[Primary light chain amyloidosis onset with acquired FX deficiency: a case report and literature review].

原发性轻链型淀粉样变（pAL）是一种克隆性浆细胞病，其特征是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积于器官和组织内，并造成相应器官、组织功能异常[1]。该病表现为多系统受累，其中肾脏、心脏、肝脏和周围神经是最为常见的受累器官，15%~41%的轻链型淀粉样变（AL）患者存在出血表现[2]–[3]。本文报道1例以出血表现起病的AL淀粉样变伴获得性凝血因子Ⅹ（FⅩ）缺乏症的病例并进行文献复习。

病例资料

患者，男，68岁，于2017年11月无诱因反复出现肩关节、膝关节、踝关节肿痛伴皮肤大面积瘀斑，休息后可好转，未重视。2018年6月无诱因出现右髋关节疼痛及活动受限而就诊于我院，血常规：WBC 3.39×109/L，HGB 92 g/L，PLT 426×109/L；凝血：凝血酶原时间（PT）47.5 s（参考值10.4~12.6 s），纤维蛋白原4.18 g/L（参考值1.80~3.50 g/L），活化部分凝血活酶时间（APTT）63.1 s（参考值23.3~32.5 s），凝血酶时间（TT）16 s（参考值14~21 s）。腹盆CT平扫示右侧髂腰肌巨大血肿（图1）。因患者凝血指标明显延长，行1∶1正浆纠正试验：PT及APTT即刻和2 h均可完全纠正。凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ活性均正常，FⅩ活性仅为2%。凝血因子抑制物阴性。诊断考虑为获得性FⅩ缺乏。为明确病因，筛查血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳（−）；血游离轻链：κ 102 mg/L，λ 21 mg/L，κ/λ 4.09（参考值0.26~1.65）；尿免疫固定电泳：轻链κ阳性；ANA、抗ENA抗体、ANCA（−）；CMV-DNA、EBV-DNA、感染四项、肿瘤标志物均阴性。

图1

患者腹盆CT示髂腰肌部位巨大血肿

输注凝血酶原复合物（PCC）1 800 U前后检测PT、APTT及FⅩ活性，显示PCC替代治疗效果极差（表1）。于输注PCC 1 800 U后1 h内完成腹壁脂肪、舌体、齿龈活检及骨髓穿刺+活检。骨髓涂片：浆细胞比例9.5%。骨髓活检：可见散在浆细胞浸润，约占造血组织10%，局部见粉染物沉积及小血管壁增厚，刚果红染色（+）；免疫组化：CD38（散在+）、CD138（散在+）、CD20（散在+）。最终明确诊断：①pAL（轻链κ型）；②获得性FⅩ缺乏。受累脏器评估：①心脏：本例患者心肌酶阴性、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）112 ng/L。心电图大致正常，未见肢体导联低电压表现。心脏超声未见室壁增厚及舒张功能障碍。因患者右髋关节呈被动屈曲体位，无法配合心脏MRI检查，无心脏受累依据。②肾脏：患者尿常规：蛋白1 g/L，24 h尿蛋白1.89 g，提示存在肾脏受累。③肝脏：患者查体发现肝脏明显增大（肋缘下5横指），质硬，ALP 233 U/L，腹部CT亦提示肝大。受累脏器主要为肝脏、肾脏。2004及2012梅奥分期均为1期。

表1

输注凝血酶原复合物1 800 U前后患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血因子Ⅹ（FⅩ）活性

检测时间	PT（s）	APTT（s）	FⅩ活性（%）
输注前	57.0	71.8	1.9
输注后即刻	31.0	58.4	5.3
输注后1 h	30.6	58.2	5.4
输注后4 h	31.0	57.4	5.2
输注后8 h	37.0	63.5	3.4
参考值	10.4～12.6	23.3～32.5	80.0～120.0

入院后患者HGB由92 g/L逐步下降至65 g/L，考虑仍存在髂腰肌血肿部位活动性出血。予PCC 30 U/kg每12 h 1次及血浆400 ml每日1次替代治疗，右髋部疼痛好转，HGB逐步回升。原发病治疗：BCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）化疗2个疗程，后换用MD（美法仑+地塞米松）方案治疗4个疗程。化疗后查血、尿免疫固定电泳（−）、血游离轻链比值正常，血液学疗效评估CR；血碱性磷酸酶（ALP）217 U/L，24 h尿蛋白降至0.37 g，评估肝脏稳定、肾脏获得器官学缓解。治疗半年后复查PT 41.2 s，APTT 51 s，FⅩ活性1.7%。随访至2019年9月，患者应用MD方案治疗中（共10个疗程），复查PT 34 s，APTT 66 s，FⅩ活性4.1%，未再发生关节血肿及其他出血事件。

讨论及文献复习

本例患者以反复自发关节腔血肿、肌肉血肿起病，检查发现FⅩ活性明显降低，尿免疫固定电泳及游离轻链证实存在M蛋白，骨髓浆细胞比例升高，骨髓活检刚果红染色阳性，最终确诊为pAL。

AL淀粉样变患者的临床出血倾向由多种因素共同作用导致。其中，淀粉样物质在血管壁的沉积，导致血管壁的脆性增加，是淀粉样变患者出血表现的首要原因[4]。患者临床主要表现为一期凝血障碍，如自发或咳嗽、呕吐后的眶周瘀斑，颈部及其他易摩擦部位的皮肤瘀斑等。凝血功能异常亦为AL淀粉样变患者出血表现的重要原因。在一项纳入337例AL淀粉样变性患者的回顾性研究中，51%的患者存在凝血检查的异常，包括TT延长（32%）、PT延长（24%）和APTT延长（14%）[3]。导致PT、APTT延长最常见的原因为FⅩ缺乏。AL淀粉样变患者中获得性FⅩ缺乏的发生率为7%~14%[3],[5]–[6]。此外，也有获得性凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ缺乏的报道[7]–[9]。

早在40余年前，就已有AL淀粉样变导致获得性FⅩ缺乏的病例报道[10]，并发现对于此类患者，即使大量输注含FⅩ的新鲜冰冻血浆或PCC也只能极其短暂及有限地提高FⅩ活性[11]。Furie等[12]用131I标记的FⅩ注入AL淀粉样变患者体内，发现FX迅速从血液循环中消失，半衰期仅30 s。24 h内尿液中的排出量也仅为12.6%。全身体表放射性检测发现131I的放射性遍布全身，肝、脾区存在浓聚。进一步研究发现，从AL淀粉样变患者脾脏分离出淀粉样物质可在体外与FⅩ结合[13]。目前普遍认为，AL淀粉样变患者FⅩ缺乏的发病机制为：凝血因子与淀粉样纤维结合，快速从血浆中清除，大量沉积于网状内皮系统（如脾脏）。

获得性FⅩ缺乏的患者多表现为皮肤、黏膜出血，也表现为肌肉血肿、血尿、消化道出血等。出血的风险及严重程度与FⅩ活性的相关性暂无定论。Thompson等[14]回顾性分析了60例AL淀粉样变导致获得性FⅩ缺乏患者手术/有创操作的出血相关并发症，发现基线FⅩ水平并不能预测出血风险及并发症的发生。本中心13例AL淀粉样变合并获得性FⅩ缺乏患者的FⅩ活性与临床出血的严重程度存在相关性[9]。此外，获得性Ⅹ因子缺乏并非只见于梅奥分期晚期的患者，该研究13例患者中2004梅奥分期各期的患者比例相当[9]。本例患者同样合并有肝脏、肾脏受累，2004及2012梅奥分期均为1期。

因FⅩ参与凝血途径的共同通路，故可导致PT、APTT同时延长。如行1∶1正浆纠正试验，PT和APTT通常即刻及2 h均可完全纠正。由于AL淀粉样变导致获得性FⅩ缺乏的发病机制为患者体内的淀粉样物质与FⅩ结合沉积于组织，并非抑制物效应，故抑制物筛查为阴性。

AL淀粉样变并发获得性FⅩ缺乏的治疗包括急性出血的替代治疗和原发病的治疗。替代治疗包括输注新鲜冰冻血浆、PCC及重组人凝血因子Ⅶa。输注血浆及PCC可使患者凝血指标及FⅩ活性得到一过性改善，但改善并不明显，且很快恢复到输注前水平。此外，大量输注血浆会加重患者的容量负荷，反复输注PCC有可能增加血栓风险。对于该疾病的患者，普通替代治疗的效果及获益十分有限。围术期及急性出血期输注重组人凝血因子Ⅶa在部分个例报道中取得良好止血效果[15]–[16]。急性出血期的替代治疗只是暂时性的，患者最终需通过原发病的治疗才有可能获得疾病缓解。AL型淀粉样变的理想治疗目标是获得器官缓解，但现有的治疗都只是靶向于克隆性浆细胞，降低单克隆免疫球蛋白水平，并最终通过人体自我清除机制获得器官缓解。器官缓解往往发生在获得血液学缓解3~12个月后[17]–[19]。对于主要表现为获得性FⅩ缺乏的AL淀粉样变患者，无明确的器官缓解判定标准，临床出血倾向、凝血指标及FⅩ活性均可作为判断依据。在本中心以往的一项回顾性分析中，7例AL淀粉样变合并FⅩ缺乏的患者接受了以硼替佐米为基础的化疗并进行血液学疗效评估，其中5例获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效，4例患者FX活性提高（中位升高水平为12.9%）[9]。Cordes等[20]的研究中，27例AL淀粉样变合并FⅩ缺乏的患者自体造血干细胞移植后FⅩ水平均有升高（中位升高水平为32%），46.2%的患者FⅩ活性恢复正常。本例患者应用BCD及MD方案治疗后血液学疗效获得CR，治疗1年后复查PT、APTT及FⅩ活性部分改善，未再发生出血事件。凝血指标及FⅩ活性可否进一步改善，有待后续随访评估。