the COVID-19 pandemic, the main risk factors associated with the progression to severe disease or death have been typically advanced age, diabetes mellitus, obesity, high blood pressure, heart disease, and chronic pneumopathy. Because of their immunosuppression status, persons with HIV were also expected to have a higher susceptibility to infection or a poor clinical evolution. So far, this has not been confirmed to happen, giving way to hypotheses about the role of immunosuppression or the use of antiretrovirals, which could explain this paradox. In this article we present the existing data on the epidemiology and characteristics of HIV-COVID-19 co-infection, discuss the available evidence on the possible factors involved in the evolution of individuals affected by both viruses, analyze other determinants that may negatively affect persons with HIV during the pandemic, and present recommendations for the prevention and care of COVID-19 infection in the context of HIV.

Introduction

SARS-CoV-2 infection, the name given to the new coronavirus, and the disease resultant from this virus, coronavirus disease 2019 (COVID-19), has been declared a global health emergency categorized as a pandemic by the World Health Organization (WHO) . Like other coronaviruses, SARS-CoV-2 infects the epithelial cells of the pulmonary alveoli, producing pneumonia, although some reports have described infection in different organs and systems, including gastrointestinal symptoms, especially in children . Although the mortality of the infection is around 5.6% currently , the actual burden of the disease is not yet known, and recent reports have estimated that 81% of those infected develop mild symptoms, while 14% have severe symptoms, and 5% become critically ill . As we learn more about the epidemic and infection, we have been able to establish that the most severe cases and mortality are associated with underlying health conditions, the most common being hypertension, diabetes, and cardiovascular disease . Under these circumstances, centers and clinicians around the world have wondered if there is an increased risk of morbidity and complications in immunocompromised patients . Based on the above, we consider the following review to assess current evidence regarding the impact and possible recommendations of care in an immunosuppressed population, such as that of persons with HIV. To develop the review, we relied on a series of clinical questions that allowed us, as of April 6, 2020, to develop a search for scientific literature that would help us answer them. The search was carried out on PubMed and a review of conferences, expert commentary, and recommendations in international scientific societies. Table 1 shows the search equation used in PubMed for answering the revision questions.

Table 1

Search equations used in PubMed to solve the review questions

Question	Search terms
In patients infected with HIV-1 or HIV-2, what has been the epidemiology related to Coronavirus infection?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Epidemiology[Title/Abstract] OR Morbidity[Title/Abstract] OR Mortality[Title/Abstract]) AND (Coronavirus[Title/Abstract] OR Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus[Title/Abstract] OR (SARS virus[Title/Abstract]))
In patients infected with HIV-1 or HIV-2, what has been the epidemiology related to COVID-19 infection?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Epidemiology[Title/Abstract] OR Morbidity[Title/Abstract] OR Mortality[Title/Abstract]) AND (COVID-19[Title/Abstract])) HIV AND COVID-19
In patients infected with HIV-1 or HIV-2, what therapeutic options are available for coronavirus co-infections?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Therapeutics[Title/Abstract] OR Anti-HIV agents[Title/Abstract]) OR (Antiviral agents[Title/Abstract]) AND (Coronavirus[Title/Abstract] OR Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus[Title/Abstract] OR SARS virus[Title/Abstract] OR COVID-19[Title/Abstract]))

In patients with HIV-1 or HIV-2, what has been the epidemiology related to Coronavirus infection?

Little data is found about the impact of coronavirus infections on persons with HIV. A study in a Swiss cohort of HIV-infected patients, in which bronchoalveolar wash samples were tested for respiratory viruses, described coronaviruses and influenza A viruses as the most common . On the other hand, reviews assessing the rate of fatality due to acute respiratory infections among persons with HIV, have reported an increased risk in this group of people compared to those without such comorbidity, although without a difference in the viral etiology of the respiratory infection . Additionally, from the follow-up results of previous epidemics for Acute Severe Respiratory Syndrome (SARS), we know that persons with HIV were not the worst prognosis and that one of the drugs used for their treatment, ritonavir-enhanced lopinavir protease inhibitor (LPV/r) in combination with ribavirin, could help decrease the incidence of failure and death in this scenario .

In patients infected with HIV-1 or HIV-2, what has been the epidemiology related to COVID-19 infection?

The pathogenesis of coronaviruses includes the deterioration of the immune response, especially of T lymphocytes, observing a numerical and functional depletion of LTCD4+ and CD8+ T Lymphocytes (LTCD8+), likely to be associated with a negative regulation caused by increased TNF-A, IL-6, and IL-10 . Besides, lymphopenia has been identified as a poor prognosis factor for evolution to Acute Respiratory Failure (IRAG) and death . However, in the description of several series and case reports, HIV has not been identified as common comorbidity in COVID-19 patients, with nonexistent cases of this co-infection in some scenarios , or few, including a case report describing a 61-year-old man, residing in Wuhan District, China, with a history of type II diabetes and heavy smoking, who due to his respiratory symptoms was diagnosed with COVID-19 and at the same time with HIV infection, and who within treatments received during hospitalization, had LPV/r, recovering satisfactorily from his symptoms . In an attempt to conduct a more systematic search, 1,178 persons with HIV were assessed in Wuhan, of which 12 had suggestive symptoms, and 8 received confirmation of SARS-CoV-2 infection. Of these, 6 had a CD4+ T-cell count (LTCD4+) greater than 350 cel/L and two people had it between 101-350 cel/L; his age was between the ages of 47 and 61; all had HIV-1 RNA <20 copies/ml, and were on treatment based on reverse transcriptase inhibitors nucleotide analog and non-nucleotide analogs; 6 of the patients had mild symptoms, one was classified as with severe symptoms and one patient died . More recently, Blanco et al., reported five HIV cases from 543 consecutive admitted patients with SARS-CoV-2, all of them were male born, 29 to 49 years old, one patient was an advanced late presenter with CD4 13 cel/uL, and four were virologically suppressed at least 7 years on HAART, two with darunavir-boosted cobicistat and two dolutegravir based ART. CD4 cell counts were above 400 cells per uL in all subjects. All patients had COVID-19 clinical pictures resembling the general population, and none of these has died .

On the other hand, there has been speculation about possible similarities between HIV-1 and COVID-19 proteins, which after analyzing the suggested sequences shared, were specific to either of the two viruses . In other series, persons with HIV have represented between 0-1.4% - . These studies draw attention to the apparent lack of association between HIV and an increased risk for progression to IRAG or death, questioning even whether the risk could be even lower than in the general population. In such studies, factors such as low LTCD4+ count, high HIV RNA level, or antiretroviral regimen have not been identified as apparent risk factors.

Among the possible causes that explain these findings, could be differences in receptors through HIV and pathogenic coronaviruses enter the target cell in humans, or, the form of assembly and encapsulation of each virus, since HIV is performed near the cytoplasmic membrane, and in coronavirus, the process is carried out in the endoplasmic reticulum, which may represent that there is no synergistic or cooperative pathogenesis .

In persons with HIV-1 or HIV-2, what therapeutic options are available for coronavirus co-infections?

At the time of writing this paper, there are 1,518 clinical studies inscribed clinicaltrials.gov, including most designed to establish the effectiveness of various medicines in the treatment of COVID-19. Strategies based on umifenovir (Arbidol), LPV/r, ribavirin plus interferon-alpha 1b, darunavir/cobicistat, baloxavir marboxil, azvudin, remdesivir, hydroxychloroquine; however, most of these studies are planned to end in one to 11 months, and the results will be only known at the end of this time or through internal analyses . The most promising antiviral is remdesivir, an adenosine nucleotide-like pro-drug with broad-spectrum antiviral action that has been shown in non-human primates that it can prevent viral replication into respiratory tissue and the evolution of clinical symptoms , and already has human safety studies . No clinical studies discussing specific therapy of COVID19 or other Coronaviruses in persons with HIV are available; however, the question about the relationship between therapeutic options for COVID-19 treatment and antiretroviral drugs has generated a lot of interest. Patients infected with SARS, who received LPV/r in combination with ribavirin, had lower mortality and severe respiratory distress syndrome, compared to historical controls . In MERS, the combination of Ribavirin and Interferon-b has shown increased in-vitro antiviral activity compared to LPV/r . Based on this, the initial results of a systematic review on this topic have recently been published, in which 22 observational studies and a clinical trial conducted to assess the effectiveness of the use of antiretrovirals in these infections have been published; of the 20 studies that reported outcomes, three did so with SARS, 6 with MERS and 11 with COVID-19, most using LPV/r; however, all studies had limitations in terms of having a small sample size, and having no control group, except in two studies wherein one, the controls were historical . In the only randomized clinical trial conducted with the use of antiretrovirals, 99 patients with severe COVID-19 infection were randomly assigned to receive LPV/r plus the treatment standard for 14 days and 100 patients to receive the standard of treatment, which could include one or more treatments between supplemental oxygen, invasive and noninvasive ventilation, antibiotics, vasopressors, renal replacement therapy, and oxygenation through an extracorporeal membrane. 28-day mortality was numerically lower in the group receiving LPV/r (14/99 compared to 25/100); however, this was not statistically significant. The use of LPV/r was not associated with differences in time to clinical improvement, albeit its use within the first 12 days of symptoms reduced the time to clinical improvement, stay in ICU in 5 days and mortality . The use of other protease inhibitors in combination with ritonavir or cobicistat has been postulated; however, there is no evidence of clinical or in vitro activity against SARS-CoV-2, and some of them may have interactions with drugs used in conditions such as hypertension and diabetes ).

Role of antiretrovirals in the prophylaxis of COVID-19 infection

One theory to explain the low proportion of HIV/COVID-19 co-infection cases has been the possible protective role of antiretrovirals as prophylactics. So far, there is no clarity whether protease inhibitors can inhibit cysteine 3-protease, similar to chymotrypsin, an enzyme involved in the maturation of SARS ). Additionally, a large proportion of patients receive antiretroviral therapy (ART) schemes based on Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (ITRNn) or integrase inhibitors, which could suggest that there is another cause related to the apparent lower risk of infection and evolution to IRAG. Two studies have assessed a possible protective effect of LPV/r as post-exposure prophylaxis in SARS and MERS infections; however, variations in design and limitations in sample size, as well as lack of information about the intensity of exposure, do not allow conclusions to be drawn as to this effect .

Discussion

Based on the previous review, we consider that with the available evidence, it is possible to advance some discussions against the following topics:

Prevention and care of COVID-19 infection in persons with HIV

Prevention

In general, the recommended precautions for reducing exposure to COVID-19 are the same for the entire population, bearing in mind that education should have an emphasis on population groups that have shown greater susceptibility so far. Concerning sexual transmission, as with other coronaviruses, there is no clear evidence today that SARS-CoV-2 is transmitted by this route; however, we consider this to be of little relevance in assessing the risk of a sexual relationship with an infected person, given that current recommendations for COVID-19 prevention are broadly restrictive according to the most important routes of transmission. In China, transmission among household members was the main source of new infections , and sex is probably not an additional risk factor. Persons with HIV should continue to be advised for consistent condom use with the same approach they have had for preventing new HIV infections and other sexually transmitted infections (STIs) and exchanging HIV viral populations with different resistance profiles. On the other hand, one concern is that the socio-economic situation, migrant population, and weak health care system in some regions may not make feasible the compliance with prevention measures in the most vulnerable population.

Treatment

Patients diagnosed with COVID-19 who do not require hospitalization should follow the same recommendations for the general population, maintaining antiretroviral therapy, and other prescribed treatments. If the patient requires hospitalization, they should continue their ART unchanged. For critical patients who need enteral feeding, consider liquid presentations of antiretrovirals if available or consult if the antiretroviral in use may be disintegrated for administration, as some cannot be macerated.

Whenever a treatment is formulated for COVID-19, whether approved or under investigation, perform the interaction check on an updated online tool as www.covid19-druginteractions.org. Persons with HIV should not be excluded from clinical studies.

Similarly, in the management of the acute COVID-19 patient with HIV infection, the ART receiving should be evaluated, and the addition of lopinavir/ritonavir to a regimen based on ritonavir or cobicistat-enhanced protease inhibitor should be considered. QT prolongation has been reported with the use of LPV/r, so it should be closely monitored when combined with other medicinal products with a similar effect, such as chloroquine and azithromycin .

Challenges facing the fight against HIV in the context of the COVID pandemic 19

The COVID-19 pandemic will not only impact already diagnosed persons with HIV but could have a negative impact on the 90-90-90 UNAIDS strategy, which aims to end the AIDS epidemic. A decrease in the diagnosis of new cases could be expected with the consequent increase in late diagnosis in the medium and long term, taking into account psychosocial risks and interruption of health services, both for control and early diagnosis. It is important to assess the potential risk of decreased availability of HIV RNA as a treatment control test, taking into account increased use of polymerase chain reaction (PCR) equipment for the diagnosis of COVID-19 and the unavailability of alternatives such as performing this test by GeneXpert's technique. In this regard, the high number of people requiring stricter periodic face-to-face control, due to the low proportion of virological control in different countries, as well as the restrictions of health personnel for their mobility, trying to maintain a more effective social isolation, will require the analysis of new alternatives of care that propose proper follow-up, timely delivery of treatment preventing interruptions therein and reducing the risk of COVID-19 contagion.

Prevention of HIV infection is another point to consider. It requires careful analysis, as the saturation of emergency services can lead to difficulties in accessing the post-exposure prophylaxis (PEP) route in cases of occupational and non-occupational exposure, as well as the slowdown of the pre-exposure prophylaxis (PREP) strategy, which is still in the implementation phase in many countries, especially in Latin America.

Strategies to be adopted to minimize the impact of COVID19 between persons with HIV

Based on the above, we recommend to consider the following strategies, at least while there is more and better quality evidence:

Ensuring patient care

- Each service has a different population and socio-economic reality. The team of professionals should focus efforts on preserving patient communication and results for 90-90-90 strategy compliance within the COVID-19 prevention strategy

- To assess the use of strategies that have been suggested and documented so far in health services based on two elements: the use of information and communication technologies (ITs) and the spacing of In-person consultation, consolidating the implementation of telemedicine and telehealth as crucial elements to allow this strategy.

- Each center should develop a contingency plan to ensure that all patients have access to clinical assessment, preferably non-face-to-face care, through resources such as telemedicine, online portals, virtual or telephone messaging, Apps, and other strategies that can support the patient without increase the risk of exposure to SARS-CoV-2.

- In-person consultation in stable, adherent, and virally suppressed patients should be postponed. Routine laboratories should continue to ensure the timely and uninterrupted supply of their treatments.

- Prioritizing face-to-face care for persons with HIV that by their clinical condition requires urgent attention, or in those where this is considered can have a beneficial effect to avoid complications in the short and medium-term.

- Health centers that maintain face-to-face service for persons with HIV should develop and implement specific routes and prevention measures to ensure the safety of health personnel and patients.

Avoid complications due to failure in adherence to treatment and other interventions

- Delivery of antiretroviral therapy (ART) for several months can increase adherence to treatment, ensure an uninterrupted supply of ARTs and decongest services in preparation for a possible COVID-19 emergency. Also, it would reduce the possible exposure to SARS-CoV-2 among patients who go to health services and among health professionals in charge of their care.

- Adopt the Multi-Month Formula System (MMP) and Multi-Month Dispensing (MMD), ensuring that patients have at least 30-day medication and ideally sufficient for 3 to 6 months. Any type of administrative barriers that hinder the implementation of solutions that prevent interrupted treatment should be avoided.

- Regarding clinical care, follow-up and treatment recommendations, there is so far no evidence to support the shift from antiretroviral therapy to persons with HIV based on alleged beneficial or prophylactic effects of antiretrovirals such as LPV/r; therefore patients that have adequate tolerance, adherence and virological control with their current therapy should continue.

- There is no evidence about postponing or suspending recommended vaccination schemes for persons with HIV, on the contrary, updating influenza and pneumococcal vaccines may play a protective function.

- Prior to prescribing medications, an online search for potential interactions between basic treatments and potential treatments for COVID should be carried out; there are online websites that dynamically updates the information, such ashttps://www.covid19-druginteractions.orgof the University of Liverpool.

- Related to prophylaxis, WHO suggests the strategy of ensuring TMP/s prophylaxis in all patients who tend to decrease CD4 by about 200 cel/L.

- Strategies for the cessation of smoking should be concluded as a risk factor for respiratory disease

Ensuring interdisciplinary management

- Persons with HIV have an increased risk of social isolation, and, in this quarantine period, mental health conditions such as suicidal ideation, substance abuse, and anxiety disorder may be exacerbated. Strengthen psychological counseling for the prevention and management of anxiety related to the current pandemic so that the patient continues adherence to their health care.

- Advice to the patient to develop an action plan in case of presenting symptomatology of any kind should be clear regarding the route to follow. Include civil society and organizations that have experience with persons with HIV in the service of this contingency.

- Persons with HIV may require assistance with food, shelter, transportation, and other types of social support during the health crisis. The professional team must detect these needs and do their best to connect them to available social assistance.

Proactive measures for safety and updating the health team

- Health personnel should keep up to date with the continuous information generated on COVID-19, regarding the recognition of symptoms, immediate reports of epidemiological surveillance and possible interactions between drugs to treat such infection and those used for the treatment of HIV infection and prophylaxis or treatment of opportunistic events.

Conclusions

The rapid and progressive expansion of the COVID-19 pandemic globally takes place amid the still-growing HIV pandemic; however, the effects of the interaction of these two infections are not yet clear from the scarcity of data and reports, without an evident negative impact on the health of persons with HIV. The spread of SARS-CoV-2 has mainly reached Asian and European countries with robust and functional health systems, strong economies, and better control of HIV infection in terms of morbidity and virological suppression. In contrast, the COVID-19 pandemic is expected to cause a great health impact on the African continent, particularly for people with HIV. Africa is currently sheltering 70% of the HIV-infected population worldwide, and the highest number of deaths; however, the reason why this continent has a relatively low number of cases of COVID-19 infection is still elusive . It is equally feasible that, in Colombia and Latin America, with high rates of late presentation of HIV infection, mortality, and continued significant distance from the UNAIDS targets of 90 90 90 , persons with HIV in the region are particularly vulnerable to the effects of SARS-CoV-2. For this reason, it is a priority to maintain close monitoring in the care of this population with information and continuing education strategies, emphasizing optimal adherence to ART and measures to prevention against the contagion by monitoring and supporting the multidisciplinary program with optimized communication technologies, to achieve the objectives of early identification of COVID-19 symptoms, its early diagnosis and treatment and the prevention of critical or fatal outcomes by co-infection with this new coronavirus. It is crucial to expand knowledge of the effects of COVID-19 on HIV infection at the local, regional, and global levels.

Introducción

La infección por SARS-CoV-2, nombre dado al nuevo coronavirus y la enfermedad por dicho coronavirus, COVID-19 (Coronavirus Disease - 2019 por sus siglas en inglés) ha sido declarada una emergencia de salud global categorizada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Cómo otros coronavirus, SARS-CoV-2 infecta las células epiteliales de los alvéolos pulmonares, produciendo neumonía, aunque algunos reportes han descrito infecciones y síntomas gastrointestinales, especialmente en niños . Aunque la mortalidad de la infección se encuentra alrededor del 5.6% actualmente , la carga real de la enfermedad no la conocemos aún y reportes recientes han estimado que el 81% de los infectados desarrolla síntomas leves, mientras que un 14% presentan síntomas severos y un 5% se tornan críticamente enfermos . A medida que conocemos más de la epidemia y la infección, hemos podido establecer que los casos más severos y la mortalidad están asociadas a condiciones de salud subyacentes, siendo las más comunes hasta ahora la hipertensión, la diabetes y la enfermedad cardiovascular . Bajo estas circunstancias, muchos centros y clínicos alrededor del mundo vienen preguntándose si existe un mayor riesgo de morbilidad y complicaciones en pacientes inmunocomprometidos . Basados en lo anterior, consideramos la siguiente revisión con el fin de valorar la evidencia actual, respecto al impacto y posibles recomendaciones de cuidado en una población inmunosuprimida como la de personas viviendo con VIH. Para desarrollar la revisión, nos basamos en una serie de preguntas clínicas que nos permitieron, a 6 de abril de 2020, desarrollar una búsqueda de literatura científica que nos ayudara a responderlas. La búsqueda se llevó a cabo en PubMed y se acudió también a una revisión de conferencias, comentarios de expertos y recomendaciones en sociedades científicas internacionales. En la Tabla 1 se presenta la ecuación de búsqueda utilizada en PubMed para la respuesta a las preguntas de la revisión.

Tabla 1

Ecuaciones de búsqueda utilizadas en PubMed para resolver las preguntas de la revisión

Pregunta	Ecuación de búsqueda
En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, cuál ha sido la epidemiología relacionada con la infección por Coronavirus?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Epidemiology[Title/Abstract] OR Morbidity[Title/Abstract] OR Mortality[Title/Abstract]) AND (Coronavirus[Title/Abstract] OR Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus[Title/Abstract] OR (SARS virus[Title/Abstract]))
En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, cuál ha sido la epidemiología relacionada con la infección por COVID-19?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Epidemiology[Title/Abstract] OR Morbidity[Title/Abstract] OR Mortality[Title/Abstract]) AND (COVID-19[Title/Abstract])) HIV AND COVID-19
En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, qué opciones terapéuticas existen frente a las coinfecciones con coronavirus?	((HIV[Title/Abstract] OR HIV-1[Title/Abstract] OR HIV-2[Title/Abstract]) AND (Therapeutics[Title/Abstract] OR Anti-HIV agents[Title/Abstract]) OR (Antiviral agents[Title/Abstract]) AND (Coronavirus[Title/Abstract] OR Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus[Title/Abstract] OR SARS virus[Title/Abstract] OR COVID-19[Title/Abstract]))

En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, ¿cuál ha sido la epidemiología relacionada con la infección por Coronavirus?

Pocos datos se encuentra en relación con el impacto de las infecciones por Coronavirus en las personas viviendo con VIH. Al respecto, un estudio realizado en una cohorte suiza de pacientes infectados por VIH, en la cual a partir de muestras de lavado broncoalveolar se realizaron pruebas para detectar virus respiratorios, describió como los más comunes los coronavirus y los virus Influenza A . Por otro lado, revisiones realizadas para valorar la tasa de fatalidad por infecciones respiratorias agudas entre personas viviendo con VIH, han reportado un mayor riesgo en este grupo de personas comparado con aquellos sin dicha comorbilidad, aunque sin una diferencia en cuanto a la etiología viral de la infección respiratoria . Adicionalmente, de los resultados de seguimiento de epidemias previas por el síndrome agudo respiratorio severo (SARS por sus siglas en inglés), conocemos que las personas viviendo con VIH no fueron las que peor pronóstico tuvieron y que uno de los fármacos utilizados para su tratamiento, el inhibidor de la proteasa Lopinavir potenciado con ritonavir (LPV/r) en combinación con Ribavirina, podría ayudar a disminuir la incidencia de falla ventilatoria y muerte en este escenario .

En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, ¿cuál ha sido la epidemiología relacionada con la infección por COVID-19?

La patogénesis de los coronavirus incluye el compromiso de la respuesta inmunológica, especialmente de los linfocitos T, observándose un agotamiento numérico y funcional de los LTCD4+ y Linfocitos T CD8+ (LTCD8+) probablemente asociado a la regulación negativa causada por el aumento de TNF-α, IL-6 e IL-10 . Además, la linfopenia se ha identificado como un factor de mal pronóstico para evolución a Insuficiencia Respiratoria Aguda (IRAG) y muerte . Sin embargo, en la descripción de varias series y reportes de casos, el VIH no ha sido identificado como una comorbilidad frecuente en los pacientes con COVID-19, siendo inexistentes los casos de esta coinfección en algunos escenarios , o escasos, entre ellos, un reporte de caso en el cual se describe un hombre de 61 años de edad, residente en el distrito de Wuhan (China), con antecedente de diabetes tipo II y tabaquismo pesado, quien debido a sus síntomas respiratorios fue diagnosticado con COVID-19 y al mismo tiempo con infección por VIH, y que dentro de los tratamientos recibidos intrahospitalariamente tuvo LPV/r, recuperándose satisfactoriamente de sus síntomas . En un intento de realizar una búsqueda más sistemática, se valoraron 1,178 personas viviendo con VIH en Wuhan, de los cuáles 12 presentaron síntomas sugestivos y 8 recibieron confirmación de infección por SARS-CoV-2. De estos, 6 tenían un recuento de Linfocitos T CD4+ (LTCD4+) mayor a 350 cel/µL y 2 personas lo tenían entre 101-350 cel/µL; su edad estaba entre los 47 y 61 años; todos tenían carga viral de VIH < 20 copias/mL y se encontraban en tratamiento basado en inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleótido y no análogos de nucleótidos; 6 de los pacientes tenían síntomas leves, uno fue clasificado como con síntomas severos y un paciente murió . Recientemente, Blanco et al., encontraron 5 casos de VIH de 543 pacientes con SARS-CoV-2 admitidos consecutivamente, Todos fueron hombres, con edades entre 29-49 años. Un paciente

un paciente presento un estado avanzado con CD4 13 cel/uL; cuatro pacientes se encontraban bajo tratamiento HAART, con supresión virológica con al menos 7 años, dos de estos con cobicistat potenciado con darunavir y dos tratados con ART basados ​​en dolutegravir. Los recuentos de células CD4 fueron superiores a 400 células por μL en todos los sujetos. Todos los pacientes tenían cuadros clínicos de COVID-19 que se asemejan a los cuadros presentados en la población general, y ninguno de ellos ha muerto .

Por otro lado, se ha especulado acerca de posibles similitudes entre proteínas del VIH-1 y COVID-19, las cuales luego de analizar las secuencias que se sugería compartían, fueran específicas de ninguno de los dos virus . Finalmente, en otras series, las personas viviendo con VIH han representado entre el 0-1,4% -. En estos estudios llama la atención la aparente ausencia de asociación entre el VIH y un mayor riesgo para progresión a IRAG o muerte en personas viviendo con VIH, cuestionando incluso si el riesgo pudiera ser aún menor que en la población general. En dichos estudios, factores como el bajo conteo de LTCD4+, alto nivel de carga viral o régimen antirretroviral no se han identificado como aparentes factores de riesgo.

Entre las posibles causas que explicaran estos hallazgos, podrían existir diferencias en los receptores que utilizan el VIH y los coronavirus patogénicos en humanos para entrar en la célula diana, o en la forma de ensamblaje y encapsulamiento de cada virus, dado que en el VIH se realiza próximo a la membrana citoplasmática, y en los coronavirus el proceso se lleva a cabo en el retículo endoplásmico, lo cual puede representar que no existe una patogénesis sinérgica o cooperativa .

En pacientes infectados por VIH-1 o VIH-2, ¿qué opciones terapéuticas existen frente a las coinfecciones con coronavirus?

Al momento de escribir esta revisión en la página de clinicaltrials.gov hay inscritos 306 estudios clínicos en fase de planeación, reclutamiento o en marcha, entre ellos la mayoría diseñados para establecer la eficacia de varios medicamentos en el tratamiento del COVID-19. Entre otros, se están valorando estrategias basadas en umifenovir (Arbidol), LPV/r, ribavirina más interferón-alfa-1b, darunavir/cobicistat, baloxavirmarboxil, azvudin, remdesivir, Hidroxicloroquina; sin embargo, la mayoría de estos estudios están planeados para un tiempo de 1 a 11 meses y tomará tiempo conocer sus resultados, los cuáles pudieran darse también a través de análisis internos que provean más información al respecto . El antiviral más promisorio es el remdesivir, una prodroga análogo de nucleótido de adenosina con acción antiviral de amplio espectro que ha demostrado en primates no humanos que puede prevenir la replicación viral en tejido respiratorio y la evolución de síntomas clínicos , además ya tiene estudios de seguridad en humanos .

No se encuentran estudios clínicos que discutan la terapia específica de COVID19 u otros Coronavirus en personas viviendo con VIH; sin embargo, ha generado mucho interés la pregunta sobre la relación entre las opciones terapéuticas para tratamiento de COVID-19 y los fármacos antirretrovirales. Pacientes infectados con SARS, que recibieron LPV/r en combinación con Ribavirina presentaron menor mortalidad y síndrome de dificultad respiratorio severo, comparado con controles históricos . En MERS, la combinación de Ribavirina e Interferón-b ha mostrado una mayor actividad antiviral in-vitro con respecto a LPV/r . Con base en esto, recientemente se han publicado los resultados iniciales de una revisiones sistemática sobre este tema, en la cual han valorado 22 estudios observacionales y un ensayo clínico realizados para valorar la efectividad del uso de antirretrovirales en estas infecciones; de los 20 estudios que reportaron desenlaces, 3 lo hicieron con SARS, 6 con MERS y 11 con COVID-19, la mayoría utilizando LPV/r; sin embargo, todos los estudios tuvieron limitaciones en cuanto a tener un pequeño tamaño de muestra, y no tener grupo control, excepto en dos estudios donde en uno, los controles fueron históricos . En el único ensayo clínico aleatorizado realizado con el uso de antirretrovirales, 99 pacientes con infección severa por COVID-19 fueron asignados aleatoriamente a recibir LPV/r más el estándar de tratamiento durante 14 días y 100 pacientes a recibir el estándar de tratamiento, el cual podía comprender uno o varios tratamientos entre oxígeno suplementario, ventilación invasiva y no invasiva, antibióticos, vasopresores, terapia de reemplazo renal y oxigenación a través de membrana extracorpórea. La mortalidad a 28 días fue numéricamente más baja en el grupo que recibió LPV/r, (14/99 vs 25/100), sin embargo, esta no fue estadísticamente significativa. El uso de LPV/r no fue asociado con diferencias en el tiempo a la mejoría clínica, aunque su uso dentro de los primeros 12 días de síntomas redujo el tiempo hasta la mejoría clínica, la estancia en UCI en 5 días y la mortalidad

Se ha postulado el uso de otros inhibidores de proteasa en combinación con ritonavir o cobicistat, sin embargo, no se dispone de evidencia que los soporte ni actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, y algunos de ellos podrían tener interacciones con fármacos usados en condiciones como hipertensión y diabetes

Rol de los antirretrovirales en la profilaxis de la infección por COVID-19

Una teoría para explicar la baja proporción de casos de coinfección VIH/COVID-19 ha sido el posible papel protector de los antirretrovirales como profilácticos. Hasta ahora no hay claridad si los inhibidores de proteasa pueden inhibir la 3-proteasa de cisteína semejante a la quimiotripsina, enzima implicada en la maduración del SARS . Adicionalmente, una gran proporción de pacientes reciben esquemas de antirretrovirales (ARV) basados en inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos (ITRNN)o inhibidor de integrasa, lo cual podría sugerir que hay otra causa relacionada al aparente menor riesgo de infección y evolución a IRAG. A efectos de valorar la evidencia, dos estudios han valorado un posible efecto protector de LPV/r como profilaxis postexposición en infecciones por SARS y MERS; sin embargo, las variaciones en el diseño y limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra, así como la falta de información acerca de la intensidad de la exposición no permiten generar conclusiones en cuanto a este efecto .

Discusión

Basados en la revisión anterior, consideramos que con la evidencia disponible es posible adelantar algunas discusiones frente a los siguientes tópicos:

Prevención y cuidado de la infección por COVID-19 en las personas viviendo con VIH

Prevención

En general, las precauciones recomendadas para reducir la exposición al COVID-19 son las mismas para toda la población, teniendo en cuenta que la educación debe tener énfasis en los grupos de población que han mostrado mayor susceptibilidad hasta ahora. En relación con la transmisión sexual, al igual que con otros coronavirus, a hoy no hay evidencia que el SARS-CoV-2 sea transmitido por esta vía; sin embargo, consideramos que esto es poco relevante a la hora de evaluar el riesgo de una relación sexual con una persona infectada, dado que las recomendaciones actuales de prevención de COVID-19 son ampliamente restrictivas de acuerdo con las vías más importantes de transmisión. En China la transmisión entre personas convivientes fue la principal fuente de nuevas infecciones , el sexo probablemente no es un factor adicional de riesgo. Las personas viviendo con VIH deben continuar siendo aconsejadas para el uso consistente del preservativo con el mismo enfoque que han tenido: prevenir nuevas infecciones por VIH y/u otras infecciones de transmisión sexual (ITS), e intercambio de población viral VIH con diferentes perfiles de resistencia. Por otro lado, una preocupación es que la situación socio económica, población migrante y sistema de atención en salud débil en algunas regiones pueden no hacer viable el cumplimiento de las medidas de prevención en la población más vulnerable.

Tratamiento

Los pacientes diagnosticados con COVID-19 que no requieren hospitalización deben seguir las mismas recomendaciones para la población general, manteniendo la terapia ARV y otros tratamientos prescritos. Si el paciente requiere hospitalización, debe continuar su tratamiento antirretroviral (TAR) sin cambios. Para pacientes críticos que necesiten alimentación enteral considerar las presentaciones líquidas de los antirretrovirales si disponibles, o consultar si el antirretroviral en uso puede ser desintegrado para su administración, ya que algunos no se pueden macerar.

Siempre que formulado un tratamiento para COVID-19, sea aprobado o en investigación, realizar el chequeo de interacciones en una base actualizada. Las personas viviendo con VIH no deberían ser excluidas de los estudios clínicos.

Igualmente, en el manejo del paciente agudo de COVID-19 con infección por VIH, se deberá evaluar la TAR que recibe y evitar la adición de lopinavir/ritonavir a un régimen basado en un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Se ha descrito prolongación del intervalo QT con el uso de LPV/r, por lo que debe monitorizarse estrechamente cuando se combina con otros medicamentos con similar efecto como la cloroquina y la azitromicina .

Desafíos que enfrenta la lucha contra VIH en el contexto de la pandemia por COVID 19

La pandemia de COVID-19 no solo impactará las personas viviendo con VIH ya diagnosticadas, sino que podría tener un impacto negativo en la estrategia 90-90-90, con la cual se pretende dar por terminada la epidemia de SIDA. Se podría esperar una disminución en el diagnóstico de nuevos casos con el consecuente aumento de diagnósticos tardíos a mediano y largo plazo. Lo anterior teniendo en cuenta riesgos de tipo psicosocial e interrupción de los servicios de salud, tanto para control como para el diagnóstico temprano. Es importante evaluar un potencial riesgo por disminución en la disponibilidad de realización de la carga viral de VIH como un examen de control del tratamiento, teniendo en cuenta un mayor uso de equipos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el diagnóstico de COVID-19 y la poca disponibilidad de alternativas como la realización de este examen por la técnica de GeneXpert. Al respecto, el alto número de personas que requieren un control periódico presencial más estricto, debido a la baja proporción de control virológico en diferentes países, así como las restricciones del personal de salud para su movilidad, intentando mantener un mayor aislamiento social, requerirán del análisis de nuevas alternativas de atención que propendan por un adecuado seguimiento, una oportuna entrega del tratamiento previniendo interrupciones en el mismo y reduciendo el riesgo de contagio por COVID-19.

La prevención de la infección por VIH es otro punto a tener en cuenta y que requiere un cuidadoso análisis, pues la saturación de los servicios de urgencias puede llevar a que se generen dificultades de acceso a la ruta de profilaxis postexposición (PEP) en los casos de exposiciones ocupacionales y no ocupacionales, así como la ralentización de la estrategia de profilaxis preexposición (PREP), la cual aún se encuentra en fase de implementación en muchos países, especialmente en Latinoamérica.

Estrategias por adoptar para minimizar el impacto del COVID19 en las personas viviendo con VIH

Basados en lo anterior, consideramos que es importante tener en cuenta las siguientes estrategias, al menos mientras existe nueva evidencia de mayor y mejor calidad:

Asegurar la atención de los pacientes

Cada servicio tiene diferente población y realidad socio económica. El equipo de profesionales debe enfocar esfuerzos en preservar la comunicación con los pacientes y los resultados para el cumplimiento de la estrategia 90-90-90 dentro de la estrategia de prevención para el COVID-19

Valorar el uso de estrategias que han sido sugeridas y documentadas hasta ahora en servicios de salud y que giran en torno a dos elementos: la utilización de tecnologías de la información y comunicación (TIC) y el espaciamiento de la atención.

Cada centro debe elaborar un plan de contingencia para garantizar a todos los pacientes el acceso a valoración clínica preferiblemente no presencial por medio de recursos como la telemedicina, portales en línea, mensajería virtual o telefónica, Apps y otras estrategias que puedan dar soporte al paciente sin arriesgarlo a una mayor exposición al SARS-CoV-2.

A pacientes estables, adherentes y con carga viral indetectable debe posponerse la consulta y toma de laboratorios de rutina, garantizando el suministro oportuno e ininterrumpido de sus tratamientos.

Priorizar la atención presencial para aquellas personas viviendo con VIH que por su condición clínica requieran una atención urgente, o en aquellas en que se considere puede tener un efecto beneficioso para evitar complicaciones a corto y mediano plazo.

Los centros de salud que mantengan servicio presencial para personas viviendo con VIH deben elaborar e implementar rutas y medidas de prevención específicas para garantizar la seguridad del personal de salud y los pacientes

Evitar complicaciones por falla en adherencia al tratamiento y otras intervenciones

La entrega de fármacos antirretrovirales (ARV) por varios meses puede aumentar la adherencia al tratamiento, asegurar el suministro ininterrumpido de ARV y descongestionar los servicios en preparación para una posible emergencia por COVID-19. Adicionalmente reduciría la posible exposición al SARS-CoV-2 entre los pacientes que acuden a servicios de salud y los profesionales de la salud encargados de su atención.

Adoptar el sistema de fórmula para varios meses (MMP por sus siglas en inglés) y dispensación para varios meses (MMD por sus siglas en inglés), asegurando que los pacientes tengan como mínimo medicamento para 30 días e idealmente suficiente para 3 a 6 meses. Deben evitarse cualquier tipo de barreras administrativas que obstaculicen la implementación de soluciones que eviten interrupción del tratamiento.

En cuanto al cuidado clínico y las recomendaciones de seguimiento y tratamiento, no existe hasta ahora ninguna evidencia que apoye el cambio de la terapia antirretroviral a las personas viviendo con VIH basado en supuestos efectos benéficos o profilácticos de ARV como LPV/r, por lo cual, en pacientes que se encuentren con una adecuada tolerancia, adherencia y control virológico con su terapia actual, deben continuar con la misma.

No existe evidencia que recomienda posponer o suspender los esquemas de vacunación recomendados para personas viviendo con VIH, por el contrario, la puesta al día de las vacunas para influenza y neumococo pueden ejercer una función protectora.

El chequeo de interacciones entre los tratamientos de base y los potenciales tratamientos para COVID debe ser realizado en bases que actualicen la información de forma dinámica, como por ejemplo https://www.covid19-druginteractions.org de la Universidad de Liverpool.

Con relación a las profilaxis, la OMS sugiere la estrategia de asegurar la profilaxis con TMP/s en todos los pacientes que tengan tendencia a disminución del CD4 cerca de 200 cel/µL.

Deben concertarse estrategias para el cese del tabaquismo como factor de riesgo para enfermedad respiratoria

Asegurar el manejo interdisciplinario

Las personas viviendo con VIH tienen mayor riesgo de aislamiento social y en este periodo de cuarentena pueden exacerbarse condiciones de salud mental como ideación suicida, abuso de sustancias, trastorno de ansiedad. Fortalecer la asesoría psicológica para prevención y manejo de la ansiedad relacionada con la actual pandemia, con el fin de que el paciente continúe la adherencia al cuidado de su salud.

Asesoría al paciente para elaborar un plan de acción en caso de presentar sintomatología de cualquier tipo, debe tener claro la ruta que debe seguir. Incluir la sociedad civil y organizaciones que tienen experiencia con personas VVH al servicio de esta contingencia.

Personas VVH pueden requerir apoyo para alimentación, albergue, transporte y otros tipos de apoyo social durante la crisis de salud. El equipo profesional debe detectar estas necesidades y hacer todo lo posible para conectarlas con la asistencia social disponible.

Propender por la seguridad y la actualización del equipo de salud

El personal de salud debe mantenerse actualizado con la continua información generada sobre COVID-19, en cuanto al reconocimiento de síntomas, reportes inmediatos de vigilancia epidemiológica y posibles interacciones entre fármacos para tratar dicha infección y los fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH y la profilaxis y/o tratamiento de eventos oportunistas.

Conclusiones

La rápida y progresiva expansión de la pandemia del COVID-19 a nivel mundial sucede en medio de la pandemia del VIH aún en crecimiento; sin embargo, los efectos de la interacción de estas dos infecciones no son todavía claros por la escasez de datos y reportes, sin un evidente impacto negativo en la salud de las personas viviendo con VIH. La propagación del SARS-CoV-2 ha alcanzado principalmente a países asiáticos y europeos con sistemas de salud sólidos, economías fuertes y con un mejor control de la infección por VIH en cuanto a morbimortalidad y supresión virológica. En contraste, es esperable que sea el continente africano en donde se observen los mayores efectos de la coinfección, al cobijar el 70% de la población infectada con VIH a nivel mundial y el mayor número de muertes; sin embargo, es aún elusiva la razón por la cual este continente es el de menor número de casos de infección por COVID-19 . Es igualmente factible que, en Colombia y Latinoamérica, con altas tasas de presentación tardía de la infección por VIH, mortalidad aún significativa y lejanas las metas de ONUSIDA del 90 90 90 , las personas viviendo con VIH de la región sean especialmente vulnerables a los efectos del SARS-CoV-2. Por ello, se hace prioritario mantener una vigilancia estrecha en el cuidado de esta población con estrategias de información y educación continua a esta población, enfatizando la adherencia óptima al TAR y a las medidas de prevención del contagio mediante el seguimiento y soporte del programa multidisciplinario con tecnologías de comunicación optimizadas, para lograr los objetivos de una identificación temprana de síntomas de COVID-19, su diagnóstico y tratamiento precoz y la prevención de desenlaces críticos o fatales por la coinfección con este nuevo coronavirus. Es crucial ampliar el conocimiento de los efectos de la infección por COVID-19 en la infección por VIH a nivel local, regional y mundial.